СРЕДСТВО ДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТИРУЮЩИМИ НА ЛЮДЯХ НАСЕКОМЫМИ И КЛЕЩАМИ Российский патент 2001 года по МПК A61K7/40 

Настоящее изобретение относится к средствам борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, более конкретно к средству дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами.

Агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых известны. К ним относятся никотинил-инсектициды и особенно хлорникотинил-инсектициды.

Из международной заявки на патент WO 93/24002 известно, что определенные производные 1-[N-(гало-3-пиридилметил)] -N- метиламино-1-алкиламино-2-нитроэтилена пригодны для системного применения против блох у домашних животных. В качестве непригодного для борьбы с блохами у домашних животных, согласно WO 93/24002, указан несистемный, т.е. дермальный, вид применения этих производных.

Задачей изобретения является разработка средства дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, содержащего агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых.

Поставленная задача решается предлагаемыми средством дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, содержащим агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции и растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Предлагаемое средство может содержать еще другие растворители из группы спиртов в концентрации до 95 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Кроме того, предлагаемое средство может содержать еще другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиоксидантов, пропеллентов, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых известны, например, из выложенных заявок на Европейский патент N 580553, 464830, 428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 364844, 315826, 259738, 254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570, 302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389; выложенных заявок на патент Германии N 3639877, 3712307; выложенных заявок на патент Японии N 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371, 03279359, 03255072; патентов США N 5034524, 4948798, 4918086, 5039686, 5034404; заявок PCT N WO 91/17659, 91/4965; заявки на патент Франции N 2611114; заявки на патент Бразилии N 8803621.

Эти соединения могут быть представлены предпочтительно общей формулой (I):

в которой R обозначает водород, необязательно замещенные остатки группы ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил;
А обозначает монофункциональную группу из ряда водород, ацил, алкил, арил или бифункциональную группу, соединенную с остатком Z;
E обозначает электрофильный остаток;
X обозначает остатки -CH= или =N-, причем остаток -CH= вместо атома H может быть соединен с остатком Z;
Z обозначает монофункциональную группу из ряда алкил, -O-R, -S-R, -N-RR или бифункциональную группу, соединенную с остатком A или остатком X.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой остатки имеют следующее значение:
R обозначает водород, а также необязательно замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил.

В качестве ацильных остатков могут быть названы формил, алкил-карбонил, арилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, (алкил)-(арил)-фосфорил, которые в свою очередь могут быть замещены.

В качестве алкила могут быть названы алкил с 1-10 атомами углерода, особенно, алкил с 1-4 атомами углерода, в частности, метил, этил, изопропил, втор- или трет-бутил, которые, в свою очередь, могут быть замещены.

В качестве арила могут быть названы фенил, нафтил, особенно, фенил.

В качестве аралкила могут быть названы фенилметил, фенэтил.

В качестве гетероарила может быть назван гетероарил с числом атомов в кольце до 10 и N, О, S, в особенности N, в качестве гетероатомов. В частности, пригодны тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил.

В качестве гетероарилалкила могут быть названы гетероарилметил, гетероарилэтил с числом атомов в кольце до 6 и N, О, S, особенно N, в качестве гетероатомов.

Предпочтительными заместителями являются, например: алкил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил; алкокси предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метокси, этокси, н- и изопропилокси и н-, изо- и трет-бутилокси; алкилтио предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метилтио, этилтио, н- и изопропилтио и н-, изо- и трет-бутилтио; галогеналкил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода и предпочтительно с 1-5, в частности, 1-3 атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или разными и в качестве атомов галогена предпочтительно могут применяться фтор, хлор или бром, в частности, фтор, такой как трифторметил; гидрокси; галоген, предпочтительно фтор, хлор, бром и иод, в частности, фтор, хлор и бром; циано; нитро; амино; моноалкил- и диалкиламино предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода на алкильную группу, такой как метиламино, метилэтиламино, н- и изопропиламино и метил-н-бутиламино; карбоксил; карбалкокси предпочтительно с 2-4, в частности, 2 или 3 атомами углерода, такой как карбометокси и карбоэтокси; сульфо (-SO₃H); алкилсульфонил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метилсульфонил и этилсульфонил; арилсульфонил предпочтительно с 6 или 10 углеродными атомами арила, такой как фенилсульфонил, а также гетероариламино и гетероарилалкиламино, такой как хлорпиридиламино и хлорпиридилметиламино.

А особенно предпочтительно обозначает водород, а также необязательно замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, которые предпочтительно имеют значения, указанные для R. Далее А обозначает бифункциональную группу. В качестве такой группы может быть назван необязательно замещенный алкилен с 1-4, в частности, с 1-2 атомами углерода, причем заместителями могут быть вышеперечисленные заместители и причем алкиленовые группы могут быть прерваны гетероатомами из ряда N, О, S;
А и Z могут образовывать совместно с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома и/или гетерогруппы. В качестве гетероатомов предпочтительны кислород, сера или азот и в качестве гетерогрупп N-алкил, причем алкил N-алкильной группы содержит предпочтительно 1-4, в частности, 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила может быть назван метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет- бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительно 5 или 6 звеньев в кольце.

Примерами гетероциклического кольца могут служить имидазолидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, гекса-гидро-1,3,5-триазин, гексагидрооксодиазин, морфолин, которые необязательно могут быть замещены предпочтительно метилом;
E обозначает электрофильный остаток, в частности, нитро, циано, галогеналкилкарбонил, такой как 1,5-галоген-C_1-4-карбонил, в частности COCF₃;
X обозначает -CH= или -N=;
Z обозначает необязательно замещенные остатки алкил, -OR, -SR, -NRR, причем R и заместители имеют предпочтительно вышеуказанное значение.

Z может, кроме вышеназванного кольца, образовывать с атомом, к которому он присоединен, и с остатком вместо X насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома и/или гетерогруппы. Гетероатомами предпочтительно являются кислород, сера или азот, а гетерогруппой N-алкил, причем алкильная или N-алкильная группа предпочтительно содержит 1-4, в частности, 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила могут быть названы метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительно 5 или 6 звеньев в кольце.

Примерами гетероциклического кольца являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, морфолин и N-метилпиперазин.

В качестве наиболее предпочтительных соединений для применения согласно изобретению следует назвать соединения общих формул (II) и (III):


в которых n равно 1 или 2,
Subst. обозначает один из вышеприведенных заместителей, в частности галоген, особенно хлор,
A, Z, X и E имеют вышеуказанные значения.

В частности, такими соединениями являются













Предлагаемое средство предпочтительно содержит активное вещество в концентрации от 0,1 до 12,5 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%.

Концентраты, которые перед применением разбавляют, содержат активное вещество в концентрациях от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 1 до 50 мас. %.

Предпочтительными циклическими карбонатами являются этиленкарбонат, пропиленкарбонат. Особенно предпочтителен пропиленкарбонат.

Предпочтительное содержание циклических карбонатов в предлагаемом средстве составляет от 7,5 до 90 мас.%, в частности от 10 до 90 мас.%.

В качестве спиртов можно назвать циклические и ациклические спирты, такие как изопропанол, этанол, диэтиленгликоль, 2-октил-1-додеканол и тетра-гидрофурфуриловый спирт. Их предпочтительное содержание в предлагаемом средстве составляет от 5 до 30 мас.%, в частности от 5 до 20 мас.%.

В качестве консервантов можно назвать, например, бензиловый спирт (не требуется, если он уже применяется в качестве растворителя), трихлорбутанол, эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол и воду в качестве ускорителя растворения. Они содержатся в предлагаемом средстве в концентрации до 15 мас.%, предпочтительно от 2,5 до 12,5 мас.%, особенно предпочтительно от 2,5 до 10,0 мас.%.

Сумма активных веществ, растворителей и вспомогательных веществ должна составлять 100 мас.%.

В качестве загустителей применяются, например, неорганические загустители, такие как бентониты, коллоидная кремневая кислота, моностеарат алюминия, и органические загустители, такие как производные целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

В качестве красителей могут быть названы все допущенные для изготовления лекарственных средств красители, которые могут применяться в виде раствора или суспензии.

В качестве активаторов растекания можно назвать, например, ди-2-этил-гексиловый эфир адипиновой кислоты, изопропилмиристат, дипропилен-гликольпеларгонат, циклические и ациклические силиконовые масла, такие как диметиконы и, далее, их сополимеры и тройные полимеры с этиленоксидом, пропиленоксидом и формалином, эфиры жирных кислот, триглицериды, жирные спирты.

В качестве антиоксидантов можно назвать, например, сульфиты или метабисульфиты, такие как метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.

В качестве активаторов сцепления можно назвать, например, полимерные загустители, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, природные полимеры, такие как альгинаты, желатин.

В качестве эмульгаторов можно назвать, например, неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, глицеринмоностеарат, полиоксиэтилстеарат, алкилфенолполигликолевый эфир;
амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как ди-Na-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;
анионные поверхностно-активные вещества, такие как N-лаурилсульфат, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновая соль эфира моно/диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты, катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид цетилтриметиламмония.

В качестве пропеллентов можно назвать стандартные для аэрозольных препаратов вещества, такие как пропан, бутан, диметиловый эфир, CO₂ или галогенированные низшие алканы, соответственно их смеси друг с другом.

Предлагаемое средство проявляет активность против всех или отдельных стадий развития вредителей, а также против резистентных и нормально восприимчивых видов вредителей.

Предлагаемое средство может также еще содержать светостабилизаторы, например, из класса бензофенонов или новантизоловой кислоты.

К вредителям относятся:
из отряда Anoplura, например, Pediculus ssp., Phthirus spp.;
из отряда Siphonaptera, например, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.

Особенно эффективно проявляется действие предлагаемых согласно изобретению композиций против Anoplura и Siphonaptera. В связи с этим необходимо упомянуть их действие против Pediculus humanus capitis (головная вошь), Pediculus humanus corporis (платяная вошь) и Phthirus pubis (вошь лобковая).

Следует упомянуть действие против клещей из отряда Astigmata, в частности из семейств Listrophoridae, Psoroptidae, а также из рода Sarcoptes.

Композиции согласно изобретению могут применяться против Sabgeineus и против клещей, таких как Ixodes ricinus и Rhipicepholus, как профилактически, так и терапевтически.

Композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать ювенильные гормоны или подобные ювенильным гормонам субстанции, такие как, например, диарильные эфиры, бензоилмочевины или триазины. К ним относятся, в частности, соединения следующих формул:







К замещенным диарильным эфирам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 1.

К бензоилмочевинам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 2.

К триазинам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 3.

Количество дополнительных активных веществ может составлять от 0 до 10 мас. % в пересчете на общую массу композиции, предпочтительно до 7,5%, особенно предпочтительно до 5,0%.

Активными веществами, которые могут применяться в соответствии с изобретением, являются имидаклоприд, AKD 1022 и Ti 435.

AKD 1022 является хлорникотинилпроизводным с формулой

Ti 435 является хлорникотинилпроизводным с формулой

В следующих примерах в качестве активного вещества применяется 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-4,5-дигидро-N-нитро-1H- имидазол-2-амин (общепринятое название - имидаклоприд).

Пример 1
Имидаклоприд - 5 г
Пропиленкарбонат - 75 г
Изопропанол - 19 г
^®Belsil DMC 6031 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 2
Имидаклоприд - 10 г
Пропиленкарбонат - 89 г
®_Belsil L066 - 11 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 3
Имидаклоприд - 8,5 г
Этанол - 30,0 г
Этиленкарбонат - 60,5 г
®_Belsil L 066 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 4
Имидаклоприд - 10 г
Тетрагидрофурфуриловый спирт - 30,0 г
Пропиленкарбонат - 59,9 г
®_Belsil DMC 6031 - 0,1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 5
AKD 1022 - 7,5 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 22,5 г
Пример 6
Ti 435 - 10,0 г
Пропиленкарбонат - 80,0 г
2-Октил-1-додеканол - 10,0 г
Пример 7
Имидаклоприд - 7,0 г
Пропиленкарбонат - 89,0 г
Изопропилмиристат - 4,0 г
Пример 8
Имидаклоприд - 12,5 г
Бензиловый спирт - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 17,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 9
Имидаклоприд - 5,0 г
Этанол - 22,5 г
Пропиленкарбонат - 70 г
Ди-2-этилгексиловый эфир адипиновой кислоты - 2,5 г
Пример 10
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 60,0 г
Пропиленкарбонат - 37,5 г
Пример 11
Имидаклоприд - 2,5 г
Пирипроксифен - 1,0 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 26,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 12
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 12,5 г
Пропиленкарбонат - 60,0 г
Пропан/бутановая смесь (15:85) - 25,0 г
Пример 13
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этанол - 40,0 г
Пропиленкарбонат - 50,0 г
CO₂ - 7,5 г
Пример 14
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этиленкарбонат - 15,0 г
Пропиленкарбонат - 15,0 г
Этанол - 20,0 г
Диэтиловый эфир - 47,5 г
Пример применения A
2 мл описанной в примерах 1-11 композиции поливают на спину собакам, весящим каждая около 20 кг, которые инвазируют головными вшами. Получают результаты, приведенные в табл. 4. Вес этих животных сравним с весом 6-8-летних детей.

Как показали токсикологические исследования, предлагаемые согласно настоящему изобретению композиции не вызывают у крыс и кроликов раздражений кожи.

Величина LD₅₀ для этих композиций имеет значения > 1,800 мг/кг. Эти композиции обладают превосходной растекаемостью на шкуре животного. Тем самым можно ожидать, что и при применении на людях композиции согласно настоящему изобретению также покажут превосходные результаты.

Пример применения Б
2 мл раствора согласно примерам 12-14 распыляют на плечо собаки весом около 20 кг. Через 2 дня и 6 дней после обработки животное заражают 200 вшами. Соответственно на 3-й и 7-й день после обработки производят подсчет оставшихся на собаке вшей. Не находят ни одной живой вши. Действие 100%-ное.

Как показали токсикологические исследования, предлагаемые согласно настоящему изобретению композиции не вызывают у крыс и кроликов раздражений кожи. Эти композиции обладают превосходной растекаемостью на шкуре животного и на коже человека.

Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется тем, что содержит агонисты или антагонисты никотинергетических рецепторов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции; растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции; необязательно другие растворители из группы спиртов в концентрации от 0 до 95 мас. % в пересчете на общую массу композиции; необязательно другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиокислителей, вспенивателей, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации от 0 до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции. 1 с.п.ф-лы, 4 табл.

Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, отличающееся тем, что оно содержит агонисты или антагонисты никотинергических рецептов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции, растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции, необязательно другие растворители из группы спиртов в концентрации от 0 до 95 мас.% в пересчете на общую массу композиции, необязательно другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиокислителей, пропелленов, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации от 0 до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции.