СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА Российский патент 2001 года по МПК A61K38/08 A61K38/01 

Изобретение относится к области медицины, в частности к инфектологии.

Клещевой энцефалит (КЭ) в настоящее время является одной из наиболее распространенных природно-очаговых нейроинфекций [В.К. Ястребов, 1998; Г.Н. Леонова и соавт. , 1998 и др.]. Несмотря на широко проводимую активную и пассивную иммунизацию населения, ежегодно регистрируются случаи менингеальной (МФ) и очаговой (ОФ) форм болезни с выраженной степенью тяжести, летальными исходами, прогредиентным течением [Т.Г. Бурмистрова и соавт., 1998; М.Н. Сорокина, 1986; Л.М. Исачкова, 1998].

Вирус КЭ, попадая в организм человека, действует как стрессор, запуская в нем защитно-приспособительные (нейрогуморальные) реакции, в результате развивается та или иная форма болезни (лихорадочная, МФ, ОФ), степень тяжести и особенности течения (острое, прогредиентное).

При КЭ развивается негнойный менингоэнцефаломиелит. Гистологически обнаруживаются паренхиматозные, пролиферативные и экссудативные изменения, диффузно распространенные по всей нервной системе, с наиболее интенсивным поражением моторных клеток передних рогов спинного мозга (преимущественно шейного утолщения), двигательных ядер продолговатого мозга, моста мозга, подкорковых узлов и коры мозжечка, а также выраженной воспалительной реакцией мозговых оболочек [М.Н. Сорокина, 1986; В.П. Козлов и соавт., 1989 и др.]. При бурно протекающих случаях КЭ (3 - 10 сут.) в мозге преобладают сосудистые расстройства при почти полном отсутствии сосудистых инфильтратов. Развивается вирусиндуцированное подавление реакций клеточного иммунитета в ткани мозга [Л.М. Исачкова, 1998], иммунодефицит с преимущественным снижением СД₃ и СД₄, а также нарушение обменных процессов в ЦНС, ликворо- и гемодинамики и соответствующие клинико-лабораторные изменения. В связи со сложностью патогенетических факторов и многообразием морфологических нарушений лечение КЭ представляет сложную задачу.

Известен способ специфического лечения КЭ с помощью иммуноглобулина против КЭ из крови доноров, разработанного в Хабаровском НИИ эпидемиологии и микробиологии, который в настоящее время является основным лечебным средством. Препарат с титром 1: 80 рекомендуют вводить по следующей схеме: больным МФ КЭ на курс 36 мл (по 3 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 6 дней), больным ОФ КЭ - в зависимости от тяжести - на курс 60-96 мл (по 6 мл внутримышечно 2-3 раза в день в течение 5 - 6 дней) [Л.А. Верета и соавт. Ж. Невропатология и психиатрия, N 2, 1994 г., с. 68-70].

Недостатком метода является продукция в организме в ответ на введение препарата антиглобулинов. Поэтому при повторном введении его происходит быстрый распад иммуноглобулина [А.Н. Шаповал, 1980]. Кроме того, у больных с определенным фенотипом AgHLA этиотропная терапия может усугубить гипериммуноглобулинемию и вызывать транформацию острого процесса в хронический [Л. О. Черницына и соавт., 1992]. Препарат не оказывает существенного влияния на гемо-ликвородинамические и обменные нарушения, а также на регресс двигательных расстройств. Как и другие донорские препараты, нуждается в дефицитном сырье (сыворотке доноров).

Известен способ лечения КЭ с применением линкомицина на фоне традиционной симптоматической и патогенетической терапии, но без специфического иммуноглобулина (как противовирусный препарат). Препарат рекомендован внутримышечно по 0,6 г 3-4 раза в сутки 5-7 дней (при тяжелых формах до 10 дней). Показано, что по эффективности он не уступает специфическому противоклещевому иммуноглобулину [В.И. Вотяков и соавт., Ж. Клиническая медицина, N 1, 1992 г., с. 65-67].

Недостатком способа является ограничение терапевтического воздействия препарата только на возбудителя заболевания. Основное назначение линкомицина - бактериостатическое действие на грамположительную микрофлору. Побочное действие: тошнота, рвота, диарея. При длительном применении в высоких дозах возможно развитие псевдомембранозного энтероколита [Vidal, 1996].

Наиболее близким к заявленному является способ лечения КЭ с включением в обычную комплексную терапию (противовирусная - противоклещевой иммуноглобулин, иодантипирин; дезинтоксикационная - растворы глюкозы, гемодез, реополиглюкин; дегидратирующая - фуросемид, лазикс, маннитол; симптоматическая - литическая смесь, противосудорожные препараты: реланиум, седуксен, ГОМК, пироцетам) рибонуклеазы (РНК-азы).

РНК-аза назначается в дозах 20-50 мг в сутки в течение 5-10 дней [М.М. Лысковцев и соавт. Сборник тезисов "Вирусы и вирусная инфекция человека", 1981 г., с. 167].

К недостаткам способа относится разная оценка терапевтической эффективности РНК-азы. Так же, как и иммуноглобулин, РНК-аза способствует хронизации процесса, прогредиентности течения КЭ у больных с фенотипом А9/В15, А3/В7, А10/В18 и др. [Л.О. Черницына и соавт., 1992]. Препарат не оказывает влияния на репарацию поврежденных тканей и патофизиологические процессы, индуцированные вирусом, в ЦНС. Также не зарегистрировано существенного воздействия РНК-азы на специфический иммуногенез [М.М. Лысковцев, 1981].

Задача данного изобретения состоит в повышении эффективности и качества патогенетической терапии больных тяжелыми формами клещевого энцефалита. Поставленная задача достигается тем, что дополнительно назначают введение даларгина, при этом при менингеальной форме клещевого энцефалита даларгин вводят внутривенно в количестве 5 мг в 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора ежедневно в течение 3-5 дней, а при очаговой форме при проведении люмбальной пункции после взятия ликвора даларгин вводят эндолюмбально в количестве 1 мг в 2 мл физиологического раствора однократно с последующим его внутривенным капельным введением по 5 мг ежедневно, и при содержании в спинно-мозговой жидкости нейтрофилов < 40% курс лечения составляет 7 дней, а при содержании нейтрофилов > 40% курс лечения - 10-12 дней.

Новизна способа:
1. Предлагаемый способ основан на способности синтетического аналога лей-энкефалина даларгина оказывать положительное влияние на гемодинамику мозга и внутричерепное давление, улучшать функциональное состояние стволовых структур мозга в результате улучшения его микроциркуляции, улучшения венозного оттока и снижения внутричерепного давления, нормализации КЩС (антигипоксант) [В.Д. Слепушкин, Ю.А. Чурляев и др., 1991, 1994], антистрессорное [В.Д. Слепушкин, 1990] и органо-протекторное действие [В.В. Закусов и соавт., 1994]. Даларгин вызывает активацию метаболизма глиальных клеток, оказывая влияние на нейроны, ускоряет процессы миелинизации спинальных ганглиев [М.В. Козлова и соавт., 1990].

2. При МФ КЭ режим введения даларгина обусловлен его способностью нормализовать гемо-ликвородинамику и метаболические процессы в ЦНС, купировать экссудативный компонент воспаления и оказывать антистрессорное действие.

3. При ОФ КЭ эндолюмбальное введение даларгина вызвано вовлечением в процесс вещества мозга и в связи с этим необходимостью быстрого создания более высокой концентрации препарата в тканях ЦНС. Однократность его введения обеспечивает достижение терапевтической концентрации в ЦНС, а последующее введение, продолжающееся внутривенно, позволяет ее поддерживать.

4. Курс лечения ОФ КЭ обусловлен процентом нейтрофилов в ликворограмме, т.к. этот показатель является одним из базисных критериев выраженности патологического процесса в ЦНС.

Сущность способа заключается в следующем. Больным МФ и ОФ КЭ в комплексную терапию, включающую противовирусные (иммуноглобулин, иодантипирин), патогенетические (глюкоза, гемодез, реополиглюкин, аскорбиновая кислота, преднизолон, лазикс, фуросемид, маннитол), симптоматические (литическая смесь, седуксен, ГОМК), дополнительно вводят даларгин.

При МФ КЭ, которая проявляется общеинфекционным, общемозговым и менингеальным синдромами, на фоне приема специфического иммуноглобулина, глюкозо-солевых растворов, витаминов, лазикса, преднизолона, вводят даларгин в количестве 5 мг внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе (100 мл); при средней тяжести проявлений и быстром их купировании в течение 3 дней, при сохраняющейся менингеальной симптоматике и тяжелой степени - 5 дней. Нами пролечено 12 больных МФ КЭ При этом длительность лихорадочного периода сократилась в среднем на 3 дня, общемозговых и менингеальных симптомов на 1,5 дня, что обусловливает более легкое течение заболевания, ускоряет реконвалесценцию и позволяет сократить сроки пребывания в стационаре (см. табл. 1).

При ОФ КЭ, проявляющейся наряду с общеинфекционным, менингеальным и общемозговым синдромами признаками поражения двигательных структур головного и спинного мозга, даларгин вводится следующим образом. Поступившему больному при проведении диагностической люмбальной пункции после взятия ликвора даларгин вводят эндолюмбально 1 мг в 2 мл физиологического раствора, не выходя из спинно-мозгового канала и используя эту же иглу для меньшей травматизации и исключения постпункционных осложнений.

В последующем даларгин вводят по 5 мг внутривенно капельно ежедневно. При содержании нейтрофилов менее 40% в лимфограмме длительность введения препарата составляет 7 дней. При содержании нейтрофилов более 40% курс продляется до 10-12 дней.

Нами пролечено этим способом 13 больных ОФ КЭ. При этом длительность лихорадки сократилась до 8 дней, менингеального синдрома до 5,4 дня, с 3-5 дня начинался регресс двигательных нарушений, активно протекал восстановительный период. У наблюдавшихся больных лейкоцитарный индекс интоксикации до введения препарата составлял в среднем 3,89 после окончания курса даларгина - 1,54.

Препарат также показан в восстановительном периоде ОФ КЭ для ускорения восстановления утраченных функций, с этой целью необходимо продолжить курс до 15 дней.

Рекомендуется назначать даларгин с момента установления клинического диагноза МФ или ОФ КЭ (см. табл. 2)
Таким образом, при МФ не проводится введение даларгина эндолюмбально, т. к. патологический процесс ограничивается лишь оболочками мозга, а при ОФ препарат вводим этим способом для более быстрого достижения достаточной концентрации, способной воздействовать в условиях повреждения клеток мозга.

Пример 1.

Больной Б., 58 лет. Поступил в инфекционную больницу 19.07.98.

Диагноз: Клещевой энцефалит, менингеальная форма, тяжелой степени.

Укус клеща 30.06.98, гамма-глобулин не вводил.

Заболел остро 13.07. К врачу обратился 16.07. Жалобы на лихорадку, головную боль, слабость. Поступил в стационар в состоянии выраженной средней тяжести за счет симптомов общей интоксикации, лихорадки, менингеального синдрома (ригидность мышц затылка, синдром Кернига). С лечебной целью введен противоклещевой гамма-глобулин 1 доза, титр 1:160, назначена патогенетическая терапия (10% глюкоза, преднизолон, гемодез, лазикс, аскорбиновая кислота), иодантипирин по схеме. На следующий день продолжала беспокоить головная боль, гипертермия, ознобы, общая слабость, дрожь во всем теле. Неврологически: грубая ригидность мышц затылка, не вызываются брюшные рефлексы, тонус мышц конечностей равномерно снижен, крупноразмашистый тремор в руках.

Диагноз: МФ КЭ. При выполнении люмбальной пункции 20.07 получен прозрачный ликвор под повышенным давлением, цитоз 482/3, лимфоциты 68%, нейтрофилы 32%, р.Панди⁺, белок 0,165 г/л, сахар 4,2 ммоль/л, хлориды 106,0 ммоль/л. В лечение добавлен даларгин по 5 мг внутривенно капельно. С 22.07 отмечено улучшение самочувствия, 23.07 купировались симптомы интоксикации, значительно уменьшился тремор конечностей, исчез менингеальный синдром. С 30.07 состояние удовлетворительное, по органам и системам без патологии. 5.08 переведен на стационар на дому, 12.08 выписан. Курсовая доза даларгина составила 25 мг (5 дней).

Диагноз клещевого энцефалита подтвержден в РТГА (титр 1:20).

Пример 2.

Больной Г., 16 лет. Госпитализирован 21.06.98.

Диагноз: Клещевой энцефалит, очаговая форма, менингоэнцефаломиелитический синдром, тяжелой степени.

Укус клеща 7.06.98, с профилактической целью введен противоклещевой иммуноглобулин 3 дозы.

Заболел 20.06, обратился 21.06. Жалобы при поступлении на лихорадку, слабость, онемение кисти правой руки, головокружение, повышенную чувствительность к звукам. Состояние близко к тяжелому. Адекватен. Температура 37,8. АД 160/70 мм рт.ст., пульс 110 уд./мин. Тремор языка, сомнительная ригидность мышц затылка, симптом Кернига, тремор рук. Введен противоклещевой иммуноглобулин 3,0 внутримышечно в титре 1:160, назначена патогенетическая терапия (физиологический раствор, эуфиллин, гемодез, лазикс, пироцетам, иодантипирин). 22.06 состояние тяжелое, 2-х кратная рвота, озноб, гипертеремия, головная боль, головокружение. Выражена интоксикация, грубый менингеальный синдром, со стороны ЧМН: нарушение функции глазодвигателей (слабость конвергенции, установочный нистагм). Сила мышц правой кисти снижена, тонус постоянно меняется. Брюшные рефлексы не вызываются. Диагноз: КЭ, ОФ. 23.06 состояние остается прежним, появилась сонливость. В связи с эти назначен даларгин эндолюмбально. При люмбальной пункции получен прозрачный ликвор, цитоз 4848/3, лимфоциты 73%, нейтрофилы 27%, белок 1,98 г/л, р.Панди⁺⁺⁺, сахар 3,1 ммоль/л. Эндолюмбально в ту же иглу введен 1 мг даларгина в 2 мл физиологического раствора, в инфузионную терапию также включен даларгин по 5 мг внутривенно капельно в 100 мл 5% глюкозы в течение 10 дней. С 26.06 отмечается улучшение состояния и самочувствия: купировались симптомы интоксикации, нормализовалась температура. Фиксируется отчетливое снижение силы мышц правого плеча. С 3.07 менингеальные знаки отрицательны, сохраняется умеренное снижение силы мышц в правом плече, тремор руки. 8.07 контрольная люмбальная пункция: ликвор прозрачный, цитоз 212/3, лимфоциты 93%, нейтрофилы 3%, р.Панди⁺, белок 0,66 г/л, сахар 3,3 ммоль/л. Продолжена восстановительная терапия. 27.07 состояние удовлетворительное. Явления пареза мышц правой руки значительно уменьшились, и больной переведен в отделение неврологии. Проведено 36 к/д. Диагноз подтвержден серологически - в РТГА титр 0 - 1:20.

Таким образом, способ высокоэффективен, доступен, нетравматичен, не требует больших экономических затрат. Применение даларгина сокращает длительность основных симптомов заболевания, что уменьшает тяжесть течения болезни и тем самым открывает возможность сократить сроки пребывания в стационаре.

Пролечено 25 больных В катамнезе не отмечено хронизации болезни.

Способ используется в инфекционной клинической больнице N 8 г. Новокузнецка.

Изобретение относится к области медицины, в частности к инфектологии. Пациенту назначают комплексную противовирусную терапию. Поставленная задача достигается тем, что дополнительно включают даларгин. При менингеальной форме клещевого энцефалита даларгин вводят внутривенно в количестве 5 мг в 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора ежедневно в течение 3-5 дней. При очаговой форме даларгин вводят эндолюмбально в количестве 1 мг в 2 мл физиологического раствора однократно с последующим его внутривенным капельным введением по 5 мг ежедневно. При содержании в спиномозговой жидкости нейтрофилов 40% курс лечения составляет 7 дней, а при содержании нейтрофилов 40% курс лечения - 10-12 дней. Способ позволяет повысить эффективность терапии больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита. 2 табл.

Способ лечения клещевого энцефалита с использованием комплексной терапии, включающей противовирусные, дезинтоксикационные и дегидратирующие средства, отличающийся тем, что дополнительно назначают введение даларгина, при этом при менингеальной форме клещевого энцефалита даларгин вводят внутривенно в количестве 5 мг в 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора ежедневно в течение 3 - 5 дней, а при очаговой форме при проведении любмальной пункции после взятия ликвора даларгин вводят эндолюмбально в количестве 1 мг в 2 мл физиологического раствора однократно с последующим его внутривенным капельным введением по 5 мг ежедневно, и при содержании в спиномозговой жидкости нейтрофилов < 40% курс лечения составляет 7 дней, а при содержании нейтрофилов > 40% курс лечения - 10 - 12 дней.