ПРОИЗВОДНЫЕ N-СУЛЬФОНИЛИМИДАЗОЛА И ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И ФУНГИЦИДНОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2001 года по МПК C07D413/12 C07D233/64 C07D403/12 A61K31/4178 A01N43/50 

Изобретение относится к новым азотистым гетероциклическим соединениям, обладающим пестицидной активностью, в частности к производным N-сульфонилимидазола и их кислотно-аддитивным солям и фунгицидному средству на их основе.

Известны производные N-сульфонилимидазола, обладающие фунгицидной активностью (см. заявку ЕР N 0298196, кл. C 07 D 233/90, A 61 K 31/415, 11.01.1989 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных N-сульфонилимидазола, обладающих фунгицидной активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными N-сульфонилимидазола общей формулы (I)

где R¹ и R² независимо друг от друга означают водород, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксикарбонил или фенил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками из группы, включающей галоген, C_1-4 алкил, трифторметил;
R³ - галоген, циано, трифторметил;
R⁴ означает 4-изоксазолил, пиразолил, незамещенные или замещенные от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками из группы, включающей галоген, C_1-4 алкил, амино, циклоалкил, и их кислотно-аддитивными солями.

Производные N-сульфонилимидазола общей формулы (I) можно получать способами-аналогами, например, за счет того, что производные имидазола общей формулы (II)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и
R⁵ - галоген, циано или трифторметил,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
R⁴-SO₂-X (III)
где R⁴ имеет вышеуказанное значение,
X означает галоген,
при необходимости, в присутствии связывающего кислоту вещества и, при необходимости, в присутствии разбавителя.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

К кислотам, которые могут применяться для солеобразования, относятся предпочтительно галогенводородные кислоты, такие, как, например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, в частности, хлористоводородная кислота, а также фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, моно- и бифункциональные карбоновые и гидроксикарбоновые кислоты, такие, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, сорбиновая кислота и молочная кислота, а также сульфокислоты, такие, как, например, п-толуолсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота, сахарин и тиосахарин.

Если в качестве исходных соединений использовать 2,4,5-трибромимидазол и фуран-2-сульфонилхлорид, то ход реакции можно представить схемой, приведенной в конце описания.

Имидазолы общей формулы (II) известны или их можно получать по известным способам (см. Chem. Ber. (1877) 10. стр.1370; J. Heterocycl. Chem. (1967) 4 стр. 399; Chem. Ber. (1976) 109, стр. 1625 заявку DE N 2634053; заявку DE N 2646192; J. Chem. Soc. (1910) 97, стр. 1824; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1989) стр. 95-99; ACS Symp. Ser. (1955), 584 (Synthesis and Chemistry of Agrochemicals IV), стр. 375-83; Tetrahedron (1994), 50(19), стр. 5741-52; заявку ЕР N 0390506: Synlett (1990), (5), стр. 277-8; заявку WO 95-17390; вышеуказанную заявку ЕР N 0298196).

Галогениды формулы (III) известны или их можно получать по известным способам (см. J. Heterocycl. Chem., 1981, стр. 997-1006).

Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии связующего кислоту вещества. В качестве таких веществ можно назвать все обычно используемые неорганические и органические основания. Предпочтительно используются гидриды, гидроксиды, амиды, алкоголяты, ацетаты, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие, как, например, гидрид натрия, амид натрия, метилат натрия, этилат натрия, трет.бутилат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат натрия, а также аммониевые соединения, такие, как, например, гидроокись аммония, ацетат аммония или карбонат аммония, а также третичные амины, такие, как, например, триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N, N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан, диазабициклононен или диазабициклоундецен.

В качестве разбавителя для проведения реакции можно назвать все обычно используемые инертные органические растворители. Предпочтительно используют негалогенированные или галогенированные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие, как, например, петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие, как, например, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет.бутиловый эфир, простой метил-трет.амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; кетоны, такие, как, например, ацетон, бутанон, метил-изобутилкетон или циклогексанон; нитрилы, такие, как, например, ацетонитрил, пропионитрил, н- или изо-бутиронитрил или бензонитрил; амиды, такие, как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; сложные эфиры, такие, как, например, сложный метиловый эфир уксусной кислоты или сложный этиловый эфир уксусной кислоты; сульфоксиды, как, например, диметилсульфоксид; сульфоны, как, например, сульфолан, или амины, как, например, пиридин.

Температура реакции может варьироваться в широких пределах. Обычно работают при температурах от 0^oC до 150^oC, предпочтительно от 20^oC до 120^oC, и при атмосферном давлении. Можно, однако, также работать при пониженном или при повышенном давлении.

На моль производного имидазола формулы (II) обычно применяют от 1 до 15 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль, особенно предпочтительно от 1 до 1,3 моль галогенида формулы (III). Переработку осуществляют по обычным методам. Реакционную смесь обычно разбавляют водой, а затем экстрагируют слаборастворимым в воде органическим растворителем, объединенные органические фазы сушат и сгущают при пониженном давлении. Осадившийся продукт очищают, в случае необходимости, от возможно имеющихся загрязнений по обычным методам, таким, как перекристаллизация или хроматография. В случае, если реакцию осуществляют в растворимом в воде органическом растворителе, то при разбавлении реакционной смеси водой желаемый продукт иногда получают в качестве твердого вещества. В таком случае экстрагирование отпадает. Твердое вещество отделяют и при необходимости очищают по обычным методам.

Благодаря фунгицидной активности производных N-сульфонилимидазола дополнительным объектом изобретения является фунгицидное средство, содержащее в качестве активного вещества соединение общей формулы (Ia)

где R^1' и R^2' независимо друг от друга означают галоген, C_1-4алкил или фенил, замещенный C_1-4алкилом,
R^3' - галоген или трифторметил,
R^4' - 4-изоксазолил, незамещенный или замещенный двукратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей C_1-4алкил, амино, циклоалкил.

Предлагаемое фунгицидное средство используется при защите растений для борьбы с грибками, такими, как плазмодиофоромицетами, оомицетами, хитридиомицетами, цигомицетами, аскомицетами, базидиомицетами, дейтеромицетами.

Хорошая переносимость растениями соединений формулы (Ia) (далее "активные вещества") при необходимых для борьбы с заболеваниями растений концентрациях позволяет проводить обработку наземных частей растений, рассады, семян и почвы.

При этом активные вещества с особым успехом используют для борьбы с заболеваниями фруктов и овощей, как, например с видами Venturia, Podosphaera, Phytophtora и Plasmopara. С хорошим успехом их используют для борьбы с заболеваниями риса, например, с видами Pyricularia.

Активные вещества в зависимости от их физических и/или химических свойств могут быть переведены в обычные препаративные формы, например, растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пены, пасты, грануляты, аэрозоли, тонкоинкапсулированные в полимерных веществах формы и в заключенные в оболочку массы для посевного материала, а также в препараты для ультранизкообъемного распыления холодным и горячим способом.

Эти составы получают известным способом, например, смешиванием активного вещества с наполнителями, т. е. жидкими растворителями, находящимися под давлением газами и/или твердыми носителями, при необходимости с применением поверхностно-активных средств, т.е. эмульгаторов и/или диспергаторов и/или пенообразователей. В случае использования воды в качестве наполнителя могут также использоваться в качестве вспомогательного средства органические растворители. В качестве жидкого растворителя используются в основном ароматические углеводороды, например, ксилол, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические или хлорированные алифатические углеводороды, например, хлорбензол, хлористый этилен или хлористый метилен, алифатические углеводороды, например, циклогексан или парафины, например, нефтяные фракции, спирты, например, бутанол или гликоль, а также их простые и сложные эфиры, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, высокополярные растворители, например, диметилформамид и диметилсульфоксид, а также вода. Под сжиженными газообразными наполнителями или носителями понимают такие жидкости, которые при нормальной температуре и нормальном давлении являются газообразными, например, рабочие газы для аэрозолей, например, галогенированные углеводороды, а также бутан, пропан, азот и двуокись углерода. В качестве твердых носителей используют помолы натуральных горных пород, например, каолин, глинозем, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовую землю и помолы синтетических горных пород, например, высокодисперсную кремневую кислоту, окись алюминия и силикаты. В качестве твердых носителей для гранулятов используют размельченные и фракционированные натуральные горные породы, например, кальцит, мрамор, пемзу, сепиолит, доломит, а также синтетические грануляты из неорганических и органических помолов, а также грануляты из органических материалов, например, опилок, кокосовой шелухи, кукурузных початков и стеблей табака. В качестве эмульгирующих и пенообразующих средств используют, например, неионогенные и анионные эмульгаторы, например, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, например, алкиларилполигликолевый простой эфир, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты и белковые гидролизаты. В качестве диспергатора используют, например, лигнинсульфитный щелок и метилцеллюлозу.

В составах также могут использоваться связующие, например, карбоксиметилцеллюлоза, натуральные и синтетические порошкообразные, зернистые или латексные полимеры, например, гуммиарабик, поливиниловый спирт, поливинилацетат, а также природные фосфолипиды, например, кефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды. Другими добавками могут быть минеральные и растительные масла.

Могут также использоваться красители, такие как неорганические пигменты, например, окись железа, окись титана, ферроциановый голубой, и органические красители, например, ализариновый, азо- и металлфталоцианиновые красители, и микроэлементы в виде солей железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.

Составы содержат обычно от 0,1 до 95 вес.% активного вещества, предпочтительно от 0,5 до 90%.

Соединения согласно изобретению могут применяться при защите растений как таковые или в виде составов в смеси с известными фунгицидами, бактерицидами, акарицидами, нематоцидами или инсектицидами для того, чтобы расширить спектр действия или для предотвращения развития резистенции. При этом во многих случаях получаются синергистические эффекты, т.е. активность смеси превышает активность отдельных соединений.

Активные вещества могут применяться как таковые, в виде составов или в виде приготовляемых из них форм для применения, как то готовые к употреблению растворы, суспензии, порошки для опрыскивания, пасты, растворимые порошки, препараты для опыливания и грануляты. Применение происходит обычным образом, например, поливом, опрыскиванием, разбрасыванием, распылением, намазыванием и т.д. Также возможно наносить активные вещества ультранизкообъемным методом, или композицию с активным началом или само активное вещество вносить в почву. Также можно обрабатывать посевной материал.

При обработке частей растений концентрации активного вещества в форме, готовой для применения, варьируются в широком интервале: обычно они составляют от 1 до 0,0001 вес.%, предпочтительно от 0,5 до 0,001 вес.%.

При обработке посевного материала количество активного вещества составляет обычно от 0,001 до 50 г на кг семян, предпочтительно от 0,01 до 10 г.

При обработке почвы концентрация активного вещества в местах применения составляет от 0,00001 до 0,1 вес.%, предпочтительно от 0,0001 до 0,02 вес.%.

Получение соединений формулы (I) поясняется следующими примерами.

Пример 1

К раствору 2,5 г (15 ммоль) сложного этилового эфира 2-цианимидазол-4-карбоновой кислоты в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 0,6 г (15 ммоль) гидрида натрия (60%-ная эмульсия в минеральном масле) и перемешивают при 20^oC в течение 10 минут. Затем добавляют 3,0 г (15 ммоль) 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 20 часов. После этого реакционную смесь разбавляют 150 мл воды. Образующуюся смесь несколько раз экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым в количестве по 150 мл. Объединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. После сгущения элюата при пониженном давлении получают 1,4 г (32% теории) сложного этилового эфира 2-циан-1-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил-сульфонил)-имидазол-4- карбоновой кислоты в качестве бесцветного твердого вещества с точкой плавления 150-153^oC.

Пример 2

К раствору 3,0 г (5 ммоль) 2,4,5-тирбромимидазола в 30 мл ацетонитрила прибавляют 2,0 г (15 ммоль) карбоната калия и перемешивают при 20^oC в течение 10 минут. Затем добавляют 1,9 г (10 ммоль) 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида и перемешивают при 20^oC в течение дальнейших 20 часов. Затем реакционную смесь подают на 100 мл воды. Получаемый осадок отфильтровывают и сушат.

Получают 2,7 г (58% теории) 1-(3,5-диметилизоксазол-4-ил- сульфонил)-2,4,5-трибромимидазола в качестве желтого твердого вещества с точкой плавления 165-170^oC.

Пример 3

К раствору 2,2 г (10 ммоль) 4-хлор-5-(4-толил)-имидазола в 30 мл ацетонитрила прибавляют 2,0 г (15 ммоль) карбоната калия и перемешивают при 20^oC в течение 10 минут. Затем к смеси добавляют 1,9 г (10 ммоль) 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида и перемешивают при 20^oC в течение 4 часов. После этого реакционную смесь подают на 150 мл воды и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым в количестве 50 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, а затем сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена. Путем сгущения элюата при пониженном давлении получают 1,8 г (50% теории) 4-хлор-1-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил-сульфонил)-5-(4-толил)-имидазол-2- карбонитрила в качестве бесцветного твердого вещества с точкой плавления 103-108^oC.

Аналогично получают приведенные в таблице 1 вещества.

Фунгицидная активность поясняется следующими примерами
Пример 27
Опыт с Phytophthora (помидор) / защитное действие
1 вес. ч. активного вещества смешивают с 47 вес. ч. ацетона в качестве растворителя и 3 вес. ч. простого алкил-арил-полигликолевого эфира в качестве эмульгатора и концентрат разбавляют водой до желаемой концентрации.

Для испытания защитного действия молодые растения опрыскивают препаратом активного вещества в количестве 50 г/га, причем активное вещество применяют в нижеуказанном количестве. После присыхания препарата осуществляют инокуляцию растений водной суспензией Phytophthora infestans.

Растения помещают в инкубационной камере при относительной влажности воздуха 100% и температуре около 20^oC.

3 дня после инокуляции проводят оценку. При этом 0% означает степень действия, которая соответствует степени действия, достигаемой в контрольном опыте, в то время как степень действия, равная 100%, означает, что поражения не наблюдается.

Активные вещества и результаты опыта приведены в таблице 2.

Пример 28
Опыт с Podosphaera (яблоко) / защитное действие
1 вес. ч. активного вещества примера 3 смешивают 47 вес. ч. ацетона в качестве растворителя и 3 вес. ч. простого алкил-арил-полигликолевого эфира в качестве эмульгатора и концентрат разбавляют водой до желаемой концентрации.

Для испытания защитного действия молодые растения опрыскивают препаратом активного вещества, при этом активное вещество применяют в количестве 10 г/га. После присыхания препарата осуществляют инокуляцию путем опыливания растений конидиами возбудителя яблочной мучнистой росы Podosphaera leucotricha.

Растения затем помещают в теплице при температуре 23^oC и относительной влажности воздуха около 70%.

10 дней после инокуляции проводят оценку. При этом 0% означает степень действия, которая соответствует степени действия, достигаемой в контрольном опыте, в то время как степень действия, равная 100%, означает, что поражения не наблюдается.

В данном опыте соединение примера 3 проявляет активность, равную 79%.

Пример 29
Опыт с Plasmopara (виноград) / защитное действие
1 вес. ч. активного вещества смешивают с 47 вес. ч. ацетона в качестве растворителя и 3 вес. ч. простого алкил-арил-полигликолевого эфира в качестве эмульгатора и концентрат разбавляют водой до желаемой концентрации.

Для испытания защитного действия молодые растения опрыскивают препаратом активного вещества, при этом активное вещество применяют в количестве 50 г/га. После присыхания препарата растения инокулируют водной суспензией конидий спор Plasmopara viticola, после чего их помещают во влажной камере при температуре около 20 - 22^oC и относительной влажности воздуха 100% в течение 24 часов. После этого растения посещают в теплице при температуре 21^oC и относительной влажности воздуха около 90% в течение 24 часов.

6 дней после инокуляции проводят оценку. При этом 0% означает степень действия, которая соответствует степени действия, достигаемой в контрольном опыте, в то время как степень действия, равная 100%, означает, что поражения не наблюдается.

Активные вещества и результаты опыта приведены в таблице 3.

Пример 30
Опыт с Venturia (яблоко) / защитное действие
По 1 вес. ч. активного вещества примеров 4 и 13, соответственно, смешивают с 47 вес. ч. ацетона в качестве растворителя и 3 вес. ч. простого алкил-арил-полигликолевого эфира в качестве эмульгатора и концентрат разбавляют водой до желаемой концентрации.

Для испытания защитного действия молодые растения опрыскивают препаратом активного вещества, при этом активное вещество применяют в количестве 100 г/га. После присыхания препарата растения инокулируют водной суспензией конидий возбудителя яблочного струпа Venturia inaequalis, после чего их помещают в инкубационной камере при температуре около 20^oC и относительной влажности воздуха 100% в течение 24 часов.

Затем растения помещают в теплице при температуре 20^oC и относительной влажности воздуха около 70%.

12 дней после инокуляции проводят оценку. При этом 0% означает степень действия, которая соответствует степени действия, достигаемой в контрольном опыте, в то время как степень действия, равная 100%, означает, что поражения не наблюдается.

В данном опыте соединения обоих примеров проявляют 100%-ную активность.

Изобретение относится к производным N-сульфонилимидазола формулы I, где R¹ и R² обозначают водород, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксикарбонил или фенил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками из группы, включающей галоген, C_1-4 алкил, трифторметил; R₃ - галоген, циано, трифторметил; R₄ - 4-изоксазолил, пиразолил, которые могут быть замещены галогеном, C_1-4 алкилом, аминогруппой, циклоалкилом, а также их кислотно-аддитивные соли. Благодаря фунгицидной активности соединения формулы I, также объектом изобретения является фунгицидное средство, используемое для борьбы с грибками, при заболевании растений. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

1. Производные N-сульфонилимидазола формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга означают водород, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксикарбонил или фенил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками из группы, включающей галоген, C_1-4 алкил, трифторметил;
R³ - галоген, циано, трифторметил;
R⁴ - 4-изоксазолил, пиразолил, незамещенные или замещенные от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками из группы, включающей галоген, C_1-4 алкил, амино, циклоалкил,
а также их кислотно-аддитивные соли. 2. Фунгицидное средство, отличающееся содержанием производного N-сульфонилимидазола общей формулы Ia

где R^1' и R^2' независимо друг от друга означают галоген, C_1-4 алкил или фенил, замещенный C_1-4 алкилом;
R^3' - галоген, трифторметил, циано;
R^4' - 4-изоксазолил, незамещенный или замещенный двукратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей C_1-4 алкил, амино, циклоалкил.