СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЧАГОВОЙ ФОРМЫ СМЕШАННОЙ КЛЕЩЕВОЙ ЭНЦЕФАЛИТ-БОРРЕЛИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ Российский патент 2016 года по МПК A61K39/395 A61P31/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть практически использовано для комплексного лечения больных очаговой формой смешанной инфекцией клещевого энцефалита и боррелиоза в остром периоде.

Инфекционные заболевания, передающиеся укусами клещей, широко распространены на территории Российской Федерации. Наибольшее значение имеют клещевой энцефалит (КЭ) и клещевой боррелиоз (КБ), что обусловлено их большой социально-экономической значимостью вследствие широкой распространенности, высокой заболеваемости и тяжести поражения нервной системы. Большинство очагов клещевых инфекций являются сочетанными по наличию возбудителей, что делает возможным развитие от укуса клеща смешанной инфекции КЭ и КБ практически у каждого пострадавшего [2, 9]. Отмечаются случаи крайне тяжелого (с нарушением витальных функций) течения очаговой формы смешанной инфекции [7, 10].

В настоящее время не существует регламентированного способа лечения очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции (СКЭБИ). Лечение СКЭБИ осуществляют по методикам лечения клещевого энцефалита, расширяя их использованием антибактериальной терапии препаратами из группы тетрациклинов или бета-лактамов.

Проведен патентный поиск аналогов способов лечения больных клещевым энцефалитом. Известен патент WO 2007/035828 по заявке, поданной в США US2006/036695 с датой приоритета 20.09.2006 г. и датой публикации 29.03.2007 г. Composition and methods for preventing or treating encephalitis with interferon (композиция и способ профилактики и лечения энцефалита с применением интерферона), предусматривающий использование высоких доз интерферона альфа-2b в комбинации с пероральным приемом рибавирина для профилактики и лечения поражений нервной системы арбовирусной этиологии. Недостатком данного способа лечения является возможный иммуносупрессивный эффект вследствие введения высоких доз интерферона и отсутствие влияния на инфекционный процесс, вызванный боррелиями. В условиях смешанной вирусно-бактериальной инфекции это может приводить к негативному исходу заболевания (генерализации и хронизации боррелиозной инфекции).

Известен способ комплексного лечения больных клещевым энцефалитом (патент №2158606 по заявке №98107463 с датой приоритета 17.04.1998, датой публикации 10.11.2000, класс МПК A61K 39/395), предусматривающий использование иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения в разовой дозе 25 мл один раз в сутки ежедневно на протяжении до 6 дней в сочетании с неспецифическими лечебными средствами. Применение данного способа лечения позволяло авторам добиться сокращения сроков санации ликвора и продолжительности менингеального синдрома при менингеальной и очаговой формах КЭ. Недостатком данного способа лечения является отсутствие значимого положительного воздействия на проявления очагового поражения нервной системы, которое определяет тяжесть состояния и исходы заболевания при очаговой форме КЭ (стойкая утрата трудоспособности, летальность).

Проведен информационный поиск известных способов лечения клещевого энцефалита.

С 1980 года основным способом лечения клещевого энцефалита является применение иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита, представляющего собой фракцию белка, выделенную из сыворотки или плазмы иммунизированных доноров, содержащую антитела к вирусу клещевого энцефалита [Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. - Л.: Медицина, 1980. - с. 215-229].

Применяется способ лечения острого периода клещевого энцефалита (КЭ), когда помимо неспецифических методов лечения применяется внутримышечное введение иммуноглобулина (ИГ) человека с титром антител к вирусу клещевого энцефалита не ниже 1:80. Иммуноглобулин вводят внутримышечно, при этом разовую дозу определяют из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела больного. В зависимости от тяжести проявлений изменяется частота введения, продолжительность лечения и средняя курсовая доза. Пациентам с очаговыми формами КЭ в зависимости от тяжести течения заболевания препарат вводят с интервалом времени 8-12 часов не менее 5-6 дней до снижения температуры и стабилизации неврологических симптомов (средняя курсовая доза для взрослого не менее 80-130 мл). При крайне тяжелой форме заболевания разовая доза может быть увеличена до 0,15 мл на 1 кг массы тела. В случае двухволнового течения КЭ иммуноглобулин вводят повторно по схеме лечения в зависимости от характера клинических проявлений [Инструкция по применению иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита. Минздрав РФ, утверждено Главным государственным врачом РФ Онищенко Г.Г., 08.09.99].

Также известен способ лечения острого периода КЭ, в соответствии с которым вводят иммуноглобулин человека с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1:160 или 1:320. Разовую дозу ИГ определяют при лихорадочной и менингеальной формах заболевания в дозе 0,2 мл/кг массы тела, при тяжелых очаговых формах - в дозе 0,5 мл/кг массы тела. [RU 2173171 С1 (Надеждина Маргарита Викторовна), - 22.08.2000].

Специфическое противовирусное лечение дает эффект лишь при раннем применении (в первые 3 дня от начала заболевания), что в связи с относительно поздней диагностикой (после появления симптомов поражения ЦНС), а также нередко поздним обращением больных в лечебные учреждения не всегда возможно. Поэтому рекомендована комплексная патогенетическая терапия, направленная на купирование возникающих в течение болезни неблагоприятных симптомов (седативные препараты, оксигенотерапия, ИВЛ по показаниям, трансфузия водно-солевых растворов, препараты, направленные на нормализацию сердечной деятельности, купирование судорожного синдрома, форсированный диурез при угрозе отека мозга и др.). Рекомендована поддерживающая терапия в виде применения витаминов, полноценной диеты.

Известен способ лечения очаговой формы клещевого энцефалита с крайне тяжелым течением острого периода заболевания, отличающийся тем, что в комплексе лечебных мероприятий (вместе с антибактериальной, десенсибилизирующей, дезинтоксикационной и симптоматической терапией) используют иммуноглобулин человека нормальный, который вводят в суточной дозе 0,1 г на кг массы тела курсом 3-5 дней независимо от дня заболевания (Семенов В.А. и др. Рандомизированное исследование препаратов иммуноглобулина при лечении клещевого энцефалита с крайне тяжелым течением заболевания // Земский врач, 2012, №1, с. 15-16). Данный способ не включает использование этиотропного лечения клещевого энцефалита, что согласно общепринятым стандартам лечения допустимо лишь в редких случаях наличия противопоказаний к применению иммуноглобулина против клещевого энцефалита. Кроме того, использование иммуноглобулина человека нормального в суточной дозе 0,1 г действующего вещества на 1 кг массы тела курсом 3-5 дней предполагает единовременное введение около 6 г (при расчете на вес больного 60 кг) и курсовую дозу 18-30 г действующего вещества, что может привести к возникновению белковой перегрузки организма. Как следствие возможно снижение скорости формирования собственного активного специфического иммунитета. Введение действующего вещества в таких высоких дозировках применяется для заместительной терапии первичных и вторичных иммунодефицитов. Учитывая высокую рыночную стоимость препаратов иммуноглобулина человека нормального, использование больших дозировок препарата в условиях отсутствия доказанного иммунодефицита экономически нецелесообразно.

На наш взгляд, применение вышеперечисленных способов лечения при СКЭБИ имеет следующие недостатки:

1) отсутствие адекватного этиотропного лечения в условиях смешанной вирусно-бактериальной инфекции;

2) короткий временной промежуток (терапевтическое окно) эффективного применения иммуноглобулина против клещевого энцефалита;

3) связь специфического лечения с конкретными штаммами ВКЭ, что может значительно снижать эффективность применения иммуноглобулина у лиц, инфицированных другим штаммом;

4) вероятность развития белковой перегрузки организма и снижение скорости формирования активного специфического иммунитета;

5) высокая частота развития неблагоприятных исходов в виде остаточного неврологического дефицита при тяжелом течении заболевания.

Цель изобретения: разработка способа лечения очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции в остром периоде, позволяющего избежать вышеперечисленных недостатков.

Нами предлагается новый способ лечения очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции в остром периоде.

Технический результат предлагаемого изобретения - снижение риска развития остаточного неврологического дефицита у больных с очаговой формой смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции.

Предлагается способ лечения очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции в остром периоде с использованием этиотропной и патогенетической терапии.

Отличием является то, что дополнительно используют иммуноглобулин человека нормальный, который вводят внутривенно в суточной дозе 2,5 г курсом от 3 до 5 дней включительно независимо от дня заболевания.

Оценка эффективности терапии проведена у 57 больных с очаговой формой СКЭБИ. Выделено 2 группы больных:

1-я группа с традиционной терапией заболевания - 33 человека (21 мужчина, 12 женщин в возрасте от 16 до 77 лет). Среди них с поражением центральной нервной системы (ЦНС) - 16 человек (48,5%), с поражением периферической нервной системы (ПНС) - 4 человека (12,1%), с одновременным поражением ЦНС и ПНС - 13 человек (39,4%). Лечение включало введение гомологичного иммуноглобулина с титром антител к ВКЭ 1:80 в дозировке 0,1 мл/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 5-6 дней. С первого дня терапии парентерально вводились антибиотики группы бета-лактамов (пенициллины, цефалоспорины). Проводилась необходимая патогенетическая терапия (дезинтоксикационная, дегидратационная, противосудорожная).

2-я группа - пациенты, у которых в комплексе терапевтических мероприятий дополнительно применялся иммуноглобулин человека нормальный. В эту группу вошли 24 больных (18 мужчин и 6 женщин в возрасте от 19 до 80 лет). Среди них с поражением ЦНС - 13 человек (54,2%), с одновременным поражением ЦНС и ПНС - 11 человек (45,8%). У всех больных этой группы в связи с неэффективностью традиционной терапии дополнительно был использован иммуноглобулин человека нормальный. Последний вводился внутривенно в дозе 2,5 г в сутки, курсом 3-5 дней.

Для проверки статистической значимости выявленных различий использовались критерии Манна-Уитни (U) и Хи-квадрат (χ²). Значимых различий в группах по демографическим (пол, возраст), по эпидемиологическим показателям (давность укуса, давность начала заболевания до обращения за медицинской помощью, вакцинация, первичная серопрофилактика) не было.

Значимых различий в частоте развития симптомов поражения ЦНС и ПНС не было. У пациентов обеих групп в остром периоде заболевания наблюдался выраженный инфекционно-токсический синдром с лихорадкой до фебрильных цифр. Состояние всех пациентов расценивалось как тяжелое или крайне тяжелое. При сравнении частоты и выраженности проявлений поражения нервной системы установлено, что в остром периоде заболевание у пациентов обеих групп протекало практически идентично. Это подтверждается отсутствием значимых различий в частоте выявления симптомов поражения нервной системы (табл. 1).

В первой группе с первого дня терапии всем пациентам парентерально вводились антибиотики группы бета-лактамов (пенициллины, цефалоспорины). Продолжительность курса антибиотикотерапии определялась индивидуально в зависимости от проявлений инфекционно-токсического синдрома. Лечение больных включало также введение гомологичного иммуноглобулина с титром антител к ВКЭ 1:80 по 0,1 мл/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 5-6 дней.

Дезинтоксикационная терапия проводилась в суточном объеме жидкостей: 1077 мл + 500 мл на каждый градус лихорадки выше 37°С + 200 мл на выделение кала. Использовались растворы глюкозы, изотонический раствор натрия хлорида, реополиглюкин, реамберин.

Дегидратационная терапия осуществлялась осмотическими диуретиками (маннитол) и салуретиками - фуросемид (лазикс). Для профилактики и лечения эпилептического синдрома применяли барбитураты (бензонал), седуксен. Всем больным проводили витаминотерапию (витамины групп С, В).

При необходимости в обеих группах больных проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), показаниями для начала которой были начальные проявления дыхательных расстройств, обычно в виде тахипноэ 33-40 дыханий в минуту при напряжении газов крови: кислорода 68-74 мм рт.ст. и двуокиси углерода 20-21 мм рт.ст. ИВЛ начинали проводить в день появления указанной симптоматики. Выбор интубации перед началом ИВЛ осуществлялся исходя из предполагаемой длительности мероприятия. Так, если у больного имели место преимущественно стволово-спинальные очаговые симптомы, то накладывали трахеостому, учитывая возможное использование ИВЛ в течение месяца. При наличии энцефалитических расстройств ИВЛ проводили через эндотрахеальную трубку. ИВЛ проводилась в режиме умеренной гипервентиляции в объеме 9-11 см³, с частотой 18-22 дыхания в минуту. Использовалось постоянное положительное давление в конце выдоха, показанное при осложнении ИВЛ отеком легкого, воспалительными легочными процессами. В связи с риском осложнений при длительном применении ИВЛ - гнойно-некротическими явлениями в трахее, бронхолегочной системе, для профилактики проводились увлажнение вдыхаемого воздуха, а также каждые 3-4 ч эндоскопическое санирование трахеобронхиального дерева с введением в промывочные растворы антисептиков, антибиотиков. После проведения санации для профилактики пролежней стенки трахеи и гортани уменьшалось давление в манжетке эндотрахеальной интубационной трубки в течение 1 мин. Контроль газового состава крови и последующая коррекция режима работы респиратора осуществлялись каждые 40-60 мин. Вспомогательную ИВЛ заканчивали и экстубировали больного при наличии у последнего самостоятельного дыхания в течение суток.

У больных 2-й группы на фоне идентичного лечения дополнительно применялся иммуноглобулин человека нормальный (ИГЧН) в суточной дозе 2,5 г, курсом 3-5 дней независимо от дня заболевания.

Сравнение эффективности лечения больных в выделенных группах проводилось по клиническим критериям, а именно по наличию остаточного неврологического дефицита: двигательных нарушений (центральные и смешанные парезы конечностей и мышц шеи), стволового синдрома (бульбарные и глазодвигательные расстройства), периферического пареза мимической мускулатуры, атаксического синдрома. Результаты исследования суммированы в табл. 2.

В первой группе последствия заболевания в виде неврологического дефицита наблюдались у 75,8±7,46% больных. У пациентов второй группы, в схему лечения которых был включен нормальный иммуноглобулин человека, остаточный дефицит наблюдался значительно реже (50,0±10,43%, р=0,0442). Применение иммуноглобулина человека нормального в схеме лечения острого периода очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции позволило снизить частоту развития остаточного неврологического дефицита на 25%. Признаки формулы находятся в причинно-следственной связи с заявленным техническим результатом и подтверждают его.

Пример 1. Пациент Е., 28 лет, поступил в клинику на третий день заболевания с диагнозом клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма, стволовой синдром (подозрение на смешанную инфекцию). Заболевание началось через 3 недели после укуса клеща с подъема температуры до 40,1°С, головной боли, диплопии, слабости в нижних конечностях, шаткости. При осмотре на момент поступления (3 день заболевания) выявлены глазодвигательные нарушения, интенционный тремор при выполнении координаторных проб, менингеальные симптомы. Госпитализирован в неврологическое отделение. На фоне лечения, включавшего антибактериальную (пенициллин в/в и в/м) и дезинтоксикационную (реамберин) терапию, введение гомологичного иммуноглобулина с титром антител к ВКЭ 1:80 в дозировке 0,1 мл на кг массы тела 2 раза в сутки, на 6 день заболевания на фоне продолжающейся гипертермии отмечалось легкое угнетение сознания (сонливость, дезориентация), присоединение тикоидных гиперкинезов мимических мышц, правосторонний гемипарез до 4,0 баллов. По результатам люмбальной пункции выявлен серозный менингит (цитоз 396/3). Решением врачебной комиссии ввиду ухудшения состояния пациента принято решение расширить схему лечения за счет внутривенного введения нормального иммуноглобулина человека в суточной дозе 2,5 г, курсом 3 дня. В течение суток после начала применения препарата у пациента нормализовалась температура, регрессировало угнетение сознания и гиперкинетический синдром. Серологическое подтверждение диагноза СКЭБИ получено на 14 день болезни (выявление специфических антител класса IgM к вирусу КЭ и боррелиям). В дальнейшем состояния пациента постепенно улучшалось: менингеальный синдром и глазодвигательные нарушения регрессировали на 17 день заболевания, двигательный дефицит и атаксический синдром купировались к 20 дню, астенический синдром сохранялся до 30 дня заболевания. Больной выписан на 32 день болезни в связи с выздоровлением, без симптоматики неврологического дефицита. На практике подтверждено наличие причинно-следственной связи с заявленным техническим результатом.

Пример 2. Пациент В., 52 лет, доставлен в клинику на 5 день заболевания с диагнозом клещевой энцефалит, энцефалитическая форма, судорожно-коматозный синдром (подозрение на смешанную инфекцию). Заболевание началось через 12 дней после укуса клеща с подъема температуры до 39,1°С, головной боли. На второй день заболевания на фоне сохраняющейся гипертермии до 40°С стал неадекватен, на 4 день развился генерализованный судорожный приступ с последующим угнетением сознания, в связи с чем был доставлен в клинику. На момент поступления сознание угнетено до уровня кома I, контакту не доступен. Выявлен парез мимической мускулатуры слева, признаки тетрапареза, менингеальный синдром, недостаточность функции внешнего дыхания. В связи с тяжестью состояния больной госпитализирован в реанимационное отделение, подключен к аппарату ИВЛ. По результатам люмбальной пункции выявлен серозный менингит (цитоз 163/3). Лечение включало внутривенное введение антибиотиков (цефтриаксон), дезинтоксикационную терапию, введение гомологичного иммуноглобулина с титром антител к ВКЭ 1:80 в дозировке 0,1 мл на кг массы тела 2 раза в сутки. В связи с тяжелым состоянием больного с 5-го дня болезни в схему лечение был включен нормальный иммуноглобулин человека в суточной дозе 2,5 г в/в, курсом 5 дней. Серологическое подтверждение диагноза СКЭБИ получено на 7 день заболевания (выявление специфических антител класса IgM к вирусу КЭ и боррелиям). На фоне лечения к девятому дню болезни сознание восстановилось, купировались дыхательные нарушения. К 12 дню болезни купировались двигательные нарушения, менингеальный синдром. Астенический синдром купирован к 21 дню заболевания. Больной выписан на 25 день болезни в связи с выздоровлением, без остаточного неврологического дефицита. На практике подтверждена эффективность предлагаемого способа.

Преимущества предлагаемого способа лечения острого периода очаговой формы СКЭБИ, подтверждающие получение заявленного технического результата:

1) применим для всех пациентов в остром периоде очаговой формы СКЭБИ (не ависимо от дня заболевания, состояния пациента: наличия комы, стволовых нарушений);

2) обеспечивает комплексный подход и направленность лечения на все этиологические компоненты инфекционного процесса;

3) позволяет значительно уменьшить частоту развития остаточного неврологического дефицита.

Таким образом, применение предлагаемого способа лечения острого периода очаговой формы СКЭБИ позволяет снизить частоту развития остаточного неврологического дефицита на 25% (р=0,0442) и тем самым значительно улучшить результаты лечения. Признаки формулы изобретения находятся в причинно-следственной связи с заявленным техническим результатом.

Источники информации (по результатам проведенного информационного поиска):

1. Инструкция по применению иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита: утверждено Главным государственным санитарным врачом Минздрава РФ 08.09.1999.

2. Коренберг Э.И. Инфекции, передающиеся иксодовыми клещами в лесной зоне, и стратегия их профилактики: изменение приоритетов / Э.И. Коренберг // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - №5(72). - С. 7-17.

3. Рандомизированное исследование препаратов иммуноглобулина при лечении клещевого энцефалита с крайне тяжелым течением заболевания / В.А. Семенов, И.Ю. Торшин, О.А. Громова и др. // Земский врач. - 2012. - №1(11). - С. 15-17.

4. Способ комплексного лечения больных клещевым энцефалитом: патент 2158606 Российская Федерация: МПК A61K 39/395, А61Р 31/00, / Г.М. Воронкова, Т.А. Захарычева, С.П. Николаева, О.В. Мальцева, С.Л. Шарыгин, И.В. Евдокимов; заявитель и патентообладатель Хабаровский НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ; Кировский НИИ гематологии и переливания крови. - №98107463/14; заявл. 17.04.98.; опубл. 10.11.2000.

5. Способ лечения больных клещевым энцефалитом: патент 2173171 Российская Федерация: МПК A61K 39/395, A61K 39/42, А61Р 31/12 / М.В. Надеждина; заявитель и патентообладатель Надеждина Маргарита Викторовна. - №2000122258/14; заявл. 22.08.00; опубл. 10.09.01.

6. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит / А.Н. Шаповал. - Л.: Медицина, 1980. - 256 с.

7. Этенко Д.А. Клинические аспекты транснозологической коморбидности клещевых нейроинфекций (клещевой энцефалит, боррелиоз) / Д.А. Этенко, О.Г. Гамов, А.В. Субботин, В.А. Семенов // Архив внутренней медицины. - 2013. - №2(10). - С. 41-45.

8. Compositions and methods for preventing or treating encephalitis with interferon: patent WO 2007035828 USA: МПК A61K 31/7056, A61K 38/22, A61K 38/21 / J. Rahal; заявитель и патентообладатель New York Hospital Medical Ct O. - № US 2006/036695; заявл. 20.09.06; опубл. 29.03.2007.

9. ECDC Meeting report: Second expert consultation on tick-borne diseases with emphasis on Lyme borreliosis and tick-borne encephalitis. - Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2012. 10р.

10. Fatal encephalitis caused by concomitant infection with tick-borne encephalitis virus and Borrelia burgdorferi // J. Oksi, MK. Viljanen, H. Kalimo et al. // Clinical Infectious Diseases. - 1993. - Vol. 16(3). - P. 392-396.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения больных очаговой формой смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции в остром периоде. Для этого на фоне этиотропной и патогенетической терапии дополнительно внутривенно вводят иммуноглобулин человека нормальный в суточной дозе 2,5 г курсом от 3 до 5 дней включительно, независимо от дня заболевания. Способ позволяет снизить риск развития остаточного неврологического дефицита за счет формирования собственного активного специфического иммунитета при низкой вероятности развития белковой перегрузки. 2 табл., 2 пр.

Способ лечения очаговой формы смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции в остром периоде с использованием этиотропной и патогенетической терапии, отличающийся тем, что дополнительно используют иммуноглобулин человека нормальный, который вводят внутривенно в суточной дозе 2,5 г курсом от 3 до 5 дней включительно, независимо от дня заболевания.