СПОСОБ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/00 A61P9/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении гипертонической болезни (ГБ) у больных с ожирением.

Известен способ выбора лекарственных препаратов при лечении гипертонической болезни, согласно которому рекомендуется начинать терапию с назначения бета-блокаторов или салуретиков, а при их неэффективности переходить к комбинированной терапии (World Health organization - International Society of hypertension. // J. Hypertens 1999. 17: 151-185.) Данный способ принят за прототип.

Однако известный способ выбора лекарственных препаратов при лечении ГБ не учитывает роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, которые являются одними из ключевых причин артериальной гипертензии у больных с ожирением. Назначение бета- блокаторов или салуретиков, как средств первого ряда у больных ГБ с ожирением, вызывает сомнение, так как известно отрицательное влияние этих препаратов на углеводный и липидный обмен, даже при относительно кратковременной терапии (3-6 мес.).

В основу изобретения положена задача создать способ выбора лекарственных препаратов при лечении ГБ у больных с ожирением, учитывающий такое важное звено патогенеза артериальной гипертензии, как чувствительность тканей к инсулину.

Поставленная задача решается тем, что в способе выбора лекарственных препаратов при лечении гипертонической болезни у больных с ожирением, согласно изобретению, проводят стандартный глюкозо-толерантный тест (СГТТ), определяют толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови натощак и через стандартные интервалы времени, рассчитывают показатель "площадь под кривой инсулина" (ППКИ), и при повышенном показателе ППКИ и нормальной толерантности к глюкозе назначают агонисты 1-имидазолиновых рецепторов, а при повышенном показателе ППКИ и нарушеной толерантности к глюкозе или наличии сахарного диабета (СД) II типа назначают препараты из группы бигуанидов.

Проведение стандартного глюкозо-толерантного теста, определение толерантности к глюкозе и уровня инсулина в крови натощак и через стандартные интервалы времени, расчет показателя ППКИ позволяет выделить больных ГБ с нарушениями углеводного обмена и назначить им антигипертензивные препараты, не способствующие развитию или прогрессированию инсулинорезистентности. Показатель ППКИ на фоне СГТТ обладает высокой информативностью и воспроизводимостью и одновременно позволяет получить информацию, сопоставимую с результатами эугликемического гиперинсулинемического клампа.

Было обследовано 133 больных, у которых ГБ сочеталась с ожирением. У всех обследованных больных в анамнезе отсутствовали указания на нарушения углеводного обмена. При проведении стандартного глюкозо-толерантного теста выявлено, что у 68% больных с ожирением имели место в различной степени выраженные нарушения углеводного обмена (таблица).

Инсулинорезистентность, судя по результатам расчета показателя ППКИ, была выявлена у 78% обследованных больных.

Способ осуществляют следующим образом.

Определяют уровень глюкозы в сыворотке капиллярной крови натощак после 16-часового голодания и через стандартные интервалы времени 30, 60, 90, 120 мин после приема 75 гр сухой глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Параллельно с этим определяют уровень иммунореактивного инсулина в венозной крови при помощи наборов РИО-ИНС-ПГ-¹²⁵J (Государственное предприятие "Хозрасчетное опытное производство Институт биоорганической химии АН республики Беларусь", утверждено 16.11.1995). По результатам проведенных исследований рассчитывают интегральный показатель ППКИ по методу суммы трапеций на фоне стандартного глюкозо-толерантного теста (ГТТ) с параллельным исследованием уровня инсулина сыворотки крови (подробно описано в работе Seltzer Н., Aller W., Herron A. , Brennan M. "Insulin secretion in response to glucemic stimulus" // J. Clin Invest.- 1967. - V 46. - p. 323-330).

ППКИ = 1/2 x (И30 - ИО) х 30 + ИО х 30 + 1/2 х (И30 - И60) х 30 + И60 х 30 + 1/2 х (И60 - И120) х 60 + И120 х 60 где:
ИО - уровень инсулина натощак,
И30, И60, И120 - уровень инсулина в крови через 30, 60, 120 мин после нагрузки глюкозой соответственно.

При повышенном показателе ППКИ (норма показателя ППКИ по литературным данным составляет 3857,28 ± 494,76 мкМЕ/мин/мл) и нормальной толерантности к глюкозе назначают агонисты 1-имидазолиновых рецепторов, а при повышенном показателе ППКИ и нарушеной толерантности к глюкозе или наличии сахарного диабета II типа назначают препараты из группы бигуанидов.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной З. 44 лет, обследован в клинике факультетской терапии в январе 1998 г. Из анамнеза известно, что страдает ожирением с 30 лет; с 39 лет отмечает повышенные цифры артериального давления (АД); о наличии сахарного диабета до поступления в клинику не знал. Наследственность отягощена, ближайшие родственники страдают ожирением.

При обследовании: рост 176 см, вес 114 кг, индекс массы тела (ИМТ) 36,7 кг/м²; соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) составило 1,0; АД 165/110 мм рт.ст. По результатам СГТТ выявлено наличие СД II типа, интегральный показатель ППКИ составил 14400 мкМЕ/мин/мл, показатель "площадь под кривой глюкозы" (ППКГ) составил 1560 ммоль с/л.

Диагноз: Туловищное ожирение II ст. Гипертоническая болезнь II ст. Сахарный диабет тип II.

После обследования больному была назначена диета - 1000 ккал в сутки и препарат из группы производных бигуанидов - глиформин (метформин) в суточной дозе - 1,5 гр. (по 500 мг три раза в сутки) в течение 3-х месяцев.

При повторном обследовании через три месяца масса тела больного уменьшилась на 10 кг и составила 104 кг; ИМТ - 33,5 кг/м²; соотношение ОТ/ОБ уменьшилось и составило 0,94; произошло снижение АД до 140/90 мм рт.ст. При проведении повторного ГТТ показатели углеводного обмена полностью нормализовались: значительно уменьшился интегральный показатель ППКГ -1197 ммоль с/л, а также более чем на треть уменьшился показатель ППКИ и составил 9128,4 мкМЕ/мин/мл.

Пример 2. Больная К., 51 год. Обследовалась в клинике факультетской терапии в ноябре 1997 г. Из анамнеза известно, что страдает избыточным весом с 40 лет. Около 10 лет (с 41 года) знает о повышении АД, регулярного лечения не получала. Наследственность отягощена: мать страдала ожирением и артериальной гипертензией.

При обследовании: рост 164 см, вес 88 кг, ИМТ 32 кг/м²; соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) составило 0,9: АД 160/95 мм рт.ст. Результаты СГТТ - в пределах нормы, показатель ППКИ составил 5640 мкМЕ/мин/мл, интегральный показатель ППКГ - 1031 ммоль с/л.

Диагноз: Тудовищное ожирение I ст. Гипертоническая болезнь II ст.

После обследования больной была назначена диета - 1000 ккал в сутки и лечение моксонидином (ЦИНТ) (Eli Lilly, регистрационный номер 006359/07.08.95; 009749/30.09.97) - агонистом 1-имидазолиновых рецепторов в суточной дозе 0,6 мг.

Повторное исследование было проведено спустя 6 месяцев после назначения ЦИНТа. Вес больной существенно не изменился и составил 86 кг, ИМТ - 32 кг/м². Соотношение ОТ/ОБ осталось прежним; АД снизилось до 140/80 мм рт.ст.; показатель ППКГ существенно не изменился, а показатель ППКИ снизился весьма значительно и составил 4960 мк МЕ/мин/мл.

Согласно предложенному способу была отобрана группа больных (30 человек), которым проводили лечение моксонидином в индивидуально подобраной дозе (0,2-0,6 г в сутки) в течение 6 месяцев. У больных ГБ наблюдался не только отчетливый гипотензивный эффект (систолическое АД снизилось с 152,8±3,9 до 142±3,6; диастолическое АД - с 93,6±2,4 до 85,0±1,9 мм рт.ст., p < 0,005), но и значительно улучшилась чувствительность к инсулину (у 28 из 30, т.е. у 93% больных). Так, при проведении СГТТ наблюдалось умеренное снижение уровня инсулина крови натощак и на 60 мин теста (с 15,9±5,1 до 12,4±2,6 мк ЕД/мл и с 63,1±16,7 до 59,0±16,5 мк ЕД/мл соответственно, p > 0,05) и значительное уменьшение уровня инсулина крови на 120 мин теста (с 57,7±10,3 до 38,9±6,8 мк ЕД/мл, p < 0,05). Показатель ППКИ до лечения составил 5865,27±324,52 мкМЕ/мин/мл, а через 6 месяцев постоянного приема ЦИНТа - 4965,84±286,41 мкМЕ/мин/мл. При этом существенных изменений уровня глюкозы крови не отмечено. Снижение уровня инсулина крови коррелировало с улучшением показателей гемодинамики (отмечено уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления с 2312,6±119,0 дин/с/см до 1864,5±109,2 дин/с/см, p < 0,001 без изменения минутного объемного кровотока), а также снижением степени гипертрофии левого желудочка. Так индекс массы левого желудочка уменьшился с 131,2±7,3 г/м до 124,2±5,4 г/м (p > 0,05), толщина задней стенки левого желудочка уменьшилась с 1,59±0,03 см до 1,47±0,03 см (p < 0,05). Под влиянием терапии ЦИНТом по данным окклюзионной плетизмографии объемная скорость кровотока увеличилась с 2,84±0,7 до 3,75±0,75 мл/мин/см (p < 0,05), что свидетельствует о снижении сосудистого тонуса.

Другой группе (18 больных) в соответствии с предложенным способом был назначен препарат из группы бигуанидов - глиформин (Акрихин, Россия, номер регистрации Р85.1019.9 от 30.06.85) в суточной дозе 1,5 гр. Производные бигуанидов назначались с учетом противопоказаний. В результате 3-месячного лечения бигуанидами отмечено снижение массы тела на 7,18±2,4 кг. У больных, получающих бигуаниды, помимо снижения веса тела отмечено достоверное снижение систолического АД (с 174,5±9,8 до 142,6±4,3 мм рт.ст.). На фоне лечения бигуанидами произошла нормализация показателей гликемического профиля - расчетный показатель ППКГ снизился с 1546,94±107,59 ммоль с/л до 935,67±182,36 ммоль с/л (p < 0,05), снижение и нормализация уровня инсулина в крови, улучшились показатели липидного спектра крови, а также уменьшилась инсулинорезистентность - показатель ППКИ снизился с 10669,45±1128,37 мкМЕ/мин/мл до 6663,03±1515,14 мкМЕ/мин/мл у всех больных (100%). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь динамики систолического АД и чувствительности к инсулину у больных, получавших глиформин.

Использование предложенного способа позволяет делать выбор лекарственных препаратов при лечении ГБ у больных с ожирением с учетом такого важного звена патогенеза артериальной гипертензии, как чувствительность тканей к инсулину.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ выбора препаратов при лечении гипертонической болезни у больных с ожирением, включающий проведение глюкозотолерантного теста и в зависимости от результатов теста - назначение бигуанидов или агонистов 1-имидазолиновых рецепторов. Способ позволяет при лечении учитывать чувствительность тканей к инсулину. 1 табл.

Способ выбора лекарственных препаратов при лечении гипертонической болезни у больных с ожирением, отличающийся тем, что проводят стандартный глюкозотолерантный тест, определяют толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови натощак и через стандартные интервалы времени рассчитывают показатель "площадь под кривой инсулина" и при повышенном показателе "площадь под кривой инсулина" и нормальной толерантности к глюкозе назначают агонисты I-имидазолиновых рецепторов, а при повышенном показателе "площадь под кривой инсулина" и нарушеной толерантности к глюкозе или наличии сахарного диабета II типа назначают препараты из группы бигуанидов.