СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ФОРМ УРОГЕНИТАЛЬНОГО КАНДИДОЗА ЖЕНЩИН Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4196 A61K31/16 A61P15/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии.

За последнее десятилетие частота урогенитального кандидоза возросла почти вдвое. Отмечается тенденция к преобладанию рецидивирующих форм заболевания (Серов В.Н., 1997, Echenbach D., 1994).

Грибы рода кандида - условно-патогенная флора. Так дрожжеподобные грибы в 10% случаев выделяются со слизистой здоровых людей (А.Н. Реброва, 1979). При длительных хронических формах кандида-инфекции формируется определенного рода "симбиоз" между макроорганизмом и условно-патогенной флорой. По мнению многих авторов кандида является маркером иммунодефицитного состояния организма. Заболевание, как правило, развивается только в условиях снижения резистентных сил организма (Е.Н.Пахомова, // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, N 6, 1990, стр. 7-10).

В основе патогенеза кандида-инфекции лежит нарушение T-клеточного иммунитета, его фагоцитарного звена. Основным видом клеток, способствующих элиминации дрожжеподобных грибов из организма, являются нейтрофилы, макрофаги и моноциты. Обладая выраженными фагоцитирующими свойствами, нейтрофилы включаются в борьбу с инфекцией раньше, чем специфические средства защиты, и тем самым предопределяют дальнейшее развитие инфекционного процесса (А.Г.Кацитадзе //Вестник дерматовенерологии, N 12, 1990, стр. 20-24). Клетки фагоцитарного звена способны разрушать как бластоспоры, так и псевдомицелиальные элементы грибов кандида.

Однако, иммунитет при кандида-инфекции имеет ряд особенностей, отличающих его от бактериальных, вирусных и других грибковых инфекций. Особенностью иммунитета при кандида-инфекции является способность грибов рода Candida противостоять разрушению фагоцитирующим клеткам: мицелий дрожжеподобных грибов выделяет специфическое вещество, ингибирующее хемотаксис лейкоцитов; будучи фагоцитированными, грибы блокируют бактерицидные свойства нейтрофилов и способны персистировать и размножаться в них. (Vaydray W.L., Tiernex A.J. Investigation of a cluster of sistemic Candida albicans infection in a neonatal care unit //J. Infec. Dis. - 1988. - Vol. 158, N6. - P. 1375-1379).

Вследствие этого показатели фагоцитоза при кандида-инфекции в определенной степени зависят не только от функциональной способности лейкоцитов, но и от патогенных свойств самих грибов. Поэтому стандартные методы контроля показателей иммунитета, применяемые при вирусных, бактериальных и других грибковых инфекциях, не всегда являются четким критерием оценки эффективности лечения при кандида-инфекции.

Исходя из особенностей сложного патогенетического механизма кандидоза, где ведущая роль в развитии заболевания отводится состоянию защитных функций самого макроорганизма, назначение только специфических препаратов, даже высокоэффективных, не гарантирует полного выздоровления.

Известны способы лечения кандидозной инфекции, основанные на представлении о том, что в основе хронического рецидивирующего кандидоза лежит недостаточность местного клеточного иммунитета, его фагоцитарного звена. Существует большой арсенал иммуномодулирующих средств, однако, в связи с отсутствием методов достаточно эффективной иммуностимуляции назначают прием длительных (до года) профилактических курсов препарата дифлюкан (Spinillo A. , Colonna L. at al. Dept of Obstetrics and Gynecol, Univ of Pavia, IRCCS Policlinico S. Matteo, Italy. J Reprod Med 1997). Недостатками данного способа являются длительные сроки лечения заболевания, а также большие курсовые дозы антимикотических препаратов, при этом не устраняется основное патогенетическое звено возникновения и развития кандида-инфекции.

Наиболее близким способом является лечение хронических форм урогенитального кандидоза антимикотическим фунгистатическим препаратом системного действия Дифлюкан (флуконозол) фирмы "Pfizer". При хронических рецидивирующих формах урогенитального кандидоза дозировки подбираются индивидуально под контролем элиминации дрожжеподобных грибов из организма. Дифлюкан назначают в дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель (Н.М. Герасимова, Н.М. Терешкина // Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике вульвовагинального кандидоза: Информационный лист N 1 Уральской Государственной медицинской академии. Кафедра кожных и венерических болезней. Протокол N 1 от 24.01.1997).

Недостатками данного способа являются высокие дозы антимикотического препарата, а также высокий процент рецидивов (до 60%).

В связи с этим целесообразно наряду с применением антимикотических препаратов использовать методы патогенетической терапии, повышающие защитные силы макроорганизма (В.Л. Быков // Архив патологии. - 1984. - N 12. - С. 75-82).

Препаратом, корректирующим иммунный статус организма, повышающим его защитные свойства, увеличивающим фагоцитарную активность нейтрофилов, является индуктор интерферона противовирусный препарат циклоферон, рекомендованный фирмой "Полисан", Санкт-Петербург (1996). Исследованиями последних лет показана и патогенетически обоснована высокая эффективность интерферона и его индукторов в лечении вирусных и бактериальных инфекций. При иммунодефицитных состояниях различной этиологии, в том числе и грибковой, при хронических формах инфекции циклоферон рекомендован по следующей схеме: 250 мг в/в или в/м 2 дня подряд, затем через день - от 10 до 15 инъекций (М.Г.Романцев, Ф.И.Ершов и.др. // Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном. НТФФ "Полисан", Санкт-Петербург, 1998). Однако при урогенитальном кандидозе эта схема недостаточно эффективна.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения хронических протекающих форм урогенитального кандидоза у женщин, уменьшение количества рецидивов заболевания.

Поставленная задача достигается тем, что предварительно проводят курс иммуномодулирующей терапии противовирусным препаратом циклоферон по 250 мг в течение 2 дней, затем через день внутривенно 15-20 инъекций до восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к грибам рода кандида, затем назначают дифлюкан по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 недель.

Новизна способа:
Последовательное применение иммуномодулирующего препарата циклоферон под контролем фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к дрожжеподобным грибам по методу Кост и Стенко с последующей этиотропной терапией антимикотическим препаратом дифлюкан обеспечивает:
1. восстановление специфических резистентных сил макроорганизма и последующую элиминацию дрожжеподобных грибов из организма;
2. дифференцированный подбор дозы препаратов, снижение дозы антимикотического препарата дифлюкан и частоты рецидивов заболевания за счет нормализации фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к дрожжеподобным грибам и устранения основной патогенетической предпосылки развития кандида-инфекции.

Сущность способа:
При постановке диагноза хронического урогенитального кандидоза пациенткам вначале проводится курс иммуномодулирующей терапии препаратом циклоферон: 250 мг 2 дня подряд, затем через день в/в под контролем оценки иммунологического статуса: показатели T-клеточного звена иммунитета - CD₃, CD₄, CD₈, CD₁₆, функциональной активности нейтрофилов - НСТ-тест, катионно-лизосомальные белки, а также специфических показателей фагоцитарной активности нейтрофилов по методике Кост и Стенко, 1958 г. (определение фагоцитарной способности нейтрофилов с культурой грибов рода кандида).

Для восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к грибам рода кандида понадобилось от 15 до 20 инъекций циклоферона.

Конечным эффектом при назначении иммуномодулирующих средств у больных кандидозом является восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к собственной культуре гриба больного. Нормализация только общих показателей иммунитета и фагоцитарной способности нейтрофилов, определяемых стандартными методами исследования, не может служить четким критерием эффективности иммуностимулирующей терапии при данном виде инфекции.

При проведенном нами лечении установлено, что 15 инъекций циклоферона не всегда являются достаточными для восстановления специфической резистентности организма, поэтому в некоторых случаях (13,1%) у больных применялось до 20 инъекций препарата, тогда как для восстановления общих показателей T-клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов со стафилококком потребовалось от 10 до 15 инъекций циклоферона.

Динамика нормализации показателей неспецифического иммунитета и фагоцитоза с собственной культурой гриба приведена в табл. 1.

После нормализации показателей Т-иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к дрожжеподобным грибам - 50-80% (подтверждено экспериментально) - проводится этиотропная терапия антимикотическим препаратом дифлюкан: 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 недель под контролем элиминации дрожжеподобных грибов из организма.

Учитывая, что состояние фагоцитоза дрожжеподобных грибов нейтрофилами при кандида-инфекции определяет клиническую картину заболевания (степень тяжести, возникновение рецидивов), восстановление специфической резистентности приводит к устранению основной патогенетической предпосылки развития кандидозного процесса. Применение 15-20 инъекций циклоферона приводит к нормализации показателей фагоцитоза с собственной культурой грибов, а последующее применение препарата дифлюкан - к элиминации дрожжеподобных грибов из организма. Такое сочетание препаратов и последовательность их применения позволяют снизить дозу антимикотического препарата при последующей патогенетической терапии, а также сократить частоту возникновения рецидивов заболевания.

Нами обследованы 34 пациентки с рецидивирующими формами урогенитального кандидоза. Из них нарушения показателя неспецифического иммунитета по CD₃, CD₄, CD₈, CD₁₆ отмечено у 34 женщин. Нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов по стандартной методике исследования с культурой стафилококка - у 27. Нарушения специфического показателя фагоцитарной активности нейтрофилов с грибами рода кандида (собственная культура больного) выявлены у всех 34 женщин, то есть в 100% случаев.

Для восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов с собственной культурой грибов (по методике Кост и Стенко) потребовалось от 15 до 20 инъекций препарата. После 15 инъекций препарата нормализация показателей фагоцитарной активности нейтрофилов с собственной культурой грибов наступила у 30 пациенток, после 20 инъекций - у 4 пациенток.

Динамика клинической картины - уменьшение зуда и количества влагалищных выделений - коррелировала по времени с нормализацией показателей фагоцитарной активности нейтрофилов с собственной культурой дрожжеподобных грибов.

Таким образом, при иммуностимулирующей терапии индуктором интерферона - препаратом циклоферон у больных с хроническими формами урогенитального кандидоза определение фагоцитарной активности нейтрофилов с собственной культурой грибов по методике Кост и Стенко является более эффективной для контроля показателей стимуляции иммунитета в сравнении с контролем показателей T-клеточного звена иммунитета CD₃, CD₄, CD₈, CD₁₆, а также стандартной методики определения, функциональной активности нейтрофилов и их фагоцитарной способности с культурой стафилококка и позволяет более четко определить количество инъекций циклоферона при хронической форме кандидоза с учетом особенностей иммунитета при данной форме заболевания - от 15 до 20 инъекций.

Результаты лечения представлены в табл. 2.

Клинический пример N 1.

Больная И., 32 лет, с диагнозом хронический урогенитальный кандидоз, непрерывно рецидивирующее течение, поступила с жалобами на интенсивное чувство жжения во влагалище, обильные выделения творожистого характера. Из анамнеза: длительность заболевания 6 лет, рецидивы урогенитального кандидоза до 8 раз в год. При осмотре в зеркалах слизистая влагалища гиперемирована, во влагалище обилие творожистых масс. При исследовании иммунного статуса выявлено снижение T-клеточного звена иммунитета (CD₃ - 45%, CD₁₆ - 7%, фагоцитарный фон со стафилококком - 64%, с культурой кандида - 32%).

Проведено лечение: циклоферон 250 мг в/в - 17 инъекций - под контролем иммунологического статуса. В процессе лечения отмечалась следующая последовательность нормализации показателей иммунитета: после 10 инъекций циклоферона отмечена нормализация показателей неспецифического иммунитета T-клеточного звена иммунитета (CD₃ - 69%, CD₁₆ - 12%) и фагоцитарной активности нейтрофилов со стафилококком по стандартной методике определения - 82%, фагоцитарный фон нейтрофилов с собственной культурой больной оставался сниженным до 38%. Нормализация показателей фагоцитоза с культурой дрожжеподобных грибов отмечалась после 17 инъекций циклоферона (56%). Положительная динамика клинической картины коррелировала с нормализацией показателей фагоцитоза по методике Кост и Стенко: зуд и количество выделений во влагалище уменьшились после 15-16 инъекций циклоферона.

После 17 инъекций больная принимала дифлюкан в дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. При микологическом исследовании через 2 недели дрожжеподобные грибы обнаружены не были. В связи с этим повторная доза препарата не назначалась.

При наблюдении за пациенткой в течение 6 месяцев обострений урогенитального кандидоза не было. При микологических исследованиях (бактериоскопическом и бактериологическом) с периодичностью 1 раз в месяц грибы рода кандида не обнаружены.

Клинический пример N 2.

Больная П. , 32 лет. Диагноз: хронический урогенитальный кандидоз, непрерывно - рецидивирующее течение. Поступила с жалобами на интенсивное чувство зуда во влагалище и перианальной области, обильные творожистые выделения из влагалища. Из анамнеза: длительность заболевания 9 лет, рецидивы кандидозного процесса возникают практически каждый менструальный цикл. Ранее пациентке по поводу урогенитального кандидоза было проведено лечение дифлюканом: 150 мг 1 раз в неделю в течение 5 недель. Рецидив в течение 2 менструальных циклов.

При поступлении во влагалище обнаружены грибы рода кандида. При осмотре: слизистая влагалища гиперемирована, с большим количеством творожистых масс. При исследовании иммунного статуса выявлено снижение Т-клеточного звена иммунитета (CD₃ - 34%, CD₄ - 25%, CD₈ - 12%, CD₁₆ - 5%), снижение фагоцитарной способности нейтрофилов со стафилококком - до 64%, с собственной культурой гриба - до 28%.

Проведено лечение: Циклоферон 250 мг в/в - 20 инъекций - под контролем иммунологического статуса после. В процессе лечения состояние значительно улучшилось: зуд во влагалище и перианальной области прекратился на 34 сутки (после 17 инъекций), уменьшилось количество выделений на 36 сутки (после 18 инъекций). После 10 инъекций отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета (CD₃ - 69%, CD₄ - 34%, CD₈ - 36%, CD₁₆ - 16%), после 15 - нормализация фагоцитарного фона с культурой стафилококка - 85%, после 20 инъекций циклоферона - фагоцитарной активности с собственной культурой гриба - 64%. После 20 инъекций больная принимала дифлюкан в дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. При микологическом исследовании через 2 недели дрожжеподобные грибы обнаружены не были. В связи с этим повторная доза препарата не назначалась.

При наблюдении за пациенткой в течение 6 месяцев обострений урогенитального кандидоза не было. При микологических исследованиях (бактериоскопическом и бактериологическом) с периодичностью 1 раз в месяц грибы рода кандида не обнаружены.

Положительный эффект предлагаемого способа:
1. данный способ позволяет определить дифференцированный подход к назначению определенной дозы препарата в каждом конкретном случае, эффективно повысить иммунорезистентность организма больного посредством активации показателей T-клеточного звена иммунной системы, специфических показателей фагоцитоза дрожжеподобных грибов нейтрофилами (выше 50%), что устраняет одно из главных звеньев патогенеза кандида-инфекции;
2. сократить частоту рецидивов в 2 раза;
3. снизить дозу противогрибкового препарата в 1,5 раза.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и касается лечения хронически протекающих форм урогенитального кандидоза у женщин. Для этого проводят курс иммуномодулирующей терапии противовирусным препаратом циклоферон по 250 мг в течение 2 дней, затем через день внутривенно 15-20 инъекций до восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к грибам рода кандида. Затем назначают дифлюкан по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 недель. Способ позволяет сократить сроки лечения, уменьшить осложнения лечения и рецидивирование заболевания. 2 табл.

Способ лечения рецидивирующих форм урогенитального кандидоза женщин, основанный на применении антимикротических препаратов и иммуномодулирующей терапии, отличающийся тем, что предварительно проводят курс иммуномодулирующей терапии препаратом циклоферон по 250 мг в течение двух дней, затем через день внутривенно - 15 - 20 инъекций до восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к грибам рода кандида, после чего назначают дифлюкан по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 - 3 недель.