СПОСОБ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ НА ФОНЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ БЕЗ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ВАЗОДИЛАТИРУЮЩИХ СВОЙСТВ Российский патент 2014 года по МПК A61B5/402 A61B5/15 A61K31/138 A61K31/7004 A61P9/10 A61P43/00 G01N33/50 

В настоящее время накоплен большой объем научных и клинических данных о наличии у бета-адреноблокаторов нежелательных системных метаболических эффектов, среди которых наиболее значимыми являются нарушения гомеостаза глюкозы, способствующие развитию предиабета и диабета [1, 2]. С учетом того, что среди больных ишемической болезнью сердца нарушения углеводного обмена встречаются приблизительно в 2 раза чаще, чем в общей популяции [3], контроль показателей углеводного обмена на фоне приема бета-адреноблокаторов должен быть своевременным и адекватным.

Проблема профилактики нарушений углеводного обмена при приеме бета-адреноблокаторов имеет особенно важное социально-экономическое значение в связи с неуклонным старением населения, прогнозируемым увеличением числа больных стенокардией, принимающих антиангинальные препараты, и большими расходами государства на лечение больных диабетом.

Основной целью при назначении бета-адреноблокаторов больным стенокардией напряжения является достижение антиангинального (урежение ангинозных приступов) и антиишемического (улучшение переносимости нагрузок) эффектов. В основе терапевтического эффекта бета-адреноблокаторов при стенокардии лежит уменьшение потребности миокарда в кислороде, связанное с замедлением частоты сердечных сокращений (ЧСС), ослаблением сократимости сердца и снижением артериального давления (АД), что позволяет уменьшить степень несоответствия между величиной коронарного кровотока в стенозированной коронарной артерии и энергетическими потребностями миокарда при нагрузке.

Помимо этого, блокада бета-адренорецепторов влияет на метаболизм энергетических субстратов при физической нагрузке. В результате торможения липолиза на фоне приема бета-адреноблокаторов снижается уровень свободных жирных кислот в крови и происходит компенсаторное усиление использования глюкозы. В связи с этим на фоне бета-адренергической блокады возрастает роль глюкозы в восполнении дефицита энергии, возникающего при физической нагрузке [4].

В настоящее время наиболее распространенными являются бета-адреноблокаторы без дополнительных вазодилатирующих свойств (ББ без ДВС), такие как атенолол, метопролол, талинолол, пропранолол, надолол, тертатолол и др. Эти препараты применяются не только для лечения стенокардии, но и при других формах сердечно-сосудистой патологии: артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий. Прием ББ без ДВС, как и других бета-адреноблокаторов, может приводить к развитию нарушений углеводного обмена.

В повседневной медицинской практике контроль за метаболизмом глюкозы, в том числе у больных, принимающих бета-адреноблокаторы, в большинстве случаев ограничивается определением уровня гликемии натощак. Однако в первые 1-2 месяца приема ББ без ДВС концентрация глюкозы в крови натощак не повышается и даже может снижаться [5]. В результате этого нарушения углеводного обмена, вызванные приемом ББ без ДВС, могут на начальном этапе лечения оставаться нераспознанными, продолжение приема препарата в таких случаях будет способствовать их усугублению и, в перспективе, развитию предиабета и диабета.

Наиболее информативным методом выявления нарушений углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца является тест на толерантность к глюкозе, оценка только одного показателя - уровня гликемии натощак - не позволяет распознать глюкометаболические нарушения более чем у 20% больных [6]. При проведении теста на толерантность к глюкозе уровень глюкозы в венозной крови определяют 2 раза - натощак, после ночного голодания 10-11 часов, и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы, растворенной в стакане теплой воды. Результаты теста оценивают в соответствии с критериями ВОЗ 1999 г.: нормальный уровень глюкозы <110 мг/дл, при концентрации глюкозы натощак ≥110 мг/дл и <126 мг/дл диагностируют нарушение гликемии натощак. 2-часовую постпрандиальную гликемию ≥140 мг/дл и <200 мг/дл расценивают как нарушенную толерантность к глюкозе.

Недостатком метода и ограничением для его широкого применения является неудовлетворительная переносимость данной процедуры значительной частью больных. В результате этого неоднократное выполнение теста на толерантность к глюкозе у одного и того же больного для оценки безопасности медикаментозной терапии с точки зрения возможности развития нарушений углеводного обмена осуществляется достаточно редко, главным образом, в исследовательских целях [7].

К неивазивным методам, позволяющим выявлять лиц с высокой вероятностью нарушений углеводного обмена, относятся так называемые Scor-модели для расчета риска сахарного диабета 2-го типа, которые включают данные по антропометрии, привычкам питания, особенностям стиля жизни и некоторые другие. Эти модели обладают достаточной валидностью при выявлении диабета, но не позволяют оценивать риск нарушения толерантности к глюкозе и предиабета [8].

Известна также модель для подсчета риска предиабета, которая учитывает демографические, лабораторные показатели (HbA1c, концентрация глюкозы в венозной крови натощак), возраст, объем талии, уровень АД и обладает высокой предсказательной способностью в отношении наличия нарушения толерантности к глюкозе на момент обследования [9]. Однако данная модель не предназначена для специального применения у больных ишемической болезнью сердца, не учитывает ее наличие при подсчете индекса и, что особенно важно, не позволяет оценить вероятность развития нарушений углеводного обмена на фоне лечения, в том числе при приеме бета-адреноблокаторов.

Заявленное изобретение направлено на повышение безопасности и эффективности применения ББ без ДВС у больных стабильной стенокардией и заключается в создании способа раннего выявления больных, имеющих высокий риск развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне их приема. Это позволяет своевременно провести коррекцию терапии, а также уменьшить потребность в проведении теста на толерантность к глюкозе для контроля за развитием диабетогенного действия данных препаратов.

Техническим результатом изобретения является также профилактика нарушений углеводного обмена за счет раннего определения высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стенокардией при приеме ББ без ДВС путем выявления компенсаторного увеличения использования глюкозы в условиях инсулинорезистентности и сниженной доступности свободных жирных кислот для обеспечения энергетических потребностей миокарда.

В то же время данная категория больных является наиболее подверженной негативному влиянию бета-адреноблокаторов на чувствительность периферических тканей к инсулину, следствием чего является развитие нарушения толерантности к глюкозе уже в течение первого месяца приема ББ без ДВС.

Указанный технический результат достигается путем оценки индивидуального антиишемического эффекта при приеме разовой дозы ББ без ДВС у конкретного больного. Наличие такого эффекта при приеме ББ без ДВС связано с нарушениями в системе инсулин/глюкоза, в частности инсулинорезистентностью периферических тканей, и отражает значимость глюкозы как энергетического субстрата на фоне действия бета-адреноблокатора.

Способ осуществляется следующим образом.

Предлагаемый способ осуществляется с использованием методики парных тестов с физической нагрузкой, которая заключается в проведении в один и тот же день, в утренние часы, не ранее чем через 2 часа после легкого завтрака, по одинаковому протоколу 2-х тестов до достижения пороговой мощности нагрузки. 1-я нагрузка проводится до приема разовой дозы ББ без ДВС, 2-я - через 2 часа после приема. По результатам каждого теста определяют величину интервала времени от начала нагрузки до появления приступа стенокардии средней интенсивности и/или снижения сегмента ST ишемического типа глубиной ≥1 мм на электрокардиограмме (↓ST≥1 мм). При увеличении данного интервала времени на 120 с и более при 2-й нагрузке по сравнению с 1-й - препарат обладает антиишемическим эффектом. При значении данного показателя менее 120 с - антиишемический эффект отсутствует. Методика может применяться как в стационаре, так и амбулаторно, не представляет трудности для обученного персонала и хорошо переносится больными. Кроме того, она позволяет получить дополнительную клинически важную информацию, связанную с переносимостью препарата, наличием бессимптомной ишемии миокарда, влиянием на гемодинамику, и рекомендована для применения на этапе выбора лечения у больных стабильной стенокардией напряжения, не имеющих противопоказаний к проведению тестов с физической нагрузкой [10]. До начала лечения больному, у которого запланирован длительный прием ББ без ДВС, проводят парный тест с физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре с разовой дозой препарата. Если по данным парного теста с физической нагрузкой препарат оказывает антиишемический эффект, больной имеет высокий риск развития нарушения толерантности к глюкозе уже в течение первого месяца его приема. В этом случае через 4-5 недель приема ББ без ДВС проводят стандартный тест на толерантность к глюкозе, при выявлении нарушенной толерантности к глюкозе препарат постепенно отменяют и назначают эффективный лекарственный препарат другой группы.

Если по данным парного теста с физической нагрузкой ББ без ДВС в разовой дозе не оказывает антиишемического эффекта, больной может принимать данный препарат в связи с наличием других показаний (например, по поводу артериальной гипертонии) без дополнительного проведения теста на толерантность к глюкозе, так как риск развития нарушения толерантности к глюкозе является незначительным.

Обследовано 43 больных со стабильной стенокардией напряжения. У всех больных при проведении теста с физической нагрузкой возникал ангинозный приступ и/или ↓ST≥1 мм.

До начала лечения у каждого больного были проведены парные тесты с физической нагрузкой с разовой дозой ББ без ДВС для оценки антиишемического эффекта (метопролол 50 мг, атенолол 50 мг, пропранолол 40 мг). По данным парных тестов с физической нагрузкой больные были распределены в 2 группы: у 24 больных препарат был эффективен, у 19 больных антиишемический эффект отсутствовал. Далее все больные получали ББ без ДВС в начальной разовой дозе по 2 раза в день на протяжении 4-5 недель, в конце этого периода проводили контрольный тест с физической нагрузкой через 2 часа после приема очередной дозы препарата.

Для изучения влияния ББ без ДВС на углеводный обмен у каждого пациента были проведены 2 теста на толерантность к глюкозе: до лечения и через 4-5 недель регулярного приема препарата. В сыворотке крови измеряли концентрацию глюкозы автоматизированным глюкозооксидазным методом и концентрацию инсулина радиоиммунологическим методом (Insuline IRMA, Immunotech, Czech Republic). Состояние углеводного обмена оценивали в соответствии с критериями ВОЗ 1999 г. Чувствительность к инсулину определяли по индексу ISI_0,120 (Insulin Sensitivity Index), рассчитанному с учетом массы тела и уровней глюкозы и инсулина до и через 120 мин после нагрузки по данным теста на толерантность к глюкозе [11]. Индекс ISI_0,120 отражает в основном инсулинорезистентность периферических тканей. Уменьшение показателя ISI_0,120 свидетельствует о снижении чувствительности тканей к инсулину и повышении их инсулинорезистентности.

По данным парных тестов с физической нагрузкой, группы больных с наличием и отсутствием антиишемического эффекта ББ без ДВС не различались по исходному показателю переносимости физической нагрузки. Продолжительность 1-й нагрузки (без препарата) до момента появления приступа стенокардии и/или ↓ST≥1 мм составляла у больных с наличием антиишемического эффекта 317,3±86,8 с, у больных с отсутствием антиишемического эффекта 311,7±90,6 с (M±SD, р=0,84). Через 2 часа после приема ББ без ДВС указанный показатель у больных с наличием антиишемического эффекта увеличился до 518,6±102,4 с (+201,3±69,1 с, р<0,001), а при отсутствии эффекта изменился недостоверно и составил 363,7±102,7 с (+52,0±35,4 с, р=0,107). Важным являлся тот факт, что выраженные различия в антиишемической эффективности ББ без ДВС наблюдались несмотря на сходные показатели гемодинамического эффекта препарата, оцениваемого по динамике ЧСС и АД, что свидетельствовало о примерно одинаковой степени снижения потребности миокарда в кислороде в указанных группах больных.

До лечения группы больных с наличием и отсутствием антиишемического эффекта ББ без ДВС не различались по уровню глюкозы и инсулина в крови натощак. Вместе с тем, при проведении теста на толерантность к глюкозе были выявлены существенные различия между указанными группами больных в показателях постпрандиального уровня глюкозы и инсулина. До начала лечения больные с наличием антиишемического эффекта по сравнению с больными без антиишемического эффекта имели более высокую 2-часовую концентрацию глюкозы 119,6±21,7 vs 90,6±28,0 мг/дл (M±SD, р=0,009) и инсулина 68,6±44,5 vs 34,3±37,7 мкЕд/мл (M±SD, p=0,01), что указывало на отсутствие у них восстановления исходного уровня гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой. У больных с наличием антиишемического эффекта ББ без ДВС чувствительность периферических тканей к инсулину, характеризуемая индексом ISI_0,120, была значительно ниже, чем у больных с отсутствием такого эффекта, 74,8±32,5 и 114,9±47,0 соответственно (р=0,003). Кроме того, до начала лечения у 7 из 24 больных с наличием антиишемического эффекта была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе, в группе с отсутствием антиишемического эффекта случаи нарушения толерантности к глюкозе отсутствовали.

Через 4-5 недель приема ББ без ДВС в обеих группах больных статистически значимых изменений уровня глюкозы и инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой, по сравнению с периодом до лечения, выявлено не было. Вместе с тем, сохранялись различия между группами с наличием и отсутствием антиишемического эффекта в показателях постпрандальной глюкозы: 135,3±27,2 vs 104,8±24,6 мг/дл (р=0,006) и инсулина: 64,3±46,2 vs 37,6±27,1 мкЕд/мл (р=0,008).

Через 4-5 недель приема ББ без ДВС среди 24 больных с наличием антиишемического эффекта число случаев нарушенной толерантности к глюкозе увеличилось с 7 до 12, а среди больных с отсутствием антиишемического эффекта нарушенная толерантность к глюкозе не наблюдалась.

Одновременно с этим, по данным контрольного нагрузочного теста на тредмиле, через 4-5 недель лечения в группах больных как с наличием, так и с отсутствием антиишемического эффекта ББ без ДВС сохранялся уровень переносимости физических нагрузок, достигнутый при приеме разовой дозы препарата. Эффекта кумуляции или привыкания к действию препарата не отмечено. Частота приступов стенокардии у больных с наличием антиишемического эффекта уменьшилась с 7,7±2,2 до 3,7±1,4 в неделю (M±SD, р<0,001); у больных без антиишемического эффекта не изменилась и составила 7,2±2,3 и 6,5±1,4 приступов в неделю соответственно (M±SD, p=0,23).

Практически важно, что на фоне приема ББ без ДВС концентрация глюкозы в крови натощак в обеих группах больных не увеличивалась, что создавало ложное представление об отсутствии негативной динамики в состоянии углеводного обмена.

Клинический пример 1

Больной Л-ов Е.А., 58 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II функционального класса (ФК). Хронический гастрит.

Проводилось лечение метопрололом. До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 398 с, через 2 часа после приема разовой дозы метопролола 50 мг 544 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 146 с (>120 с), разовая доза препарата оказывала в антиишемический эффект.

ЧСС в покое до приема 50 мг метопролола - 80 уд./мин, АД 125/75 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 55 уд./мин, АД 115/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 8 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 87 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 99 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 5 недель приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 102 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 167 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе.

ЧСС в покое 58 уд./мин, АД 130/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 3,5 в неделю.

Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и наличием антиишемического эффекта при разовом приеме 50 мг метопролола через 5 недель была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе, при этом сохранялась нормальная концентрация глюкозы в крови натощак. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать высокую вероятность развития нарушенной толерантности к глюкозе. Несмотря на хороший антиангинальный эффект лечение метопрололом было прекращено, назначен прием дилтиазема.

Клинический пример 2

Больной К-ев Н.С., 57 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ШФК. Гипертоническая болезнь II ст. Ожирение I ст. Миопия средней степени.

Проводилось лечение метопрололом. До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 344 с, через 2 часа после приема 50 мг метопролола 391 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 47 с (<120 с), разовая доза препарата не оказывала антиишемического эффекта.

ЧСС в покое до приема метопролола 66 уд./мин, АД 145/90 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 59 уд./мин, АД 140/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 11 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 99 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 104 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 4 недели приема метопролола по 50 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 83 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 81 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

ЧСС в покое 63 уд./мин, АД 110/70 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 12,5 в неделю.

Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и отсутствием аниишемического эффекта при разовом приеме метопролола через 4 недели регулярного приема препарата отмечена нормальная гликемия натощак и нормальная толерантность к глюкозе по данным теста на толерантность к глюкозе. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать низкую вероятность нарушения толерантности к глюкозе. Приступы стенокардии не уредились, однако отмечена нормализация уровня АД, в связи с чем рекомендовано продолжить лечение метопрололом в комбинации с пролонгированными нитратами.

Клинический пример 3

Больной Е-ов А.С., 59 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ПФК. Гипертоническая болезнь II ст.Подагрический артрит большого пальца левой стопы (ремиссия).

Проводилось лечение атенололом До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 270 с, через 2 часа после приема 50 мг атенолола 450 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 180 с (>120 с), разовая доза препарата оказывала антиишемический эффект.

ЧСС в покое до приема 50 мг атенолола 80 уд./мин, АД 115/75 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 55 уд./мин, АД 125/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 6 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 88 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 98 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 4 недели приема атенолола по 50 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 109 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 150 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе.

ЧСС в покое 58 уд./мин, АД 130/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 4 в неделю, переносимость повседневных нагрузок улучшилась.

Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и наличием антиишемического эффекта по данным парного теста с физической нагрузкой с разовой дозой атенолола на фоне регулярного приема препарата была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе и нормальная гликемия натощак. Результаты парного теста с физической нагрузкой позволили у данного больного правильно предсказать высокую вероятность нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения. Атенолол был отменен и назначены дилтиазем и кардикет.

Клинический пример 4

Больной М-ев М.Я., 61 г. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ПФК. Гипертоническая болезнь II ст. Наджелудочковая экстрасистолия. Состояние после аорто-коронарного шунтирования (2001 г.).

Проводилось лечение атенололом. До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата - время появления ↓ST≥1 мм 309 с, через 2 часа после приема 50 мг атенолола 289 с.

Изменение времени появления ↓ST≥1 мм составило -20 с (<120 с), разовая доза препарата не оказывала антиишемического эффекта.

ЧСС в покое до приема атенолола 84 уд./мин, АД 130/80 мм рт.ст. через 2 часа ЧСС 50 уд./мин, АД 105/65 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 9 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 100 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 69 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 4 недели приема атенолола по 50 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 109 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 102 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе. ЧСС в покое 64 уд./мин, АД 120/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 8 в неделю.

Т.о., у больного стенокардией с исходно нормальными показателями углеводного обмена и отсутствием антиишемического эффекта при разовом приеме атенолола на фоне регулярного приема препарата наблюдалась нормальная гликемия натощак и нормальная толерантность к глюкозе. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать низкую вероятность нарушения толерантности к глюкозе при приеме атенолола. На фоне лечения частота приступов стенокардии не уменьшилась, однако была отмечена устойчивая нормализация уровня АД, экстрасистолия значительно уредилась. Рекомендовано продолжить прием атенолола в прежней доз в комбинации с нитратами.

Клинический пример 5

Больной П-ов В.Н., 66 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ПФК. Постинфарктный кардиосклероз (1997 г.).

Проводилось лечение пропранололом. До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата время появления ↓ST≥1 мм 465 с, через 2 часа после приема 40 мг пропранолола 621 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм составило 156 с (>120 с), разовая доза препарата оказывала антиишемический эффект.

ЧСС в покое до приема 40 мг пропранолола 73 уд./мин, АД 120/80 мм рт.ст., через 2 часа ЧСС 60 уд./мин, АД 110/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 8 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: концентрация глюкозы натощак 107 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 118 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 5 недель приема пропранолола по 40 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 109 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 169 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе.

ЧСС в покое 64 уд./мин, АД 125/80 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 4 в неделю, интенсивность стенокардии уменьшилась, переносимость повседневных нагрузок улучшилась.

Т.о., у больного стенокардией с нормальными показателями углеводного обмена до лечения и наличием антиишемического эффекта по данным парного теста с физической нагрузкой с разовой дозой пропранолола на фоне регулярного приема препарата была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе и нормальная гликемия натощак. Результаты парного теста с физической нагрузкой позволили у данного больного правильно предсказать высокую вероятность нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения. Пропранолол был отменен и назначен верапамил в сочетании с тринитролонгом.

Клинический пример 6

Больной У-ов Г.Н., 71 г. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ПФК. Киста печени. Киста правой почки. Хронический простатит.

Проводилось лечение пропранололом. До лечения:

Парный тест с физической нагрузкой: до приема препарата - время появления ↓ST≥1 мм 456 с, через 2 часа после приема 40 мг пропранолола - 512 с. Увеличение времени появления ↓ST≥1 мм мм составило 56 с (<120 с), разовая доза препарата не оказывала антиишемического эффекта.

ЧСС в покое до приема 40 мг пропранолола 86 уд./мин, АД 120/70 мм рт.ст. через 2 часа ЧСС 75 уд./мин, АД 100/70 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 6 в неделю.

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 99 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 75 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе.

Через 5 недель приема пропранолола по 40 мг 2 раза в день:

Тест на толерантность к глюкозе: глюкоза натощак 90 мг/дл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 122 мг/дл. Заключение: нормальная гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе. ЧСС в покое 74 уд./мин, АД 115/75 мм рт.ст. Частота приступов стенокардии 7 в неделю.

Т.о., у больного стенокардией с исходно нормальными показателями углеводного обмена и отсутствием антиишемического эффекта при разовом приеме пропранолола на фоне регулярного приема препарата наблюдалась нормальная гликемия натощак и нормальная толерантность к глюкозе. Парный тест с физической нагрузкой позволил правильно предсказать низкую вероятность нарушения толерантности к глюкозе при приеме пропранолола. На фоне лечения частота приступов стенокардии не уменьшилась. Однако больной, имевший до лечения наклонность к тахикардии, отмечал улучшение общего самочувствия в связи с нормализацией ЧСС, перестали беспокоить эпизоды частого сердцебиения при эмоциональной и физической нагрузке. Рекомендовано продолжить прием препарата в сочетании с нитросорбидом.

Представленные клинические примеры свидетельствуют о том, что проведение парных тестов с физической нагрузкой с разовой дозой ББ без ДВС дает важную и достоверную информацию о вероятности развития нарушений углеводного обмена на фоне регулярного приема указанных препаратов. Это позволяет определить группу больных, нуждающихся в проведении теста на толерантность к глюкозе через 4-5 недель регулярного лечения, и позволяет в зависимости от его результатов своевременно осуществить коррекцию терапии.

Больные стенокардией с «отрицательным» результатом парного теста с физической нагрузкой, у которых регулярный прием ББ без ДВС не обеспечивает желаемого антиангинального эффекта, получают возможность принимать его в связи с наличием других показаний - артериальной гипертонии, нарушениями ритма сердца - имея при этом незначительный риск развития нарушений углеводного обмена, и не нуждаются в проведении теста на толерантность к глюкозе для контроля за возможным диабетогенным действием препарата.

Таким образом, найдена новая область применения для известной методики -парных тестов с физической нагрузкой - выявление высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стенокардией на фоне приема ББ без ДВС, что, безусловно, будет способствовать профилактике нарушений углеводного обмена, связанных с применением препаратов этой группы.

Впервые выявлена закономерность, согласно которой у больных стабильной стенокардией напряжения выраженная клиническая эффективность ББ без ДВС, которая характеризуется существенным улучшением переносимости повседневных нагрузок и урежением ангинозных приступов, ассоциируется с риском развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема препарата. Показано, что у больных стабильной стенокардией напряжения наличие антиишемического эффекта при приеме ББ без ДВС по данным парного теста с физической нагрузкой, проведенного до начала лечения, связано со сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину и может служить предиктором раннего развития нарушения толерантности к глюкозе при приеме этих препаратов.

Наличие указанной закономерности связано с тем, что у больных стенокардией антиишемическая эффективность ББ без ДВС зависит от комплекса факторов, имеющих отношение к влиянию препарата на системную гемодинамику и метаболические процессы. Среди указанных факторов важную роль играет возможность компенсаторного увеличения использования глюкозы для обеспечения энергетических потребностей миокарда при физической нагрузке и ишемии, что зависит от состояния гомеостаза глюкозы и ее содержания в периферической крови.

Литература

1. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerii FH. A meta-analysis of 94,492 patients with beta-blockers determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 100:1254-1262.

2. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum ofglycaemic control. Q J Med 2006; 99:431-436.

3. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Eur Heart J 2004, 25, 1880-90.

4. Mora-Rodriguez R, Hodgkinson BJ, Byerley LO et al. Effects of p-adrenergic receptor stimulation and blockade on substrate metabolism during submaximal exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E752-E760.

5. Vardeny O, Zebrack J, Gilbert EM. Effects of beta-blocker titration on glucose homeostasis in heart failure. J Pharm Technol 2009; 25(2) : 71-78.

6. Bartnik M, Ryden L, Ohrvik J et al. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification of glucose regulation in patients with coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Heart. 2007; 93: 72-77.

7. Hakamaki T, Lehtonen A. Metabolic effects of spirapril and atenolol: results from a randomized, long-term study. Int J Clin Pharmacol Ther 1997 Jun; 35(6) : 227-30.

8. Dong J-j, Lou N-j, Zhao Z-w et al. Evaluation of a risk factor scoring model in screening for undiagnosed diabetes in China population. J Zhejiang Univ-Sci (Biomed&Biotechnol)2011; 12(10): 846-852.

9. Luders S, Hammersen F, Kulschewski A et al. Diagnosis of impaired glucose tolerance in hypertensive patients in daily clinical practice. Int J Clin Pract 2005; 59(6):632-8.

10. Кокурина Е.В., Кукушкин С.К., Бочкарева Е.В. и соавт. Выбор эффективной комбинированной антиангинальной терапии с помощью парных тестов с физической нагрузкой у больных стабильной стенокардией напряжения. Методические рекомендации, Москва 2003 г., 19 с.

11. Gutt M., Davis C.L., Spitzer S.B. et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract. 2000; 47(3):177-184.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приёма бета-адреноблокаторов (ББ) без дополнительных вазодилатирующих свойств. До начала терапии больному проводят в один и тот же день 2 теста с физической нагрузкой до достижения пороговой мощности нагрузки по одинаковому протоколу, исходно и через 2 часа после введения разовой дозы ББ. В случае выявления увеличения на 120 секунд и более интервала времени от начала нагрузки до появления приступа стенокардии и/или снижения на электрокардиограмме сегмента ST ишемического типа глубиной не менее 1 мм при 2-й нагрузке по сравнению с 1-й нагрузкой риск развития нарушения толерантности к глюкозе считают высоким. В связи с этим таким больным через 4-5 недель регулярного введения ББ проводят тест на толерантность к глюкозе. При этом при выявлении нарушенной толерантности к глюкозе лечение ББ прекращают. В случае, если при 2-й нагрузке по сравнению с 1-й нагрузкой интервал времени до появления приступа стенокардии и/или снижения на электрокардиограмме сегмента ST ишемического типа глубиной не менее 1 мм увеличивается менее чем на 120 секунд, риск развития нарушенной толерантности к глюкозе считают незначительным. Лечение таких больных ББ продолжают проводить без теста на толерантность к глюкозе. Способ обеспечивает профилактику нарушений углеводного обмена за счёт раннего определения высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у данной группы больных путём выявления компенсаторного увеличения использования глюкозы в условиях инсулинорезистентности и сниженной доступности свободных жирных кислот для обеспечения энергетических потребностей миокарда. 6 пр.

Способ выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приема бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств (ББ без ДВС), отличающийся тем, что до начала лечения больному проводят в один и тот же день 2 теста с физической нагрузкой до достижения пороговой мощности нагрузки по одинаковому протоколу, исходно и через 2 часа после приема разовой дозы ББ без ДВС, и при выявлении увеличения на 120 секунд и более интервала времени от начала нагрузки до появления приступа стенокардии и/или снижения на электрокардиограмме сегмента ST ишемического типа глубиной не менее 1 мм при 2-й нагрузке на сравнению с 1-й нагрузкой риск развития нарушения толерантности к глюкозе считают высоким, и через 4-5 недель регулярного приема ББ без ДВС проводят тест на толерантность к глюкозе, при выявлении нарушенной толерантности к глюкозе лечение ББ без ДВС прекращают, а в случае, если при 2-й нагрузке на сравнению с 1-й нагрузкой интервал времени до появления приступа стенокардии и/или снижения на электрокардиограмме сегмента ST ишемического типа глубиной не менее 1 мм увеличивается менее чем на 120 секунд, риск развития нарушенной толерантности к глюкозе считают незначительным и лечение ББ без ДВС проводят без теста на толерантность к глюкозе.