КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЙ ЕЕ ПРЕПАРАТ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/70 A61K47/14 A61K47/08 A61K31/56 

Изобретение относится к композиции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств, в которой используется смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана в качестве промотора всасывания; и к чрескожному препарату, содержащему указанную композицию.

Предпосылки к созданию изобретения
Доставка лекарственного средства через кожу обладает рядом преимуществ по сравнению с обычным пероральным введением, которое порождает такие проблемы, как непредсказуемые скорости всасывания лекарственного средства, метаболическая деградация лекарственного средства и другие побочные эффекты, например раздражение желудочно-кишечного тракта, вызванное как самим лекарственным средством, так и его метаболитами. А именно, чрескожное введение лекарственных средств ослабляет вышеуказанные проблемы и доставляет лекарственное средство с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода назначенного времени благодаря повышению биодоступности лекарственного средства, которое разлагается в пищеварительном тракте.

Когда лекарственное средство транспортируется через кожу, роговой слой кожи действует как барьер, препятствующий проникновению лекарственного средства в системный кровоток. Соответственно, в композициях для чрескожной доставки лекарственных средств используются различные промоторы всасывания или усилители проницаемости, которые облегчают проникновение лекарственного средства через роговой слой. Например, патенты США NN 4006218, 3551554, 4568343, 4746515, 4379454, 4906463, 4440777, 4783450 и 5212199 раскрывают в качестве таких промоторов диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, монолаурат полиэтиленгликоля, монолаурат глицерина, этанол, монолаурат пропиленгликоля, эвкалиптол, лецитин и сложные эфиры с сорбитаном.

Диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, который использовался в качестве солюбилизатора в препаратах напроксена, нитроглицерина, фенилбутазона и празепама, также, как сообщалось, был эффективным в качестве промотора всасывания при чрескожном введении теофиллина и простагландина E2 (Touitou et al. International Journal of Pharmaceutics, 70, 159-166 (1991) и Watkinson, A. et al., там же, 74, 229-236 (1991)).

Другие промоторы всасывания, известные ранее в данной области, включают: смесь линолевой кислоты и пропиленгликоля (Европейская патентная публикация N 261429) и смеси N-(гидроксиэтил)пирролидона и метиллаурата, этанол и монолаурат глицерина, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир и монолаурат пропиленгликоля (патенты США NN 4537776, 4764379 и 4973468).

Обычные чрескожные препараты можно разделить на три типа: тип резервуара, тип простого матрикса и тип многослойной пластинки. Препарат типа простого матрикса, как описано в патентах США NN 4314577, 4438139 и 4839174, включает лекарственное средство, диспергированное в слое, изготовленном из чувствительного к давлению адгезивного матрикса. Такой препарат может производиться достаточно дешево с помощью простого производственного процесса. Однако он имеет недостаток, который заключается в том, что скорость высвобождения лекарственного средства в начальной стадии высока, а затем резко падает.

Помимо этого, имеется необходимость доставки большой дозы лекарственного средства в течение длительного периода времени с помощью препарата типа простого матрикса. Для этой цели были предприняты попытки повысить содержание лекарственного средства в матриксе до уровня, лежащего за порогом растворимости этого лекарственного средства в матриксе, т.е. попытки перенасыщать матрикс лекарственным средством. Однако перенасыщение представляет из себя термодинамически нестабильное состояние, а лекарственное средство в таком препарате имеет тенденцию образовывать кристаллы. Для устранения этой проблемы использовались ингибиторы кристаллообразования, например поливинилпирролидон и сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, однако их эффективность, как оказалось, была незначительной (Ma, X. et al., там же, 142, 115- 119 (1996)).

Соответственно, существует необходимость в создании улучшенного препарата матриксного типа для чрескожного введения лекарственных средств, имеющего постоянную и высокую скорость высвобождения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, а также высокое содержание некристаллизованного лекарственного средства. Авторам настоящего изобретения удалось разработать улучшенную композицию для чрескожного введения стероидных лекарственных средств, в которой содержится новый промотор абсорбции, способный удовлетворить вышеуказанные потребности. Неожиданно было установлено, что диэтиленгликольмоноалкиловый эфир и сложный эфир сорбитана, каждый из которых в отдельности был известен как промотор абсорбции, имеющий ограниченную эффективность, при объединении создают синергический эффект, т.е. смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, как оказалось, является отличным эффективным промотором абсорбции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств.

Краткое описание существа изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание улучшенной композиции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств.

Другой целью настоящего изобретения является создание чрескожного препарата, включающего указанную композицию.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предлагается композиция для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающая: терапевтически эффективное количество указанного лекарственного средства; промотор абсорбции, состоящий по существу из диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана; и фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс.

Краткое описание чертежей
Указанные и прочие цели и признаки настоящего изобретения будут более понятны благодаря следующему описанию изобретения в сочетании со следующими прилагаемыми чертежами, на которых:
фиг. 1 изображает схематическое поперечное сечение одного варианта изобретенного фармацевтического препарата для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства;
фиг. 2 изображает изменения кумулятивного количества эстрадиола, транспортированного через кожу мыши, лишенной шерсти, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции;
фиг. 3 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу мыши, лишенной шерсти, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции;
фиг. 4 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу трупа человека, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции; и
фиг. 5 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу трупа человека, в зависимости от времени и содержания монолаурата сорбитана и диэтиленгликольмоноэтилового эфира.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающая: стероидное лекарственное средство; смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, использующуюся в качестве промотора всасывания; и фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс.

Примеры стероидных лекарственных средств для применения в композиции по настоящему изобретению включают эстрогены, например эстрадиол, этинилэстрадиол и сложный эфир эстрадиола; прогестагены, например норэтистерон, норэтистерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, дезогестрел, гестатен и левоноргестрел; андрогены, например тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат, метилтестостерон и дегидроэпиандростерон и их смесь.

Общее количество стероидного лекарственного средства, которое используется в изобретенной композиции, может варьировать от 0,05 до 30%, предпочтительно от 0,1 до 10% от общего веса композиции.

Промотор абсорбции настоящего изобретения составлен из диэтиленгликольмоноалкилового эфира и сложного эфира сорбитана, смешанных в весовом соотношении от 1: 4 до 4:1, предпочтительно, от 1:2 до 2:1. Диэтиленгликольмоноалкиловые эфиры, которые подходят для использования в настоящем изобретении, включают диэтиленгликольмоноэтиловый эфир и диэтиленгликольмонометиловый эфир, а подходящие сложные эфиры сорбитана включают монолаурат сорбитана и моноолеат сорбитана.

Общее количество смеси диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, использующейся в композиции согласно изобретению, может варьировать от 5 до 30%, предпочтительно от 5 до 25% от общего веса композиции, а весовое соотношение указанных двух компонентов поддерживается в вышеупомянутых пределах.

Фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс, использующийся в настоящем изобретении, может представлять из себя любой из известных в данной области, например, адгезивы на основе полиакрилата, такие как этил-, бутил- и 2-этилгексилакрилат, полиизобутилен и силиконовый каучук.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать отдушки, консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы и красители.

Препарат для чрескожного введения стероидного лекарственного средства в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения может быть изготовлен с использованием: защитного слоя-основы, непроницаемого для стероидного лекарственного средства; слоя-резервуара лекарственного средства, содержащего вышеупомянутую композицию настоящего изобретения, одна сторона которого ламинирована на защитный слой-основу; и покровного слоя, прикрепленного к другой стороне слоя-резервуара лекарственного средства; причем указанный покровный слой способен защищать композицию от окружающей среды до тех пор, пока он не будет удален, чтобы привести слой-резервуар лекарственного средства в контакт с кожей.

Препарат настоящего изобретения может дополнительно включать добавочный адгезивный слой, который выбирают из известных в данной области, например, кольцевидный адгезивный слой, плотно прикрепленный по периферии слоя-резервуара лекарственного средства и защитного слоя-основы.

Фиг. 1 показывает схематическое поперечное сечение одного варианта препарата для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства по настоящему изобретению, который включает покровный слой 1, слой-резервуар лекарственного средства 2, защитный слой-основу 3 и добавочный адгезивный слой 4.

Композиция согласно изобретению для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства имеет следующие преимущества: она представляет из себя композицию типа простого матрикса, которую можно изготавливать дешево; применение улучшенного промотора абсорбции, описанного выше, делает возможным поддержание интенсивного потока лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, истинная скорость проникновения лекарственного средства подчиняется кинетике нулевого порядка; и образование кристаллов лекарственного средства ингибируется даже при высоком уровне содержания лекарственного средства, благодаря применению указанного улучшенного промотора абсорбции. Доза, которая вводится пациенту с использованием композиции настоящего изобретения, может контролироваться путем подбора соотношения содержания в композиции лекарственного средства и промотора абсорбции.

Следующие примеры предназначаются для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения без ограничения его объема.

Определение скорости проникновения лекарственного средства через кожу
Поток, или скорость проникновения через кожу (СПК), лекарственного средства определяли на образце кожи с помощью следующей процедуры.

Образец кожи, или взятый от трупа человека или вырезанный у самки мыши, лишенной шерсти, в возрасте 6 недель устанавливали в диффузионную камеру Valia-Chien (Crown Glass, США) таким образом, чтобы роговой слой кожи был обращен наружу из камеры, а затем фиксировали на коже препарат для чрескожного введения, содержащий одно или более стероидных лекарственных средств. В камеру добавляли 3,4 мл физиологического солевого раствора, содержащего 40% полиэтиленгликоля 400 (Sigma Scientific Со.) и перемешивали в течение всего периода эксперимента. После этого периодически отбирали образцы физиологического солевого раствора объемом 100 мкл и подвергали жидкостной хроматографии высокого разрешения, чтобы определить кумулятивное количество лекарственного средства, транспортированного через кожу. Скорость проникновения через кожу (СПК) лекарственного средства рассчитывали посредством регрессионного анализа кумулятивных количеств лекарственного средства в зависимости от времени (мкг/см²/ч).

Процесс, описанный выше, повторяли 3 раза и определяли среднее значение СПК лекарственного средства.

Ссылочный пример 1. Приготовление и тестирование композиций для чрескожного введения, содержащих обычные промоторы всасывания (кожа мышей, лишенных шерсти).

0,6 вес. % эстрадиола (ЭД), 3,0 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) и промотор абсорбции, представленные в таблице 1, добавляли к полиакрилатному адгезиву (Durotac 87-2074, National Starch Chem. Co.), а затем смесь перемешивали до растворения лекарственных средств в адгезиве.

Полученную смесь наливали на непроницаемый защитный слой-основу (Scotchpak 1109, 3М Со.) до получения матриксного слоя толщиной 1000 мкм. Полученный материал, состоящий из защитного слоя-основы, покрытого матриксным слоем, высушивали в печи при постепенном подъеме температуры от 60^o до 120^oC. Полученный материал оставляли на открытом воздухе в течение 1 часа, а затем на него ламинировали покровный слой (Scotchpak 1012, 3М Co.). Полученный препарат для чрескожного введения лекарственного средства хранили при комнатной температуре.

Определяли скорости проникновения лекарственных средств через кожу мыши, лишенной шерсти; результаты представлены в таблице 1 и на фиг.2 и 3.

Фиг. 2 и 3 изображают изменения кумулятивного количества эстрадиола и норэтистерона ацетата, транспортированных через кожу, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции.

Как видно из таблицы 1 и фиг. 2 и 3, композиции, содержащие монолаурат сорбитана (ссылочный пример 1-4) и сквален (ссылочный пример 1-5) в качестве промотора абсорбции, демонстрировали высокие скорости проникновения. Однако в каждом из вышеописанных ссылочных примеров наблюдалось образование кристаллов лекарственных средств.

Ссылочный пример 2. Приготовление и тестирование композиций для чрескожного введения, содержащих обычные промоторы абсорбции (кожа трупа человека).

Было изготовлено и протестировано четыре композиции для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что вместо кожи мыши использовали кожу трупа человека и применяли 4 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 2. Результаты представлены в таблице 2 и на фиг. 4.

Как видно из таблицы 2 и фиг. 4, композиции, содержащие монолаурат сорбитана (ссылочный пример 2-2), сквален (ссылочный пример 2-3) и диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (ссылочный пример 2-4) в качестве промотора абсорбции, повышали скорость проникновения НЭТА через кожу трупа человека в значительно меньшей степени, чем при использовании кожи мыши, лишенной шерсти. Помимо этого, во всех вышеописанных ссылочных примерах наблюдалось образование кристаллов лекарственных средств, кроме примера 2-4, в котором в качестве промотора абсорбции применялся диэтиленгликольмоноэтиловый эфир.

Примеры 1-3 и сравнительные примеры 1-6.

Было изготовлено и протестировано девять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 0,4 вес.% эстрадиола и 2,7 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) применяли вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 3.

В качестве положительного контроля в сравнительном примере 6 использовали коммерческий препарат резервуарного типа, т.е. Estragest^® (EG, CibaGaigy, Швейцария). Результаты представлены в таблице 3 и на фиг. 5.

Как видно из таблицы 3 и фиг. 5, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) в соотношении ДЭГМЭЭ к МЛС в пределах от 0,5 до 2 (примеры 1, 2 и 3) в качестве промотора абсорбции, демонстрировали выраженное повышение скоростей проникновения лекарственных средств через кожу трупа человека по сравнению с таковыми в сравнительных примерах 1-6. Скорость проникновения лекарственного средства отчетливо подчиняется кинетике нулевого порядка. Помимо этого, в примерах 1, 2 и 3 не наблюдалось образования кристаллов лекарственного средства.

Пример 4 и сравнительные примеры 7-10.

Было изготовлено и протестировано пять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 3,5 вес.% тестостерона применяли вместе с промоторами абсорбции, представленными в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) (пример 4) в качестве промотора всасывания, демонстрировали выраженное повышение скоростей проникновения лекарственных средств по сравнению с таковыми при использовании ДЭГМЭЭ или МЛС по отдельности (сравнительные примеры 8 и 9).

Примеры 5-7 и сравнительные примеры 11-12.

Было изготовлено и протестировано пять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 0,8 вес.% эстрадиола применяли вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 5.

Как видно из таблицы 5, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) в весовом соотношении ДЭГМЭЭ и МЛС от 1 до 4 (примеры 5, 6 и 7), демонстрировали повышение скоростей проникновения эстрадиола через кожу трупа человека.

Изобретение может быть использовано в формации для создания стероидных лекарственных средств чрескожного введения. Композиция содержит терапевтически эффективное количество стероидного средства, фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс и промотор абсорбции. Промотор абсорбции состоит из диэтиленгликолевого эфира, выбранного из диэтиленгликольмоноэтилового эфира, диэтиленгликольмонометилового эфира или их смеси, и второго компонента - сложного эфира сорбитана. Второй компонент выбран из монолаурата сорбитана, моноолеата сорбитана или их смеси. Массовое соотношение диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана находится в пределах от 1:4 до 4:1. Препарат для чрескожного введения стероидного средства включает защитный слой-основу, непроницаемый для стероидного средства, слой-резервуар лекарственного средства, содержащий заявленную композицию, и покровный слой. Последний прикреплен к другой стороне слоя-резервуара лекарственного средства. Покровный слой способен защитить композицию лекарственного средства от окружающей среды до тех пор, пока он не будет удален для приведения слоя-резервуара лекарственного средства в контакт с кожей. Препарат позволяет доставлять стероидное лекарственное средство в организм пациента с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Использование препарата предотвращает разложение стероидного средства в пищеварительном тракте при повышении биодоступности стероидного средства. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 ил.

1. Композиция для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающая терапевтически эффективное количество лекарственного средства, промотор абсорбции, состоящий из диэтиленгликолевого эфира, выбранного из группы, состоящей из диэтиленгликольмоноэтилового эфира, диэтиленгликольмонометилового эфира или их смеси, и сложного эфира сорбитана, выбранного из группы, состоящей из монолаурата сорбитана, моноолеата сорбитана или их смеси, при массовом соотношении диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана в пределах от 1:4 до 4:1, и фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс. 2. Композиция по п.1, в которой соотношение диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана находится в пределах от 1:2 до 2:1. 3. Композиция по п.1, в которой стероидным лекарственным средством является эстроген, прогестаген, андроген или их смесь. 4. Композиция по п.3, в которой экстрогеном является эстрадиол, этинилэстрадиол или сложный эфир эстрадиола. 5. Композиция по п. 3, в которой прогестагеном является норэтистерон, норэтистирона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, дезогестерел, гестатен или левоноргестрел. 6. Композиция по п.3, в которой андрогеном является тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат, метилтестостерон или дегидроэпиандростерон. 7. Композиция по п.1, в которой количество стероидного лекарственного средства варьируется от 0,05 до 30% от общего веса композиции. 8. Композиция по п.7, в которой количество стероидного лекарственного средства варьируется от 0,1 до 10% от общего веса композиции. 9. Композиция по п.1, в которой количество промотора абсорбции варьируется от 5 до 30% от общего веса композиции. 10. Композиция по п.9, в которой количество промотора абсорбции варьируется от 5 до 25% от общего веса композиции. 11. Композиция по п.1, в которой адгезивным матриксом является полиакрилатный адгезив, полиизобутилен или силиконовый каучук. 12. Препарат для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающий защитный слой-основу, непроницаемый для стероидного лекарственного средства, слой-резервуар лекарственного средства, содержащий композицию по п.1, одна сторона которого ламинирована на защитный слой-основу, и покровный слой, прикрепленный к другой стороне слоя-резервуара лекарственного средства, и указанный покровный слой способен защищать композицию лекарственного средства от окружающей среды до тех пор, пока он не будет удален для приведения слоя-резервуара лекарственного средства в контакт с кожей. 13. Препарат по п.12, который дополнительно включает добавочный адгезивный слой.