ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ДОНЕПЕЗИЛА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/445 A61K9/70 A61P25/28 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявке США № 62/504408, поданной 10 мая 2017 года; предварительной заявке США № 62/504391, поданной 10 мая 2017 года; предварительной заявке США № 62/457794, поданной 10 февраля 2017 года; предварительной заявке США № 62/444763, поданной 10 января 2017 года; предварительной заявке США № 62/444745, поданной 10 января 2017 года; предварительной заявке США № 62/423133, поданной 16 ноября 2016 года; предварительной заявке США № 62/367542, поданной 27 июля 2016 года; и предварительной заявке США № 62/367502, поданной 27 июля 2016 года, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее описание относится к трансдермальной системе доставки, изготовленной с солью донепезила, для системной доставки донепезила.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Донепезил представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, имеющий химическую структуру 2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-она:

Донепезил имеет молекулярную массу 379,5 и является липофильным (значение LogP 3,08-4,11).

[0004] Пероральная таблетка донепезила гидрохлорида (ARICEPT^®) одобрена в США для применения при лечении обусловленной болезнью Альцгеймера деменции. Вследствие природы когнитивных нарушений, пероральные лекарственные средства могут быть связаны с проблемами соблюдения пациентом режима лечения, особенно в случае составов, которые необходимо принимать в течение дня. Проводятся исследования доставки лекарственных средств пациентам, страдающим от когнитивных нарушений, трансдермальным, инъекционным или ректальным путем. В патенте США № 7858114 описан впитывающийся через кожу препарат донепезила для применения в форме пластыря для длительной доставки лекарственного средства против деменции. В патенте США № 2014/0370076 описана трансдермальная система доставки лекарственного средства, содержащая донепезил или его соль, в которой используется гибридный адгезив акрилат-каучук, полученный способом без использования н-гексана. В патенте США № 4895841, выданном Eisai Co., Ltd., описаны циклические аминосоединения, включающие донепезил, для применения для лечения деменции, включая старческую деменцию при болезни Альцгеймера, хорею Гентингтона, болезнь Пика и атаксию. В других трансдермальных системах доставки предлагается использование покровного листа или другой ограничивающей скорость мембраны для контроля доставки лекарственного средства из трансдермального устройства, см., например, опубликованную заявку США № 2010/0178307, в которой описано применение первого и второго покровного листа. Несмотря на эти идеи, в США отсутствуют трансдермальные пластыри или устройства с донепезилом.

[0005] Доставка лекарственных средств против деменции в течение длительного периода времени (например, нескольких дней или более) является трудной. Трансдермальная доставка основных лекарственных средств, включая донепезил, может быть особенно трудной вследствие низкой способности проходить через кожу. Кроме того, некоторые активные средства имеют плохую или низкую растворимость в адгезивах и/или других компонентах, используемых в типичных трансдермальных составах. Кроме того, существует потребность в стабильном длительном ведении средств против деменции (например, 1-10 дней или более), которое обеспечивает стабильное и эффективное высвобождение средства в течение периода введения и имеет подходящую адгезию для длительного введения.

[0006] Таким образом, существует потребность в трансдермальных композициях, устройствах и способах, которые устраняют эти недостатки.

[0007] Вышеуказанные примеры уровня техники и ограничения, связанные с ними, являются иллюстративными, а не ограничивающими. Другие ограничения уровня техники станут понятными специалистам в данной области после прочтения описания и изучения чертежей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[008] Аспекты и их варианты осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, являются типовыми и иллюстративными, и не ограничивающими объем.

[0009] В одном аспекте предусматривается трансдермальная система доставки для системной доставки донепезила. Система содержит контактирующий с кожей адгезивный слой для приклеивания системы а кожу потребителя и резервуар лекарственного средства (слой резервуар лекарственного средства), содержащий (i) композицию растворителя, содержащую глицерин и один или несколько из лауриллактата, сорбитан монолаурата и триэтилцитрата, и (ii) основание донепезила, образующееся in situ путем реакции донепезила HCl и щелочной соли. В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства дополнительно содержит акрилатный сополимер.

[0010] В одном варианте осуществления система дополнительно содержит промежуточный слой, который в одном варианте осуществления прямо находится на контактном адгезивном слое и расположен между контактным адгезивным слоем и резервуаром лекарственного средства. В одном варианте осуществления промежуточный слой представляет собой микропористую мембрану, содержащую множество пор. В другом варианте осуществления множество пор в микропористой мембране содержат композицию растворителя, содержащую один или несколько из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата.

[0011] В другом аспекте предусматривается трансдермальная система доставки для системной доставки донепезила. Система содержит, последовательно от обращенной к коже стороны к внешней среде, контактирующий с кожей адгезивный слой для приклеивания системы на кожу потребителя, причем контактирующий с кожей адгезивный слой необязательно изготовлен из адгезивного состава, который не содержит основание донепезила или соль донепезила. Непосредственно в контакте с контактирующим с кожей адгезивным слоем находится промежуточный слой. На противоположной поверхности промежуточного слоя находится слой резервуара лекарственного средства, содержащий глицерин и основание донепезила, образующееся in situ реакцией донепезила HCl и щелочной соли.

[0012] В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства, кроме того, содержит сополимер акриловая кислота/винил ацетат.

[0013] В других вариантах осуществления трансдермальная система, кроме того, содержит первый слой подложки, и в контакте с первым слоем подложки находится адгезивное покрытие. Второй слой подложки может контактировать с адгезивным покрытием и с внешней средой.

[0014] В одном варианте осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой содержит сополимер акриловая кислота/винилацетат.

[0015] В другом варианте осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой, кроме того, содержит сшитый поливинилпирролидон.

[0016] В другом варианте осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой содержит композицию растворителя контактирующего с кожей адгезивного слоя, которая содержит один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата. В другом варианте осуществления композиция растворителя контактного адгезивного слоя содержит по меньшей мере два из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата. В другом варианте осуществления композиция растворителей контактного адгезивного слоя содержит триэтилцитрат, сорбитан монолаурат и лауриллактат.

[0017] В одном варианте осуществления промежуточный слой представляет собой контролирующую скорость мембрану для основания донепезила.

[0018] В другом варианте осуществления контролирующая скорость мембрана представляет собой микропористый полипропилен.

[0019] В другом варианте осуществления промежуточный слой представляет собой нетканый полиэфир.

[0020] В одном варианте осуществления щелочная соль в слое резервуара лекарственного средства представляет собой бикарбонат натрия.

[0021] В другом варианте осуществления слой резервуара лекарственного средства, кроме того, содержит триэтилцитрат.

[0022] В другом варианте осуществления слой резервуара лекарственного средства, кроме того, содержит один или оба из сорбитана монолаурата и лауриллактата.

[0023] В другом варианте осуществления адгезивное покрытие содержит смесь полиизобутилена и полибутена. В другом варианте осуществления адгезивное покрытие содержит один слой или одинарный слой акрилатного адгезива.

[0024] В одном варианте осуществления адгезивное покрытие содержит первый слой и второй слой, причем первый слой содержит смесь полиизобутилена, полибутена и сшитого поливинилпирролидона, а второй слой содержит акриловый адгезив.

[0025] В другом аспекте предусматривается композиция, содержащая (i) основание донепезила, образующееся in situ реакцией донепезила HCl и щелочной соли; (ii) глицерин (глицерин) и необязательно (iii) сополимер акриловая кислота/винилацетат.

[0026] В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства содержит триэтилцитрат.

[0027] В другом варианте осуществления резервуар лекарственного средства содержит сорбитан монолаурат.

[0028] В другом варианте осуществления резервуар лекарственного средства содержит сшитый поливинилпирролидон.

[0029] В другом варианте осуществления щелочная соль выбрана из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, трифосфата натрия, гидрофосфата натрия, оксилата натрия, сукцината натрия, цитрата натрия и салицилата натрия.

[0030] В другом аспекте предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила, образующегося in situ реакцией донепезила HCl и бикарбоната натрия; смесь средств, усиливающих проникновение, из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и глицерина; и полимерного адгезивного матрикса из сшитого поливинилпирролидона и сополимера акриловая кислота/винилацетат.

[0031] В другом аспекте предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила, образующегося in situ реакцией приблизительно 5-25 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 0-15 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 0-5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 5-15 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 5-25 масс.% сшитого поливинилпирролидона и приблизительно 30-50 масс.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0032] В другом аспекте предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила in situ реакцией приблизительно 10-25 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 5-15 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 0,5-5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 5-15 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 5-25 масс.% сшитого поливинилпирролидона и приблизительно 30-50 масс.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0033] В другом аспекте предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила in situ реакцией приблизительно 14-18 масс.% донепезила HCl и приблизительно 2-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 8-12 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 1,5-2,5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 9-11 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 13-17 масс.% сшитого поливинилпирролидона; и приблизительно 40-42 масс.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0034] В другом аспекте предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила in situ реакцией приблизительно 10-18 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 8-12 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 1,5-2,5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 9-11 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 13-17 масс.% сшитого поливинилпирролидона и приблизительно 40-42 масс.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0035] В другом аспекте предусматривается трансдермальное устройство или композиция, содержащие композиции, как описано в настоящем описании контролирующую скорость мембрану или нетканый слой; и контактирующий с кожей адгезив.

[0036] В одном варианте осуществления контролирующая скорость мембрана представляет собой микропористую полипропиленовую мембрану.

[0037] В одном варианте осуществления микропористая мембрана имеет множество пор, где множество пор содержат композицию растворителя, содержащую одно или несколько из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата.

[0038] В другом варианте осуществления контактирующий с кожей адгезив содержит триэтилцитрат, α-гидроксикислоту, или оби из них.

[0039] В другом варианте осуществления α-гидроксикислота представляет собой сложный эфир молочной кислоты или гликолевой кислоты.

[0040] В одном варианте осуществления α-гидроксикислота представляет собой лауриллактат.

[0041] В другом аспекте предусматривается способ лечения болезни Альцгеймера, где трансдермальная система доставки, или композиция, или система, содержащая композицию, как описано в настоящем описании, предоставляется для введения на кожу пациента.

[0042] В другом аспекте предусматривается способ доставки терапевтического средства индивидууму, причем способ включает предоставление трансдермальной системы доставки, как описано в настоящем описании, или трансдермальной системы доставки, содержащей композицию, как описано в настоящем описании, и применение или инструктирование по применению трансдермальной системы доставки на кожу индивидуума. Применение обеспечивает трансдермальную доставку терапевтического средства, которая биоэквивалентна пероральному введению терапевтического средства, где биоэквивалентность определяется следующим: (a) 90% доверительный интервал соответствующих средних значений C_max и AUC терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки составляет от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25, или (b) 90% доверительный интервал соотношений AUC и C_max терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки, составляет от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25.

[0043] В одном варианте осуществления биоэквивалентность определяется у здоровых индивидуумов.

[0044] В другом варианте осуществления биоэквивалентность определяется натощак. В одном варианте осуществления биоэквивалентность определяется после приема пищи или не натощак.

[0045] В другом варианте осуществления биоэквивалентность определяют с использованием одной и той же дозы терапевтического средства, вводимой перорально и трансдермально. В другом варианте осуществления доза терапевтического средства, вводимая трансдермально, находится в пределах 5%, 10% или 15% от дозы, вводимой перорально.

[0046] В другом варианте осуществления хроническое состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.

[0047] В другом варианте осуществления применение или инструктирование по применению включает применение или инструктирование по применению один раз в неделю.

[0048] В одном варианте осуществления трансдермальная система доставки содержит дозу основания донепезила для обеспечения 0,05-25 мг/24 часа, 0,1-25 мг/24 часа, 1-25 мг/24 часа или 5-10 мг/24 часа.

[0049] В дополнение к иллюстративным аспектам и вариантам осуществления, описанным выше, следующие аспекты и варианты осуществления станут понятными с помощью чертежей и при изучении приведенного ниже описания.

[0050] Дополнительные варианты осуществления систем, способов и композиций по настоящему изобретению и т.п. станут понятными из приведенного ниже описания, чертежей, примеров и формулы изобретения. Как может быть понятно из приведенного выше и следующего далее описания, каждый признак, описанный в настоящем описании, и каждая комбинация двух или более таких признаков включены в объем настоящего изобретения при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимоисключающими. Кроме того, любой признак или комбинация признаков могут быть специально исключены из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения представлены в приведенном ниже описании и формуле изобретения, в частности, при рассмотрении совместно с прилагаемыми примерами и чертежами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0051] На фиг.1A-1D приведены иллюстрации трансдермальных систем доставки согласно нескольким вариантам осуществления;

[0052] На фиг.2A приведен график средней концентрации донепезила в плазме, в нг/мл, в зависимости от времени, в сутках, у людей, которых лечили с помощью трансдермальной системы доставки донепезила (круги) в течение 1 недели, или 5 мг донепезила, вводимыми перорально на 1 сутки и 7 сутки (треугольники);

[0053] На фиг.2B представлен график, демонстрирующий среднюю концентрацию донепезила в плазме, в нг/мл, в течение 24 часов после перорального введения 5-мг таблетки донепезила (треугольники) и после удаления трансдермальной системы доставки донепезил (круги);

[0054] На фиг.3 представлен, демонстрирующий расчетную среднюю концентрацию донепезила в плазме, в нг/мл, на последней неделе периода лечения из 28 суток (4 недель) с помощью трансдермальной системы доставки, предназначенной для введения 10 мг/сутки в течение недели (сплошная линия), причем новый пластырь применяли один раз в неделю, и в течение 28 суток посредством 10-мг ежедневной пероральной таблетки донепезила (пунктирная линия);

[0055] На фиг.4 представлена столбиковая диаграмма количества индивидуумов в группе, которую лечили трансдермальной системой доставки донепезила в течение 1 недели, и наблюдаемого раздражения кожи после удаления пластыря, где незакрашенные столбики указывают на отсутствие раздражения кожи, а закрашенные столбики указывают на мягкое раздражение кожи;

[0056] На фиг.5A представлена средняя концентрация донепезила в плазме, в нг/мл, каждый день на 5 неделе клинического испытания у человека, где индивидуумов лечили донепезилом, вводимым из трансдермального пластыря с первой площадью поверхностью (сплошная линия) и второй большей площадью поверхности (пунктирная линия), и перорально вводимым донепезилом, где концентрация донепезила в плазме пациентов, которых лечили перорально, указана сплошной жирной линией на 6-7 сутки, и пунктирная линия демонстрирует расчетную ежедневную концентрацию в плазме для перорального лечения; и

[0057] На фиг.5B представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая количество желудочно-кишечных неблагоприятных явлений (тошнота, рвота и диарея), сообщенных индивидуумы в клиническом испытании, где индивидуумов лечили, как описано на фиг.5A; причем столбики, закрашенные штриховыми линиями, соответствуют индивидуумам с еженедельно применяемым трансдермальным пластырем меньшего размера, столбики, закрашенные вертикальными линиями, соответствуют индивидуумам, которых лечили еженедельно применяемым трансдермальным пластырем большего размера, и столбики, закрашенные горизонтальными линиями, соответствуют индивидуумам, которых лечили пероральным донепезилом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

I. Определения

[0058] Далее различные аспекты описаны более подробно. Однако такие аспекты могут быть осуществлены в множестве различных форм и их не следует истолковывать как ограниченные вариантами осуществления, указанными в настоящем описании; скорее, эти варианты осуществления предоставлены для того, чтобы описание было подробным и полным, и они не описывают полностью его объем для специалистов в данной области.

[0059] Когда предусматривается диапазон величин, предполагается, что каждая величина между верхним и нижним пределом данного диапазона и любая другая упоминаемая или входящая в этот диапазон величина охватывается настоящим изобретением. Например, если упоминается диапазон от 1 мкм до 8 мкм, подразумевается, что также описывается величина 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм, а также диапазон величин, превышающих или равных 1 мкм, и диапазон величин, меньших или равных 8 мкм.

[0060] Форма единственная числа включает множественное число упоминаемых объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "полимер" включает один полимер, а также два или более одинаковых или различных полимеров, указание на "эксципиент" включает один эксципиент, а также два или более одинаковых или различных эксципиентов, и т.п.

[0061] Слово "приблизительно", непосредственно предшествующее числовой величине, означает диапазон, составляющий плюс или минус 10% от этой величины, например, "приблизительно 50" означает от 45 до 55, "приблизительно 25000" означает от 22500 до 27500 и т.д., если контекст изобретения не указывает на иное или не противоречит такой интерпретации. Например, в перечне числовых величин, таком как "приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 55, "приблизительно 50" означает диапазон от менее чем половины интервала(ов) между предшествующей и последующей величинами, например, от более 49,5 до менее 52,5. Более того, выражения "менее чем приблизительно" величина или "более чем приблизительно" величина следует понимать с учетом определения термина "приблизительно", приведенного в настоящем описании.

[0062] Термины "лекарственное средство" или "активное вещество" или "терапевтически активное вещество" используются взаимозаменяемо.

[0063] "Адгезивный матрикс", как описано в настоящем описании, включает матриксы, изготовленные целиком, например, матриксы, изготовленные формованием окунанием в растворитель или экструзией, а также матриксы, изготовленные двумя или более частями, которые затем спрессовывают или соединяют вместе.

[0064] "Донепезил", как используют в рамках изобретения, относится к 2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-ону.

[0065] Термины "лечение", "терапия", "терапевтический" и т.п., как используют в рамках изобретения, охватывают любое медицинское вмешательство, нацеленное на патологическое состояние, и они включают не только излечение заболевания, но предупреждение заболевания, контроль или даже шаги, предпринимаемые для смягчения заболевания или симптомов заболевания.

[0066] Термин "кожа", как используют в рамках изобретения, относится к коже или слизистой ткани, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую выстилку. Термин "кожа" следует интерпретировать как включающий "слизистую ткань" и наоборот.

[0067] Термин "терапевтически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к количеству активного вещества, которое является достаточным для обеспечения желаемого терапевтического эффекта. Количество, которое является "эффективным", варьируется от индивидуума к индивидууму в зависимости от возраста и общего состояния здоровья индивидуума, конкретного активного вещества или веществ и т.п., как известно специалистам в данной области.

[0068] Выражение "фармацевтически приемлемый" используют в настоящем описании для обозначения соединений, солей, композиций, дозированных форм и т.д., которые по мнению медицинского специалиста пригодны для применения в контакте с тканями человека и/или других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. В некоторых аспектах, "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регуляторным органом федерального правительства или правительства штата или приведенный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у млекопитающих (например, животных) и более конкретно у человека.

[0069] Термины "трансдермальный" и "трансдермальная доставка", как используют в рамках изобретения, относятся к введению активного вещества на поверхность тела индивидуума, так что вещество проходит через поверхность тела, например, кожу, в кровоток индивидуума. Термин "трансдермальный" включает трансмукозальное введение, т.е. введение лекарственного средства на поверхность слизистой оболочки (например, сублингвальную, буккальную, вагинальную, ректальную) индивидуума, так чтобы средство проходило через слизистую ткань и в кровоток индивидуума.

[0070] Термины "лечение", "терапия", "терапевтический" и т.п., как используют в рамках изобретения, охватывают любое медицинское вмешательство, нацеленное на патологическое состояние, и они включают не только излечение заболевания, но предупреждение заболевания, контроль или даже шаги, предпринимаемые для смягчения заболевания или симптомов заболевания. Например, что касается способов лечения нарушения, такого как болезнь Альцгеймера, варианты осуществления обычно включают введение соединения или композиции, которые снижают частоту или замедляют возникновение симптомов медицинского состояния (например, болезни Альцгеймера) у индивидуума относительно индивидуума, которому не вводят соединение или композицию. Это может включать обращение вспять, уменьшение или остановку симптомов, клинических признаков и основополагающей патологии состояния для улучшения или стабилизации состояния индивидуума (например, восстановление умственных способностей).

[0071] Композиции по настоящему изобретению могут содержать, по существу состоять или состоять из описанных компонентов.

[0072] Все проценты, части и соотношении основаны на общей массе композиций для местного применения и все измерения проведены при приблизительно 25°C, если нет иных указаний.

[0073] Сохраняя право на ограничение или исключение любых индивидуальных членов любой такой группы, включение любых поддиапазонов или комбинаций поддиапазонов в группу, которая может быть заявлена в соответствии с диапазоном или любым сходным образом, может быть заявлена менее чем полная описанная величина по любой причине. Кроме того, сохраняя право на ограничение или исключение любых индивидуальных заместителей, аналогов, соединений, лигандов или их групп, или любых представителей заявленной группы, может быть заявлена менее чем полная описанная величина по любой причине.

[0074] На протяжении настоящего писания приводятся различные патенты США, патентные заявки и публикации. Содержание этих патентов, патентных заявок, информации для доступа (например, номера доступа PUBMED или PUBCHEM) и публикации в их полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, как известно квалифицированному специалисту на дату настоящего описания. В случае противоречия между цитированными патентами, патентными заявками и публикациями и настоящим описанием следует руководствоваться настоящим описанием.

[0075] Для удобства определенные термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения, представлены в настоящем описании. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно подразумевают специалисты в области, к которой относится изобретение.

II. Трансдермальная система доставки и композиции для применения в трансдермальной системе доставки

[0076] Предусматривается трансдермальная система доставки для системной доставки донепезила. Трансдермальная система, как правило, содержит контактирующий с кожей адгезив и резервуар лекарственного средства. В одном варианте осуществления система, кроме того, содержит промежуточный слой, который обычно представляет собой ткань, или мембрану, или другой неадгезивный материал, находящийся между резервуаром лекарственного средства и контактирующим с кожей адгезивом. Далее описаны композиции слоев в системе.

[0077] В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства представляет собой композицию, содержащую смесь растворителей и основание донепезила, образующееся in situ посредством реакции соли донепезила и щелочной соли. Резервуар лекарственного средства изготавливают с использованием солевой формы донепезила, например, донепезила гидрохлорида (HCl), и щелочной соли, которые реагируют in situ с образованием основания донепезила. Щелочная соль может представлять собой, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, трифосфат натрия, гидрофосфат натрия, оксилат натрия, сукцинат натрия, цитрат натрия или салицилат натрия.

[0078] Композиция растворителя в резервуаре лекарственного средства может содержать гидрофильный растворитель в котором растворяется солевая форма активного вещества (например, донепезила гидрохлорид), средство, усиливающее проникновение, и другие растворители. В одном варианте осуществления гидрофильный растворитель для солюбилизации солевой формы активного вещества, представляет собой гидрофильный растворитель, выбранный из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина (гликоль), ацетонитрила, 1-пропанола, N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида. В одном варианте осуществления и как проиллюстрировано в демонстрационных примерах настоящего описания, гидрофильный растворитель представляет собой глицерин. В некоторых вариантах осуществления в качестве средства, усиливающего проникновение через кожу, присутствует α-гидроксикислота. Усиливающие средства в форме α-гидроксикислоты предпочтительно представляют собой сложный эфир молочной кислоты или гликолевой кислоты, и их примером является лауриллактат. В другом варианте осуществления композиция растворителя также содержит триэтилцитрат, и в других вариантах осуществления, кроме того, присутствуют один или оба из глицерина и сорбитан (моно)лаурата.

[0079] В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства представляет собой полимерный адгезивный слой. Адгезивный слой может быть образован из любого из множества адгезивных материалов, таких как чувствительные к давлению адгезивные полимеры. Примером являются полиакрилатные чувствительные к давлению полимеры и, как правило, они содержат полиакрилат, который представляет собой полимер или сополимер мономера или мономеров, выбранных из сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты. Могут присутствовать другие мономеры, такие как акриловая кислота и винилацетат. В некоторых вариантах осуществления акриловый полимер основан на акриловых сложных эфирах, таких как 2-этилгексилакрилат (2-EHA) и этилакрилат. В некоторых вариантах осуществления полиакрилатный полимер представляет собой полимер или сополимер мономера или мономеров, выбранных из акриловой кислоты и винилацетата. В некоторых вариантах осуществления клей на основе акрилового полимера имеет выступающие карбоксильные (-COOH) или гидроксильные (-OH) функциональные группы. В некоторых вариантах осуществления клей на основе акрилового полимера содержит по меньшей мере один из полиакрилата, полиметакрилата, их производных и их сополимеров. В некоторых вариантах осуществления акриловый клей содержит акрилатный сополимер, содержащий мономеры в виде акрилового сложного эфира, акриловой кислоты и/или винилацетата. Одним из примеров является сополимер акриловой кислоты и винилацетата. Акрилатные сополимеры продаются под торговым названием DURO-TAK^® и включают, но не ограничиваются ими, DURO-TAK 387-2516, 387-2051, 387-2287 и 387-2074.

[0080] Резервуар лекарственного средства также может содержать сополимер, такой как сополимер поливинилпирролидон/винилацетат, сополимер акриловая кислота/винилацетат или сополимер винилацетат/этиленацетат. В одном варианте осуществления сополимер представляет собой сополимер винилацетат/N-винилпирролидон, такой как сополимер, продаваемый как Plasdone^TM S630 (Ashland). В другом варианте осуществления сополимер поливинилпирролидон-винилацетат представляет собой линейный случайный сополимер н-винил-2-пирролидона и винилацетата. В одном варианте осуществления сополимер представляет собой сополимер н-винил-2-пирролидона и винилацетата 60:40.

[0081] Резервуар лекарственного средства также может содержать поливинилпирролидон (PVP). PVP представляет собой растворимый в воде полимер, содержащий мономер N-винилпирролидона, и он доступен в различных формах, в том числе сшитой и несшитой. В некоторых демонстрационных примерах настоящего описания сшитый PVP включен в адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства.

[0082] В некоторых вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит по меньшей мере приблизительно 25-80 масс.% адгезивных полимеров относительно массы резервуара лекарственного средства (включая поддиапазоны). В некоторых вариантах осуществления резервуар лекарственного средства содержит по меньшей мере приблизительно 35-80%, по меньшей мере приблизительно 30-65%, по меньшей мере приблизительно 30-75%, по меньшей мере приблизительно 40-75%, по меньшей мере приблизительно 50-75%, по меньшей мере приблизительно 60-75%, по меньшей мере приблизительно 25-70%, по меньшей мере приблизительно 30-70%, по меньшей мере приблизительно 40-70%, по меньшей мере приблизительно 50-70%, по меньшей мере приблизительно 60-70%, по меньшей мере приблизительно 25-60%, по меньшей мере приблизительно 30-60%, по меньшей мере приблизительно 40-60%, по меньшей мере приблизительно 50-60%, по меньшей мере приблизительно 25-50%, по меньшей мере приблизительно 30-50%, по меньшей мере приблизительно 40-50%, по меньшей мере приблизительно 25-40%, по меньшей мере приблизительно 30-40%, или по меньшей мере приблизительно 25-30% адгезивного полимера или сополимера, или смеси полимеров и/или сополимеров (все проценты в масс.%). Будет понятно, что адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства может включать один или несколько или по меньшей мере один адгезивный полимер или сополимер. В некоторых вариантах осуществления адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства содержит по меньшей мере приблизительно 5-75% индивидуального полимера относительно общей массы полимеров в матриксе. В некоторых вариантах осуществления адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства содержит по меньшей мере приблизительно 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-40%, 5-50%, 5-60%, 5-70%, 5-75%, 10-15%, 10-20%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-40%, 10-50%, 10-60%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-40%, 15-50%, 15-60%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-40%, 25-50%, 25-60%, 25-70%, 25-75%, 30-40%, 30-50%, 30-60%, 30-70%, 30-75%, 40-50%, 40-60%, 40-70%, 40-75%, 50-60%, 50-70%, 50-75%, 60-70%, 60-75% или 70-75% индивидуального полимера.

[0083] Иллюстративный резервуар лекарственного средства содержит или по существу состоит из основания донепезила, образующегося in situ реакцией донепезила HCl и бикарбоната натрия; композиции растворителя, содержащей гидрофильный растворитель, средство, усиливающее проникновение, и необязательно один или оба из триэтилцитрата и сорбитан монолаурата; сшитого поливинилпирролидона и сополимера акриловая кислота/винилацетат. В другом иллюстративном резервуаре лекарственного средства, предусматривается композиция, которая содержит или по существу состоит из основания донепезила, образующегося in situ реакцией приблизительно 5-25 масс.% или 10-25 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 0-15 масс.% или 5-15 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 0-5 масс.% или 0,5-5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 5-15 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 5-25 масс.% сшитого поливинилпирролидона; и приблизительно 30-65 масс.% или 30-50 масс.% сополимера акрилат-винилацетат. В другом примере предусматривается композиция, по существу состоящая из основания донепезила, образующегося in situ реакцией приблизительно 10-18 масс.% или 14-18 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% или 2-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 8-12 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 1,5-2,5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 9-11 масс.% глицерина; приблизительно 1-10 масс.% лауриллактата; приблизительно 13-17 масс.% сшитого поливинилпирролидона; и приблизительно 40-42 масс.% сополимера акрилат-винилацетат. Средство, усиливающее проникновение, лауриллактат может составлять приблизительно 0,5-10 масс.%, 0,5-7,5 масс.%, 1-10 масс.%, 1-7 масс.%, 1-5 масс.%, 2-7 масс.%, 2-5 масс.%, или 1,5-5 масс.% или 1,5-4 масс.%.

[0084] Резервуар лекарственного средства, как описано в настоящем описании и выше, предусматривается для применения в трансдермальной системе доставки, где система, кроме того, содержит контактирующий с кожей адгезив. Контактирующий с кожей адгезивный слой может быть изготовлен из любого из адгезивных материалов, приведенных в настоящем описании и выше. В одном варианте осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой содержит приблизительно 50-90 масс.% адгезивного полимера или сополимера, или приблизительно 55-90 масс.%, или приблизительно 60-90 масс.%, приблизительно 65-90 масс.%, приблизительно 70-90 масс.%, приблизительно 75-90 масс.%, или приблизительно 80-90 масс.%. В одном варианте осуществления контактирующий с кожей адгезив содержит сополимер акриловая кислота/винилацетат. В другом варианте осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой, кроме того, содержит поливинилпирролидон, такой как сшитый поливинилпирролидон.

[0085] Контактирующий с кожей адгезивный слой также может содержать смесь растворителей, которая может содержать средство, усиливающее проникновение. В некоторых вариантах осуществления контактирующий с кожей адгезивный слой содержит композицию растворителя, которая содержит средство, усиливающее проникновение, и один или оба из триэтилцитрата и сорбитан монолаурата. В одном варианте осуществления производимый контактирующий с кожей адгезивный слой не включает фармацевтически активное средство, предназначенное для системной доставки, например, ингредиенты, объединенные для формирования контактирующего с кожей адгезивного слоя, не включают основание донепезила или соль донепезила. Однако контактирующий с кожей адгезивный слой, когда его производят в виде трансдермальной системы доставки и хранят в течение некоторого периода времени и/или входе применения, содержит фармацевтически активное средство, предназначенное для системной доставки, поскольку средство будет диффундировать из адгезивного матрикса резервуара лекарственного средства в контактирующий с кожей адгезивный слой.

[0086] Средство, усиливающее проникновение или всасывание, в любом или обоих из контактирующего с кожей адгезивного слоя и резервуара лекарственного средства, может быть выбрано из широкого диапазона таких соединений, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления средства, усиливающие проникновение, для применения в адгезивном матриксе включают, но не ограничиваются ими, метиллаурат, пропиленгликоль монолаурат, глицерин монолаурат, глицерин моноолеат, лауриллактат, миристиллактат и додецилацетат. Дополнительные средства, усиливающие проникновение, описаны в патенте США № 8874879, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Будет понятно, что композиции, описанные в настоящем описании, могут включать один или несколько или по меньшей мере один усилитель проникновения. В некоторых вариантах осуществления средство, усиливающее проникновение или всасывание, включено в количестве приблизительно 1-10%, приблизительно 2-5%, приблизительно 2-10% относительно массы адгезивного матрикса (включая поддиапазоны). В других вариантах осуществления средство, усиливающее проникновение, присутствует в резервуаре лекарственного средства и/или контактном адгезивном слое в количестве приблизительно 0,5-10 масс.%, 0,5-7,5 масс.%, 1-7 масс.%, 1-5 масс.%, 2-7 масс.%, 2-5 масс.%, или 1,5-5 масс.% или 1,5-4 масс.%.

[0087] Любой или оба из контактирующего с кожей адгезивного слоя и резервуара лекарственного средства, кроме того, может включать один или несколько модификаторов матрикса. Без связи с теорией полагают, что модификатор матрикса способствует гомогенизации адгезивного матрикса. Возможным механизмом этого процесса является сорбция гидрофильных частей. Таким образом, можно использовать известные модификаторы матрикса, которые в некоторой степени сорбируют воду. Например, возможные модификаторы матрикса включают коллоидный диоксид кремния, пирогенный кремнезем, сшитый поливинилпирролидон (PVP), растворимый PVP, производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC)), полиакриламид, полиакриловая кислота, соль полиакриловой кислоты или глина, такая как каолин или бентонит. Иллюстративным коммерческим продуктом пирогенного кремнизема является Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston, Mass.). Также можно использовать гидрофильные смеси, описанные в опубликованной патентной заявке США № 2003/0170308, например, смеси PVP и PEG, или PVP, PEG и набухающего в воде полимера, такого как сополимеры на основе полиметакрилата, продаваемые под торговым названием EUDRAGIT, и, в частности, EUDRAGIT^® L100-55.

[0088] В некоторых вариантах осуществления модификатор матрикса включен индивидуально в контактный адгезивный слой в количестве приблизительно 1-40%, приблизительно 10-30%, приблизительно 15-25%, приблизительно 5-7%, приблизительно 7-20%, или приблизительно 7-25% относительно массы адгезивного матрикса (включая поддиапазоны), включая по меньшей мере приблизительно 3%, например, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20% или более% по массе, где все величины приведены относительно массы всего адгезивного контактного слоя. В некоторых вариантах осуществления модификатор матрикса не включает этилцеллюлозу.

[0089] Любой или оба из контактирующего с кожей адгезивного слоя и резервуара лекарственного средства могут дополнительно включать другие общепринятые добавки, такие как адгезивные средства, антиоксиданты, сшивающие или отверждающие средства, регуляторы pH, пигменты, красители, рефракционные частицы, проводящие материалы, противомикробные средства, замутнители, гелеобразующие вещества, модификаторы вязкости или загустители, стабилизаторы и т.п., как известно в данной области. В вариантах осуществления, где адгезию необходимо снизить или устранить, также можно использовать общепринятые снижающие клейкость средства. Также можно добавлять другие средства, такие как противомикробные средства, для предупреждения повреждения при хранении, т.е. для ингибирования роста микроорганизмов, таких как дрожжи и плесень. Подходящие противомикробные средства обычно выбирают из группы, состоящей из метиловых и пропиловых сложных эфиров п-гидроксибензойной кислоты (т.е. метил и пропилпарабен), бензоата натрия, сорбиновой кислоты, имидомочевины и их комбинации. Эти добавки и их количества выбирают таким образом, что они не препятствуют в значительной степени желаемым химическим и физическим свойствам адгезива и/или активного вещества.

[0090] Любой или оба из контактирующего с кожей адгезивного слоя и резервуара лекарственного средства может также содержать смягчающие раздражение добавки для минимизации или устранения возможности раздражения кожи и/или повреждения кожи вследствие лекарственного средства, усиливающее средство или другие компоненты композиции. Подходящие смягчающие раздражение добавки включают, например: α-токоферол; ингибиторы моноаминоксидазы, в частности, фениловый спирты, такие как 2-фенил-1-этанол; глицерин; салициловые кислоты и салицилаты; аскорбиновые кислоты и аскорбаты; ионофоры, такие как моненсин; амфифильные амины; хлорид аммония; N-ацетилцистеин; цис-урокановую кислоту; капсаицин; хлороквин и кортикостероиды.

[0091] Трансдермальная система доставки, содержащая резервуар лекарственного средства и контактирующий с кожей адгезив, может иметь различные конфигурации, и несколько неограничивающих примеров представлены на фиг.1A-1D. На фиг.1A иллюстрируется трансдермальная система доставки 10, содержащая резервуар 12 лекарственного средства и контактный адгезив 14, разделенные контролирующей скорость мембраной или не контролирующим скорость материалом, таким как стягивающий слой, состоящий из нетканого полиэфира или полипропилена, 16. Также присутствует подложка 18 и защитная пленка 20. На фиг.1B проиллюстрирован второй вариант осуществления трансдермальной системы доставки 22, содержащей первый резервуар лекарственного средства 24 и второй резервуар лекарственного средства 26, причем первый и второй резервуары лекарственного средства разделены не контролирующим скорость материалом, таким как стягивающий слой, содержащий нетканый полиэфир или полипропилен, 28. Контактный адгезивный слой 30 обеспечивает приклеивание системы к коже потребителя, где контролирующая мембрана 32 контролирует высвобождение терапевтического средства из второго резервуара лекарственного средства в контактный адгезив и в конечном итоге на кожу потребителя. Также присутствуют защитная пленка 34 и подложка 36. На фиг.1C представлен другой вариант осуществления трансдермальной системы доставки 40, содержащей резервуар лекарственного средства 42 и контактный адгезивный слой 44, который обеспечивает приклеивание системы к коже потребителя. Также присутствуют подложка 46 и защитная пленка 48.

[0092] На фиг.1D представлен другой вариант осуществления трансдермальной системы доставки для системной доставки основания донепезила. Система 50 содержит, последовательно от стороны 52, обращенной к коже, до наружной обращенной к внешней среде стороны 54, контактирующий с кожей адгезивный слой 56 для приклеивания системы к коже потребителя. В одном варианте осуществления производимый контактирующий с кожей адгезивный слой производится из адгезивного состава, который не содержит основание донепезила или соль донепезила. В непосредственном контакте с контактирующим с кожей адгезивным слоем находится промежуточный слой 58. Промежуточный слой может представлять собой, например, нетканый полиэфирный материал или контролирующую скорость высвобождения лекарственного средства мембрану, такую как микропористый полиэтилен или полипропилен. Промежуточный слой имеет противоположные стороны: обращенную к коже сторону (которая контактирует с контактирующим с кожей адгезивным слоем 56) и обращенную к внешней среде сторону. С обращенной к внешней среде стороне промежуточного слоя находится резервуар лекарственного средства 60. Резервуар лекарственного средства содержит донепезил HCl и щелочную соль. Эти компоненты реагируют in situ с образованием основания донепезила в резервуаре лекарственного средства, которое доставляется потребителю после аппликации системы на кожу. В контакте со слоем резервуара лекарственного средства находится первый слой подложки 62, и в контакте с первым слоем подложки находится необязательный адгезивный внешний слой 64. Необязательный второй слой подложки 66 контактирует с адгезивным внешним слоем и с внешней средой. В одном варианте осуществления необязательный адгезивный внешний слой 64 содержит два различных адгезивных слоя, например, первый слой из полиизобутилена и полибутена со сшитым поливинилпирролидоном или без него, и второй слой акрилового адгезива. В другом варианте осуществления необязательный адгезивный внешний слой 64 содержит один слой акрилатного адгезива.

[0093] Таким образом, в одном варианте осуществления предусматривается трансдермальная система доставки для системной доставки основания донепезила. Система содержит, последовательно от стороны, обращенной к коже, к внешней среде, контактирующий с кожей адгезивный слой для приклеивания системы к коже потребителя, контактирующий с кожей адгезивный слой, необязательно произведенный из адгезивного состава, который не содержит основание донепезила или соль донепезила. Непосредственно в контакте с контактирующим с кожей адгезивным слоем находится промежуточный слой. На противоположной поверхности промежуточного слоя находится резервуар лекарственного средства, содержащий композицию растворителя и основание донепезила, образующееся in situ реакцией донепезила HCl и щелочной соли. В одном варианте осуществления композиция растворителя содержит один или несколько из триэтилцитрата, поверхностно-активного вещества и средства, усиливающего проникновение. В предпочтительном варианте осуществления композиция растворителя содержит триэтилцитрат, поверхностно-активное вещество, средство, усиливающее проникновение, в форме α-гидроксикислоты. В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства содержит адгезив, который может представлять собой сополимер акриловая кислота/винилацетат.

[0094] Промежуточный слой, также называемый тканым слоем, мембраной или стягивающим слоем, может быть образован из любого подходящего материала, включая, но не ограничиваясь ими, полиэфиры, полимеры и сополимеры винилацетата, полиэтилены и их комбинации. В одном варианте осуществления промежуточный слой представляет собой нетканый слой полиэфировых волокон, такой как пленка, продаваемая под торговым названием Reemay® (Kavon Filter Products Co.). В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой не влияет на скорость высвобождения активного вещества из адгезивных слоев. В другом варианте осуществления промежуточный слой представляет собой контролирующую скорость мембрану для основания донепезила.

[0095] В одном варианте осуществления промежуточный слой представляет собой микропористую мембрану, содержащую множество пор. В иллюстративных трансдермальных системах, полученных, как описано в рабочих примерах, множество пор в микропористой мембране содержат композицию растворителя. В одном варианте осуществления композиция растворителей в порах микропористой мембраны содержит один или несколько растворителей, присутствующих в любом или обоих из резервуара лекарственного средства и контактного адгезива. Например, иллюстративная композиция растворителей, содержащаяся в порах микропористой мембраны, представляет собой одно или несколько из триэтилцитрата, поверхностно-активного вещества, средства, усиливающего проникновение, в форме α-гидроксикислоты. Другой иллюстративный вариант осуществления представляет собой композицию растворителя, содержащую один или несколько из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата. В одном варианте осуществления композиция растворителя содержит 40-80 масс.% триэтилцитрата, 5-40 масс.% лауриллактата и 5-25 масс.% сорбитан лаурата. В другом варианте осуществления композиция растворителя содержит 50-75 масс.% или 55-70 масс.% триэтилцитрата, 10-35 масс.% или 15-30 масс.% лауриллактата и 8-20 масс.% или 10-15 масс.% сорбитан лаурата. В одном варианте осуществления композиция растворителя, содержащаяся в порах микропористой мембраны, не включает гидрофильный растворитель, присутствующий в резервуаре лекарственного средства. В одном варианте осуществления композиция растворителя, содержащаяся в порах микропористой мембраны, не включает глицерин.

[0096] Микропористую мембрану можно предварительно обрабатывать растворителем или композицией растворителей, так чтобы ее поры были насыщены, заполнены или частично заполнены растворителем или композицией растворителей. В одном варианте осуществления микропористая мембрана представляет собой полипропиленовую микропористую мембрану и может иметь средний размер пор в диапазоне от приблизительно 0,001 мкм до приблизительно 100 мкм, от приблизительно 1 мкм до приблизительно 10 мкм, от приблизительно 0,010 мкм до приблизительно 0,100 мкм, или от приблизительно 0,040 мкм до приблизительно 0,050 мкм. Например, средний размер пор может составлять приблизительно 0,035 мкм, 0,036 мкм, 0,037 мкм, 0,038 мкм, 0,039 мкм, 0,040 мкм, 0,041 мкм, 0,042 мкм, 0,043 мкм, 0,044 мкм, 0,045 мкм, 0,046 мкм, 0,047 мкм, 0,048 мкм, 0,049 мкм или 0,050 мкм. В некоторых вариантах осуществления микропористая мембрана имеет средний размер пор приблизительно 0,043 мкм. В одном варианте осуществления микропористая мембрана представляет собой полипропиленовую микропористую мембрану и имеет пористость в диапазоне от приблизительно 30% до приблизительно 50%, от приблизительно 35% до приблизительно 45%, или от приблизительно 40% до приблизительно 42%. Например, микропористая мембрана может иметь пористость приблизительно 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50%.

[0097] В одном варианте осуществления адгезивный внешний слой в системе доставки согласно фиг.1D содержит смесь полиизобутилена и полибутена. В другом варианте осуществления адгезивный внешний слой содержит первый слой и второй слой, причем первый слой содержит смесь полиизобутилена, полибутена и сшитого поливинилпирролидона, а второй слой содержит акриловый адгезив. Полиизобутилен представляет собой виниловый полимер, содержащий изобутиленовый мономер. Полибутен представляет собой вязкий не высыхающий жидкий полимер, полученный сополимеризацией 1- и 2-бутена с небольшим количеством изобутилена. В некоторых вариантах осуществления полибутен имеет молекулярную массу приблизительно 750-6000 Дальтон, предпочтительно приблизительно 900-4000 Дальтон и предпочтительно приблизительно 900-3000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит полибутен смеси с полиизобутиленом в количестве приблизительно 40 процентов по массе. Более часто, полибутен присутствует в смеси полиизобутилена в количестве 20-50 процентов по массе или 25-45 процентов по массе. В другом варианте осуществления адгезивный внешний слой представляет собой единичный слой и содержит акрилатный сополимер, который образует однослойный адгезивный внешний слой. Иллюстративным акрилатным сополимером является DuroTak^® 387-2052.

[0098] Трансдермальная система доставки содержит слой подложки, который обеспечивает структурный элемент для удержания или поддержания подлежащего адгезивного слоя(ев). Слой подложки может быть образован из любого подходящего материала, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления слой подложки является закрывающим. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно подложка является непроницаемой или по существу непроницаемой для влаги. В одном иллюстративном варианте осуществления барьерный слой имеет скорость проницаемости водяных паров менее чем приблизительно 50 г/м²-сутки. В некоторых вариантах осуществления слой подложки предпочтительно является инертным и/или не впитывает компоненты адгезивного слоя, включая активное вещество. В некоторых вариантах осуществления слой подложки предпочтительно препятствует высвобождению компонентов адгезивного слоя через слой подложки. Слой подложки может быть гибким или негибким. Предпочтительно слой подложки является по меньшей мере частично гибким, так что слой подложки способен по меньшей мере частично принимать форму кожи, где осуществлена аппликация пластыря. В некоторых вариантах осуществления слой подложки является гибким, так что слой подложки принимает форму кожи, где осуществлена аппликация пластыря. В некоторых вариантах осуществления слой подложки является достаточно гибким для поддержания контакта в области аппликации при движении, например, движении кожи. Как правило, материал, используемый для слоя подложки, должен позволить устройству соответствовать контурам кожи или другой области аппликации и должен комфортно носиться на области кожи, таких как суставы или другие области сгиба, которые обычно подвергаются механической нагрузки, с небольшой вероятностью или нулевой вероятностью того, что устройство отклеится от кожи вследствие различий в гибкости или эластичности кожи или устройства.

[0099] В некоторых вариантах осуществления слой подложки образован из одного или нескольких из пленки, нетканого полотна, тканого полотна, многослойной пластины и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления пленка представляет собой полимерную пленку, содержащую один или несколько полимеров. Подходящие полимеры известны в данной области и включают эластомеры, полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и амиды простых полиэфиров. В некоторых вариантах осуществления слой подложки образован одним или нескольким из полиэтилентерефталата, различных нейлонов, полипропилена, металлизированных полиэфирных пленок, поливинилиден хлорида и алюминиевой фольги. В некоторых вариантах осуществления слой подложки представляет собой ткань, образованную из одного или нескольких полиэфиров, таких как полиэтилен терефталат, полиуретан, поливинилацетат, поливинилиден хлорид и полиэтилен. В одном конкретном, но неограничивающем варианте осуществления слой подложки образован из многослойной полиэфирной пленки. Одна конкретная многослойная полиэфирная пленка представляет собой многослойную пластину из полиэтилена и полиэфира, такую как многослойная пластина, продаваемая под названием SCOTCHPAK^TM #9723.

[0100] В некоторых вариантах осуществления устройство включает защитный лист, по меньшей мере частично контактирующую по меньшей мере с адгезивным слоем для защиты адгезивного слоя перед применением. Защитный лист, как правило, представляет собой выбрасываемый слой, который удаляют перед аппликацией устройства на область лечения. В некоторых вариантах осуществления защитный лист предпочтительно не впитывает компоненты адгезивного слоя, в том числе активное вещество. В некоторых вариантах осуществления защитный лист предпочтительно является непроницаемым для компонентов адгезивного слоя (включая активное вещество) и препятствует прохождению компонентов адгезивного слоя через защитный лист. В некоторых вариантах осуществления защитный лист образован одним или несколькими из пленки, нетканого полотна, тканого полотна, многослойной пластины и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления защитный лист представляет собой покрытую силиконом полимерную пленку или бумагу. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления защитный лист представляет собой покрытую силиконом пленку из полиэтилентерефталата (PET), фторуглеродную пленку или покрытую фторуглеродом пленку из PET.

[0101] Толщину и/или размер устройства и/или адгезивных матриксов может определить специалист в данной области с учетом по меньшей мере факторов изнашиваемости и/или требуемой дозы. Будет понятно, что область аппликации устройства будет влиять на изнашиваемость вследствие доступного размера области аппликации и применения области аппликации (например, необходимость в подвижности для поддержания движения). В некоторых вариантах осуществления устройство и/или адгезивный матрикс имеет толщину приблизительно 25-500 мкм. В некоторых вариантах осуществления устройство и/или адгезивный матрикс имеет толщинку приблизительно 50-500 мкм. В некоторых вариантах осуществления пластырь имеет размер в диапазоне приблизительно 16 см²-225 см². Будет понятно, что указанная толщина и размер являются только иллюстративными и фактическая толщина и/или размер может быть тоньше/меньше или толще/больше в зависимости от конкретного состава.

[0102] Изготовление трансдермальной системы доставки обычно осуществляется специалистами в данной области, и оно вовлекает отливку или экструзию каждого из адгезивных слов на подходящую пленку, такую как защитный лист, или на другой слой трансдермальной системы доставки, и высушивание при необходимости для удаления растворителей и/или летучих соединений. Слои трансдермальной системы доставки могут быть наслоены друг на друга с получением конечной системы.

[0103] Трансдермальные системы доставки и адгезивные матриксы резервуара лекарственного средства получали для иллюстрации вариантов осуществления, описанных в настоящем описании. В примерах 1-3 указаны иллюстративные композиции и системы доставки. Как описано в примере 1, трансдермальная система доставки содержит резервуар лекарственного средства и контактный адгезив с контролирующей скорость мембраной, расположенной между резервуаром лекарственного средства и контактным адгезивом, как представлено на фиг.1A. Резервуар лекарственного средства в форме твердого монолитного адгезивного резервуара получали с использованием адгезива на основе сополимера акриловая кислота/винилацетат со смесью растворителей, которая включала средство, усиливающее проникновение. В одном варианте осуществления смесь растворителей содержит триэтилцитрат, лауриллактат и сорбитан монолаурат. Резервуар лекарственного средства содержал приблизительно 5 масс.% донепезила гидрохлорид и бикарбоната натрия для образования основания донепезила in situ. Получали контактный адгезивный слой, содержавший тот же адгезив на основе сополимера акриловая кислота/винилацетат, а также триэтилцитрат, лауриллактат и этилацетат. Контролирующая скорость мембрана для контроля диффузионного высвобождения основания донепезила из резервуара лекарственного средства разделяла резервуар лекарственного средства и контактный адгезив.

[0104] Как описано в примерах 2 и 3, трансдермальные системы доставки получали, и они содержали адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства и контактирующий с кожей адгезивный слой, разделенные промежуточным слоем. Адгезивный матрикс резервуара лекарственного средства в иллюстративных системах содержал адгезивный сополимер акриловая кислота/винилацетат и в одном примере, кроме того, включал сшитый поливинилпирролидон (пример 2). Сополимер акриловая кислота/винилацетат добавляли к смеси растворителей, которая содержала средство, усиливающее проникновение (в этом варианте осуществления смесь растворителей представляла собой триэтилцитрат, сорбитан монолаурат, лауриллактат и глицерин), донепезила гидрохлорид и бикарбонат натрия. Контактирующий с кожей адгезивный слой содержал сорбитан монолаурат, триэтилцитрат и лауриллактат, а также сополимер акриловая кислота/винилацетат. В этих иллюстративных системах доставки микропористая мамбрана для контроля скорости высвобождения основания донепезила из адгезивного матрикса резервуара лекарственного средства наслаивали на одну сторону контролирующей скорость мембраны, которая находилась между адгезивным матриксом резервуара лекарственного средства и контактирующим с кожей адгезивом. Защитную пленку и подложку наслаивали с получением конечной системы доставки.

[0105] Таким образом, в одном варианте осуществления предусматривается композиция, содержащая адгезивный матрикс, содержащий или по существу состоящий из основания донепезила, образующегося in situ реакцией донепезила HCl и бикарбоната натрия; композицию растворителя, содержащую триэтилцитрат, сорбитан монолаурат и глицерин; и полимерный адгезивный матрикс из сшитого поливинилпирролидона и сополимера акриловая кислота/винилацетат. В другом варианте осуществления предусматривается композиция, содержащая адгезивный матрикс, содержащий или по существу состоящий из основания донепезила, образующегося in situ реакцией приблизительно 10-25 масс.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 5-15 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 0,5-5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 5-15 масс.% глицерина; приблизительно 5-25 масс.% сшитого поливинилпирролидона; и приблизительно 30-50 масс.% сополимера акрилат-винилацетат. В другом варианте осуществления предусматривается композиция, содержащая адгезивный матрикс, содержащий или по существу состоящий из основания донепезила, образующегося in situ реакцией приблизительно 14-18 масс.% донепезила HCl и приблизительно 2-5 масс.% бикарбоната натрия; приблизительно 8-12 масс.% триэтилцитрата; приблизительно 1,5-2,5 масс.% сорбитан монолаурата; приблизительно 9-11 масс.% глицерина; приблизительно 13-17 масс.% сшитого поливинилпирролидона; и приблизительно 40-42 масс.% сополимера акрилат-винилацетат.

[0106] Описанные композиции предназначены для применения в трансдермальной системе доставки для системной доставки донепезила. Адгезивные композиции изготавливают с использованием солевой формы донепезила и слабого основания (щелочная соль), для образования in situ основной формы донепезила, которая доставляется через кожу для системного захвата усвоения. Трансдермальная система доставки также содержит один или несколько из триэтилцитрата, лауриллактата, глицерина, сорбитан лаурата и этилацетата в резервуаре лекарственного средства, и один или несколько из триэтилцитрата, лаурил лактата, сорбитан лаурата и этил ацетата в контактирующем с кожей адгезиве. В одном варианте осуществления каждый из резервуара лекарственного средства и контактного адгезива содержит один или несколько из триэтилцитрата, лауриллактата и сорбитанлаурата. В одном варианте осуществления контактирующий с кожей адгезив не содержит глицерин. В другом варианте осуществления трансдермальная систем содержит микропористую мембрану с множеством пор, которые содержат, заполнены или частично заполнены, или насыщены одним или несколькими растворителями, которые являются такими же, как и растворители в одном или обоих из резервуара лекарственного средства и контактного адгезива. В одном варианте осуществления множество пор в микропористой мембране содержат композицию растворителя, которая содержит один или несколько из триэтилцитрата, лауриллактата и сорбитан лаурата. Триэтилцитрат может присутствовать в резервуаре лекарственного средства, порах микропористой мембраны и/или контактном адгезиве в количестве приблизительно 1-20 масс.%, 2-25 масс.%, 5-15 масс.%, 5-12 масс.%, 7-15 масс.%, 7-12 масс.%, 8-12 масс.%, 9-12 масс.%, 1-8 масс.%, 1-6 масс.%, 1-5 масс.%, 1,5-5 масс.%, 2-5 масс.% или 2,5-5 масс.% или 2,5-4,5 масс.%. Этилацетат может присутствовать в резервуаре лекарственного средства, прах микропористой мембраны и/или контактном адгезиве в количестве приблизительно 25-60 масс.%, где в одном варианте осуществления в резервуаре лекарственного средства присутствует больше этилацетата, чем в контактном адгезиве, где резервуар лекарственного средства содержит в 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 или 1,8 раза больше этилацетата, чем контактный адгезивный слой. Сорбитан лаурат может присутствовать в резервуаре лекарственного средства, порах микропористой мембраны и/или контактно адгезиве в количестве приблизительно 0,01-5 масс.% или 0,1-5 масс.%, где в одном варианте осуществления сорбитан лаурат присутствует в резервуаре лекарственного средства и в контактном адгезиве в тех же количествах (в расчете на масс./масс. от общего количества в каждом слое индивидуально, например, количество в процентах по массе в слое резервуара лекарственного средства является таким же, как и количество в процентах по массе в контактном адгезивном слое). В другом варианте осуществления резервуар лекарственного средства, поры микропористой мембраны и/или контактный адгезив содержат лауриллактат в количестве приблизительно 0,1-10 масс.%, 0,5-8 масс.% или 0,5-7 масс.%, 1-7 масс.%, 1-5 масс.%, 1,5-5 масс.%, 2-5 масс.%, 2,5-5 масс.%, 0,25-5 масс.%, 0,5-5 масс.% или 0,5-4 масс.%, 0,5-4,5 масс.%. В одном варианте осуществления резервуар лекарственного средства содержит количество лауриллактата, равное или находящееся в пределах приблизительно 0,5%, 1%, 5 масс.%, 10 масс.%, 15масс.% или 20 масс.% от количества лауриллактата, присутствующего в контактном адгезивном слое.

III. Способ лечения

[0107] Исходя из иллюстративных композиций и трансдермальных систем доставки (также называемых трансдермальными устройствами, или устройствами), описанных в настоящем описании, предусматривается способ лечения подходящего состояния донепезилом. В некоторых вариантах осуществления композиции и устройства, содержащие донепезил, являются пригодными для лечения, отсрочивания прогрессирования, отсрочивания возникновения, замедления прогрессирования, предупреждения, обеспечения ремиссии и улучшения симптомов когнитивных нарушений или заболеваний. В некоторых вариантах осуществления композиции и устройства, содержащие донепезил, предоставляются для сохранения ментальной функции, включая, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере одно из сохранения мышления, памяти, речи, а также контроля или смягчения одного или нескольких поведенческих симптомов когнитивного расстройства или заболевания. В некоторых вариантах осуществления когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В конкретных вариантах осуществления когнитивное расстройство представляет собой деменцию по типу болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления композиции и устройства, содержащие донепезил, предоставляются для применения для лечения и т.д. мягкой, умеренной или тяжелой болезни Альцгеймера.

[0108] Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной старческой деменции и характеризуется когнитивным расстройством, обусловленным дегенерацией холинэргических нейронов. Болезнью Альцгеймера страдает 6-8% человек в возрасте 65 лет и практически 30% человек в возрасте 85 лет (Sozio et al., Neurophsychiatric Disease and Treatment, 2012, 8:361-368), с вовлечением снижения когнитивной функции и поведенческих способностей. Причины болезни Альцгеймера до конца еще не ясны. Поскольку болезнь Альцгеймера ассоциирована со сниженными уровнями нескольких церебральных нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин (Ach), современные способы лечения включают введение ингибиторов холинэстеразы. Ингибиторы холинэстеразы снижают гидролиз ацетилхолина в синаптической щели путем ингибирования холинэстеразы и/или бутирилхолинэстеразы, что приводит к повышению уровней ацетилхолина, приводящему к улучшению нейротрансмиссии (там же).

[0109] Трансдермальные устройства, описанные в настоящем описании, могут быть предназначены для длительного применения и/или непрерывного введения активного вещества. Одобренные FDA пероральные суточные дозы донепезила составляют 5 мг, 10 мг и 23 мг. Будет понятно, что общая доза активного вещества на трансдермальное устройство будет определяться размером устройства и нагрузкой лекарственным средством адгезивного матрикса. В одном варианте осуществления активное вещество представляет собой донепезил в форме свободного основания. По сравнению с солевой формой (например, донепезила гидрохлорид) для основания донепезила может быть эффективной более низкая нагрузка лекарственным средством. Возможность включать более низкую нагрузку лекарственным средством для достижения эффективности приводит к более низкому профилю (толщине) устройства и/или меньшему его размеру, что в обоих случаях является желательным для уменьшения дискомфорта. В некоторых вариантах осуществления период применения трансдермального устройства составляет приблизительно 1-10 суток, 1-7 суток, 1-5 суток, 1-2 суток, 3-10 суток, 3-7 суток, 3-5 суток, 5-10 суток и 5-7 суток включительно. В некоторых вариантах осуществления активное вещество высвобождается из адгезивного матрикса посредством непрерывного и/или длительного высвобождения в ходе периода применения.

[0110] Предусматривается способ доставки основания донепезила трансдермально индивидууму. В способе трансдермальную систему доставки накладывают на кожу и при аппликации трансдермальной системы доставки на кожу индивидуума происходит трансдермальная доставка основания донепезила, обеспечивая системную концентрацию вещества (или метаболита) в крови, которая в стационарном состоянии биологически эквивалентна пероральному введению терапевтического средства. Как рассмотрено ниже, биоэквивалентность определяется следующим: (a) 90% доверительный интервал соответствующих средних значений C_max и AUC терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки составляет от 0,7 до 1,43 или от 0,80 до 1,25, или (b) 90% доверительный интервал геометрических средних значений соотношений AUC и C_max терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки, составляет от 0,7 до 1,43 или от 0,80 до 1,25.

[0111] Стандартные параметры PK, обычно используемые для оценки поведения дозированной формы in vivo (иными словами при введении животному или человеку) включают C_max (максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови), T_max (время, когда достигается максимальная концентрация лекарственного средства) и AUC (площадь под кривой концентрации в плазме против времени). Способы определения и оценки этих параметров хорошо известны в данной области. Желаемый фармакокинетический профиль трансдермальных систем доставки, описанных в настоящем описании, включает, но не ограничиваются ими, следующее: (1) C_max для трансдермально доставляемой формы донепезила при оценке в плазме млекопитающего после введения, которая биоэквивалентна C_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимой в той же дозировке; и/или (2) AUC для трансдермально доставляемой формы донепезила при оценке в плазме млекопитающего после введения, которая предпочтительно биоэквивалентна AUC для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимой в той же дозировке; и/или (3) T_max для трансдермально доставляемой формы донепезила при оценке в плазме млекопитающего после введения, которое находится в пределах приблизительно 80-125% от T_max для перорально доставляемой или внутривенно доставляемой формы лекарственного средства, вводимой в той же дозировке. Предпочтительно трансдермальная система доставки демонстрирует профиль PK, имеющий комбинацию двух или более из признаков (1), (2) и/или (3), описанных в предыдущем предложении. Альтернативно трансдермальная система доставки демонстрирует профиль PK, имеющий один или оба из признаков (1) и (2).

[0112] В области фармацевтической разработки термин "биоэквивалентность" хорошо понятен и признан специалистами в данной области. Различные регулирующие органы имеют конкретные критерии и тесты для оценки того, являются ли два лекарственных продукта биоэквивалентными. Эти критерии и тесты часто используются в фармацевтической промышленности, и оценка биоэквивалентности признана стандартной формой действий в программах разработки лекарственных средств, где характеристики и эффективность одного продукта сравниваются с характеристиками и эффективностью другого продукта. Действительно для одобрения для выпуска на рынок определенных типов продуктов (например, продуктов, оцениваемых согласно процедуре FDA "Abbreviated New Drug Application"), необходимо, чтобы было показано, что усовершенствованный продукт является биоэквивалентным эталонному продукту.

[0113] В одном варианте осуществления способ охватывает предоставление и/или применение трансдермальной системы доставки, содержащей основание донепезила, у индивидуума натощак, которое биоэквивалентно введению средства (в форме основания или соли) перорально или внутривенно индивидууму также натощак, в частности, как определяется руководством в отношении C_max и AUC, приводимым U.S. Food and Drug Administration и соответствующим европейским регулирующим органом (EMEA). В другом варианте осуществления способ охватывает предоставление и/или введение трансдермальной системы доставки, содержащей основание донепезила, индивидууму натощак, которое биоэквивалентно введению индивидууму средства (в форме основания или соли) перорально или внутривенно также в сытом состоянии или натощак. Согласно руководству FDA США и европейского EMEA, два продукта или способа являются биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал (CI) для AUC и C_max составляет от 0,80 до 1,25 (показатели T_max не существенны для биоэквивалентности для целей регулирования). Европейский EMEA ранее использовал другой стандарт, который требовал 90% CI для AUC от 0,80 до 1,25 и a 90% CI для C_max от 0,70 до 1,43. Способы определения C_max и AUC хорошо известны в данной области.

[0114] Трансдермальную система доставки, полученную согласно примеру 1, тестировали in vivo в отношении системной доставки донепезила, как описано в примере 4. В этом исследовании in vivo шести людям проводили лечение трансдермальной системой доставки, которую накладывали на их кожу и носили в течение одной недели, а затем удаляли. Другую группу из шести человека лечили перорально вводимым донепезилом (ARICPET^®) в дозе 5 мг, принимаемым на первые сутки и на 7 сутки исследования. Проводили взятие образцов крови индивидуумов и определяли концентрации донепезила в плазме. Результаты представлены на фиг.2A-2B.

[0115] На фиг.2A представлена средняя концентрация донепезила в плазме, в нг/мл, у людей, которых лечили трансдермальной системой доставки донепезил (круги) в течение 1 недели, или 5 мг донепезила, вводимыми перорально на 1 сутки и на 7 сутки (треугольники). Трансдермальная система доставки донепезила обеспечивала концентрацию в плазме, сходную с концентрацией в плазме, обеспечиваемой пероральной доставки сходной дозы донепезила. Таким образом, в одном варианте осуществления предусматривается способ трансдермального введения донепезила путем введения трансдермальной системы доставки, которая обеспечивает фармакокинетический профиль, являющийся биоэквивалентным фармакокинетическому профилю при пероральном введении донепезила.

[0116] На фиг.2B представлен график, демонстрирующий детальное представление данных с фиг.2A в течение 24 часов после перорального введения 5-мг таблетки донепезила (треугольники) и после удаления трансдермальной системы доставки донепезила (круги). Трансдермальная система доставки обеспечивает длительную постоянную концентрацию донепезила в плазме в течение 24 часов после ее удаления, аналогично тому, что наблюдалось в течение 24 часов после перорального введения.

[0117] На фиг.3 представлен график, демонстрирующий расчетную среднюю концентрацию донепезила в плазме, в нг/мл, на последней неделе 28-дневного (4 недели) периода лечения трансдермальной системой доставки, предназначенной для введения 10 мг/сутки в течение недели (сплошная линия), и при ежедневном приеме пероральной таблетки с 10 мг донепезила в течение 28 суток (пунктирная линия). Колебания в плазме в результате перорального введения отсутствуют в случае трансдермальной системы, когда каждую неделю накладывают свежий пластырь, и в ходе периода лечения поддерживаться постоянная концентрация в плазме. Трансдермальная система доставки обеспечивает постоянную концентрацию донепезила в плазме в течение длительного периода времени (например, 3 суток, 5 суток, 7 суток, 14 суток), где концентрация в плазме является по существу такой же или находится в пределах приблизительно 10%, 15%, 20% или 30% от концентрации в плазме, достигаемой ежедневным пероральным введением сходной дозы донепезила.

[0118] Вновь обращаясь к исследованию в примере 4, проводили мониторинг шести индивидуумов, которых лечили с помощью трансдермальной системы доставки донепезила в течение одной недели, в течение нескольких суток после удаления системы доставки с кожи, в отношении признаков раздражения кожи. На фиг.4 приведена столбиковая диаграмма, демонстрирующая количество индивидуумов из 6 в группе и наблюдаемое раздражение кожи в ходе определенного периода после удаления системы доставки, где незакрашенные столбики указывают на отсутствие раздражения кожи, а закрашенные столбики указывают на мягкое раздражение кожи. Система доставки приводила к отсутствию раздражения или к мягкому раздражению в течение нескольких часов после удаления, и любое мягкое раздражение проходило в течение одних или двух суток.

[0119] В другом исследовании людей лечили трансдермальной системой доставки, предназначенной для системной доставки количества донепезила, которое является биоэквивалентным перорально вводимому донепезилу в дозе 10 мг один раз в сутки. Сравнение расчетных фармакокинетических параметров Cmax, AUC и Cmin для этих двух путей доставки приведено в таблице 1.

Таблица 1: Расчетные фармакокинетические параметры

Параметр PK в стационарном состоянии Трансдермальная система доставки, применяемая раз в неделю пероральный донепезил в дозе 10 мг один раз в сутки Геометрическое среднее значение соотношения (трансдермальный:
пероральный) Геометрическое среднее значение C_max (нг/мл) 40,6 45,6 0,890 Геометрическое среднее значение C_min (нг/мл) 34,2 30,8 1,110 Геометрическое среднее значение AUC_неделя (нг-ч/мл) 6367 6165* 1,033

[0120] Таким образом, в одном варианте осуществления предусматривается способ доставки основания донепезила индивидууму. Способ включает предоставление трансдермальной системы доставки, содержащей донепезил, и аппликацию или инструктирование по аппликации трансдермальной системы доставки на кожу индивидуума. Способ обеспечивает трансдермальную доставку донепезила, которая биоэквивалентна введению терапевтического средства перорально, где биоэквивалентность определяется (a) 90% доверительным интервалом относительного среднего значения Cmax и AUC терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25, или (b) 90% доверительным интервалом для геометрических средних соотношений AUC и Cmax терапевтического средства, вводимого через трансдермальную систему доставки и посредством пероральной доставки от 0,70 до 1,43 или от 0,80 до 1,25.

[0121] В примере 5 описано исследование, проведенное на людях, где исследовали трансдермальные пластыри, содержащие донепезил, и сравнивали их с перорально вводимым донепезилом. В этом исследовании пациенты включались для участия в рандомизированном перекрестном исследовании из трех периодов в течение шести месяцев, сравнивающем стационарные фармакокинетические профили перорального донепезила (ARICEPT^®), вводимого один раз в сутки, с составом трасдермального пластыря донепезила. Трансдермальный пластырь предоставлялся в двух размерах, A и B, помимо площади поверхности трансдермальные пластыри были одинаковыми во всех аспектах. В ходе исследования участникам в каждой группе введения вводили в течение недели 5 мг/сутки донепезила, после чего следовали 4 недели 10 мг/сутки донепезила, доставляемого из трансдермальных пластырей двух размеров, применяемых раз в неделю (группа 1 и группа 2), или перорально (группа 3). Фармакокинетические измерения проводили на четвертой неделе лечения 10 мг/сутки, когда концентрации в плазме достигали устойчивых уровней. Взятие образцов крови индивидуумов, которым проводили трансдермальное лечение, проводили каждые сутки на протяжении четвертой недели для определения фармакокинетики. Индивидуумам, которым вводили пероральный донепезил, проводили взятие крови в последний день четвертой недели для определения фармакокинетики. Средняя концентрация донепезила в плазме, в нг/мл, представлена на фиг.5A, для каждого дня на 5 неделе исследования, где сплошная линия соответствует трансдермальному пластырю с меньшей площадью поверхности и пунктирная линия соответствует трансдермальному пластырю с большей площадью поверхности. Сплошная жирная линия, соответствующая 6-7 суткам, демонстрируют среднюю концентрацию в плазме для индивидуумов, которым вводили пероральный донепезил, и пунктирная линия демонстрирует расчетную ежедневную концентрацию в плазме для перорального лечения. Средние концентрации донепезила в плазме у индивидуумов, которых лечили с помощью трансдермального пластыря, были биоэквивалентными концентрации донепезила в плазме у индивидуумов, которых перорально лечили донепезилом. Больший и меньший трансдермальные пластыри демонстрировали пропорциональность дозы. В таблице 2 представлены основные фармакокинетические параметры оценки биоэквивалентности для трансдермального пластыря с меньшей площадью поверхности, использованного в этом исследовании.

Таблица 2

Основной фармакокинетический параметр Геометрическое среднее значение соотношения (%) дозы меньшего пластыря к пероральной дозе Пределы биоэквивалентности
(цель 80-125%) AUC (нг-ч/мл) 104,7% 95,2-115,2 Cmax_ss (нг/мл) 91,6% 83,1-100,8

[0122] Желудочно-кишечные неблагоприятные явления: тошнота, рвота и диарея, сообщенные индивидуумами в клиническом испытании, упомянутом выше в отношении фиг.5A, представлены на фиг.5B. Индивидуумы, которых лечили трансдермальным пластырем меньшего размера (столбики, закрашенные штриховыми линиями) и трансдермальным пластырем большего размера (столбики, закрашенные вертикальными линиями) имели более низкую встречаемость тошноты, рвоты и диареи, чем индивидуумы, которых лечили пероральным (столбики, закрашенные горизонтальными линиями) донепезилом. Количество индивидуумов, испытывавших тошноту, было в четыре раза более низким, когда 10 мг/сутки донепезила вводили трансдермально относительно перорального введения. Количество индивидуумов, испытывавших диарею, было в два раза более низким, когда 10 мг/сутки донепезила вводили трансдермально относительно перорального введения.

[0123] Таким образом, в одном варианте осуществления предусматривается композиция и способ доставки донепезила индивидууму. Композиция, когда ее наносят на кожу индивидуума, обеспечивает трансдермальную доставку донепезила для достижения концентрации донепезила в плазме, которая в стационарном состоянии биоэквивалентна пероральному введению донепезила, и/или которая обеспечивает количество желудочно-кишечных неблагоприятных эффектов, которое в два раза, в три раза, в четыре раза или в пять раз ниже, чем у индивидуумов, которых лечили той же дозой перорального донепезила (т.е., доза, вводимая перорально, равна дозе, вводимой трансдермально, так что индивидуумов лечат равной дозой донепезила при введении перорально и трансдермально). В одном варианте осуществления донепезил, вводимый перорально, представляет собой форму соли донепезила, и донепезил, вводимый трансдермально, представляет собой основание донепезила. В одном варианте осуществления количество желудочно-кишечных неблагоприятных явлений является в 2-5, 2-4 и 2-3 раза ниже, и в другом варианте осуществления количество желудочно-кишечных неблагоприятных явлений является по меньшей мере приблизительно в два раза, по меньшей мере приблизительно в три раза, по меньшей мере приблизительно в четыре раза или по меньшей мере приблизительно в пять раз более низким, чем количество индивидуумов, которых лечили той же дозой донепезила перорально. В одном варианте осуществления доставка донепезил осуществляется для лечения болезни Альцгеймера.

IV. Примеры

[0124] Следующие примеры являются иллюстративными и не предназначены для ограничения.

ПРИМЕР 1

Трансдермальная система доставки донепезила

[0125] Трансдермальную систему доставки, содержащую донепезил, получали следующим образом.

[0126] Получение резервуара лекарственного средства: 1,20 граммов сорбитан монолаурата (SPAN^® 20) растворяли в 6,00 г триэтилцитрата и смешивали с 1,80 грамма лауриллактата и 89,69 граммов этилацетата. Добавляли 6,00 граммов глицерина и перемешивали. Добавляли 9,00 граммов донепезила гидрохлорида и 1,82 грамма бикарбоната натрия и диспергировали в смеси. Затем добавляли 12,00 граммов сшитого микронизированного поливинилпирролидона (Kollidon^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли 43,93 граммов сополимера акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытий (Werner Mathis), достигая сухой массы покрытия 12 мг/см².

[0127] Получение контактного адгезива: 0,60 грамма сорбитан монолаурата (SPAN^® 20) растворяли в 3,0 граммах триэтилцитрата и смешивали с 0,9 грамма лауриллактата, 25,45 граммами этилацетата и 1,34 грамма изопропилового спирта. Добавляли 6,00 граммов сшитого микронизированного поливинилпирролидона (Kollidon^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли 38,61 граммов сополимера акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили, достигая сухой массы покрытия 5 мг/см².

[0128] Ламинирование и штамповка: Контролирующую скорость мембрану (CELGARD^® 2400 или Reemay^® 2250) наслаивали на адгезивную сторону резервуара лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали на контролирующую скорость мембрану, на которую был наслоен резервуар лекарственного средства. Защитный лист стороны резервуара лекарственного средства заменяли и наслаивали подложку.

[0129] Процент по массе компонентов в трансдермальной системе доставки указан в таблице 1.1 ниже.

Таблица 1.1

Ингредиент Масс.% в резервуаре лекарственного средства Масс.% в контактном адгезиве Общий масс.% в системе доставки Донепезил HCl 5,2% - 3,6% Бикарбонат натрия 1,1% - 0,74% сорбитан монолаурат (Span^® 20) 0,7% 0,8% 0,73% Триэтилцитрат 3,5% 3,9% 3,6% Лауриллактат 1,05% 1,2% 1,1% Этилацетат 52,3% 33,5% 46,6% Глицерин 3,5% - 2,4% Сшитый микронизированный поливинилпирролидон (Kollidon^® CL-M) 7,0% 7,9% 7,3% Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287) 25,6% 50,9% 33,4% изопропиловый спирт - 1,8% 0,54%

ПРИМЕР 2

Трансдермальные системы доставки донепезила

[0130] Трансдермальную систему доставки, содержащую донепезил, получали следующим образом.

[0131] Получение резервуара лекарственного средства: Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) растворяли триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли глицерин и перемешивали. Добавляли донепезила гидрохлорид и бикарбонат натрия и диспергировали в смеси. Затем добавляли сшитый микронизированный поливинилпирролидон (KOLLIDON^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытий (Werner Mathis).

[0132] Получение контактного адгезива: Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли сшитый микронизированный поливинилпирролидон (Kollidon^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK ^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили.

[0133] Ламинирование и штамповка: Полипропиленовую микропористую мембрану (Celgard® 2400) предварительно обрабатывали путем покрытия ее смесью растворителей: сорбитан монолаурата, триэтилцитрата и лауриллактата для насыщения мембраны смесью растворителей. Предварительно обработанную мембрану наслаивали на адгезивную сторону резервуар лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали на контролирующую скорость мембрану, на которую был наслоен резервуар лекарственного средства. Защитный лист стороны резервуара лекарственного средства заменяли и наслаивали подложку. Конечный ламинат из пяти слоев штамповали в трансдермальные пластыри.

[0134] Процент по массе компонентов в трансдермальных системах доставки указан в таблице 2.1 ниже.

Таблица 2.1

Ингредиент Резервуар лекарственного средства
(сухой состав % масс./масс.) Контактный адгезив
(сухой состав, % масс./масс.) Донепезил HCl 16,0 0 Бикарбонат натрия 2,6 0 Триэтилцитрат 10,0 10,0 Лауриллактат 3,0 3,0 Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) 2,0 2,0 Глиерин 10,0 0 PVP-CLM (KOLLIDONE^®-CLM) 15,0 20,0 Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287) 41,4 65,0

ПРИМЕР 3

Трансдермальные системы доставки донепезила

[0135] Трансдермальную систему доставки, содержащую донепезил, получали следующим образом.

[0136] Получение резервуара лекарственного средства: Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) растворяли триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли глицерин и перемешивали. Добавляли донепезила гидрохлорид и диспергировали в смеси. Затем добавляли пирогенный кремнезем (AEROSIL^® 200 Pharma) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной дисперсии лекарственного средства добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата, метилметакрилата (EUDRAGIT^® EPO) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытий (Werner Mathis).

[0137] Получение контактного адгезива: Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) растворяли в триэтилцитрате и смешивали с лауриллактатом. Добавляли микронизированный поливинилпирролидон (KOLLIDON^® CL-M) и смесь гомогенизировали. К гомогенизированной смеси добавляли сополимер акриловая кислота/винилацетат (DURO-TAK ^® 387-2287, содержание твердого вещества 50,5%) и хорошо перемешивали. Влажный адгезивный состав наносили на защитную пленку и сушили.

[0138] Ламинирование и штамповка: Полипропиленовую микропористую мембрану (Celgard® 2400) предварительно обрабатывали путем покрытия ее смесью растворителей: сорбитан монолаурата, триэтилцитрата и лауриллактата для насыщения мембраны смесью растворителей. Предварительно обработанную мембрану наслаивали на адгезивную сторону резервуар лекарственного средства. Затем контактный адгезив наслаивали на контролирующую скорость мембрану, на которую был наслоен резервуар лекарственного средства. Защитный лист стороны резервуара лекарственного средства заменяли и наслаивали подложку. Конечный ламинат из пяти слоев штамповали в трансдермальные пластыри.

[0139] Процент по массе компонентов в трансдермальных системах доставки указан в таблице 3.1 ниже.

Таблица 3.1

Ингредиент Резервуар лекарственного средства
(сухой состав % масс./масс.) Контактный адгезив
(сухой состав, % масс./масс.) Донепезил HCl 25,0 0 Сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата, метилметакрилата (EUDRAGIT^® EPO) 17,7 0 Триэтилцитрат 10,0 10,0 Лауриллактат 6,0 6,0 Сорбитан монолаурат (SPAN^® 20) 2,0 2,0 пирогенный кремнезем (AEROSIL^® 200 Pharma) 7,0 0 Глицерин 10,0 0 PVP-CLM (KOLLIDONE^®-CLM) 0 20,0 Сополимер акриловая кислота/винилацетат (Duro-Tak^® 387-2287) 24,3 64,0

ПРИМЕР 4

Введение in vivo донепезила из трансдермальной системы доставки донепезила

[0140] Трансдермальные системы доставки, содержащие донепезил, получали, как описано в примере 1. Двенадцать (12) человек распределяли случайным образом на две группы для лечения с помощью трансдермальной системы доставки (n=6) или посредством перорально вводимого донепезила (ARICPET^®), 5 мг, принимаемого на первые сутки и на 7 сутки исследования. Трансдермальная система доставки накладывали на кожу и носили в течение одной недели, а затем удаляли. Взятие образцов крови от индивидуумов, которых лечили с помощью трансдермальной системы доставки, проводили каждые сутки. Взятие образцов крови проводили с частыми интервалами по часам на 1 сутки и 7 сутки в группе, в которой вводили перорально доставляемый донепезил, и вновь на 8, 10, 12 и 14 сутки. Средняя концентрация донепезила в группах лечения представлена на фиг.2A-2B.

ПРИМЕР 5

Введение in vivo донепезила из трансдермальной системы доставки донепезила

[0141] Трансдермальные системы доставки, содержащие донепезил, получали, как описано в примере 2. Пациентов включали и случайным образом распределяли на три группы лечения для исследования лечения в течение пяти недель. Пациентов в группе 1 (n=52) и группе 2 (n=51) лечили с помощью трансдермальной системы согласно примеру 2, где пациенты в группе 1 носили пластырь, имеющий меньшую площадь поверхности (пластырь A), чем пациенты в группе 2 (пластырь B). Помимо размера, пластырь A и пластырь B были идентичными. На первой неделе исследования пациенты в группе 1 и группе 2 носили пластыри, предназначенные для доставки 5 мг донепезила из пластыря, который применяли один раз в неделю. После первоначального периода, длившегося 7 суток, пациентам давали трансдермальную систему, предназначенную для ношения в течение 7 суток (трансдермальный пластырь для ношения один раз в неделю) для доставки 10 мг донепезила в сутки, причем также пластырь A отличался от пластыря B только площадью поверхности. Трансдермальные системы заменяли каждую неделю в течение 4 недель. Пациентов в группе 3 (n=54) лечили суточной пероральной дозой 5 мг донепезила (ARICEPT) в течение 7 дней, после чего следовала доза 10 мг донепезила (ARICEPT) один раз в сутки в течение 4 недель.

[0142] Для индивидуумов в группе 1 и группе 2, взятие образцов крови проводили каждые сутки в ходе четвертой недели дозирования на уровне 10 мг, когда концентрации в плазме были устойчивыми. Для индивидуумов в группе 3 взятие образцов крови проводили в последний день четвертой недели дозирования 10 мг/сутки. Средняя концентрация донепезила в плазме для групп лечения на четвертой неделе дозирования 10 мг представлена на фиг.5A, для индивидуумов, которых лечили донепезилом, вводимым трансдермально из трансдермального пластыря A (меньшая площадь поверхности, сплошная линия, трансдермальный пластырь B (большая площадь поверхности, пунктирная линия), и пероральным донепезилом (сплошная жирная линия на 6-7 сутки), а также пунктирной линией показана расчетная суточная концентрация в плазме для перорального лечения.

[0143] На фиг.5B представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая количество желудочно-кишечных неблагоприятных явлений (тошнота, рвота и диарея), сообщенных индивидуумами в исследовании, где столбики, закрашенные штриховыми линями, соответствуют индивидуумам, которых лечили еженедельно трансдермальными пластырями меньшего размера, столбики, закрашенные вертикальными линиями, соответствуют индивидуумам, которых лечили еженедельно трансдермальными пластырями большего размера, и столбики, закрашенные горизонтальными линиями, соответствуют индивидуумам, которых лечат пероральным донепезилом.

[0144] Хотя ряд иллюстративных аспектов и вариантов осуществления описан выше, специалистам в данной области будут понятны определенные модификации, перестановки, дополнения и их подкомбинации. Таким образом, подразумевается, что прилагаемую формулу изобретения и формулу изобретения в настоящем описании ниже следует интерпретировать как включающую все такие модификации, перестановки, дополнения и подкомбинации в их истинную сущность и объем.

Изобретение относится к трансдермальной системе доставки для системной доставки донепезила. Предложенная система содержит: контактирующий с кожей адгезивный слой для приклеивания системы на кожу потребителя и резервуар лекарственного средства, содержащий (i) акрилатный сополимер, (ii) глицерин и (iii) основание донепезила, образующееся реакцией донепезила HCl и щелочной соли, где щелочная соль представляет собой бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Также предложен способ доставки донепезила. Система предусматривается для лечения болезни Альцгеймера и достигает трансдермальной доставки терапевтического средства, которая биоэквивалентна пероральному введению терапевтического средства, а также обеспечивает стабильное и эффективное высвобождение средства в течение периода введения и имеет подходящую адгезию для длительного введения. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл., 5 пр.

1. Трансдермальная система доставки для системной доставки донепезила, содержащая:

контактирующий с кожей адгезивный слой для приклеивания системы на кожу потребителя, и

резервуар лекарственного средства, содержащий (i) акрилатный сополимер, (ii) глицерин и (iii) основание донепезила, образующееся реакцией донепезила HCl и щелочной соли,

где щелочная соль представляет собой бикарбонат натрия или бикарбонат калия.

2. Система по п.1, дополнительно содержащая промежуточный слой непосредственно на контактирующем с кожей адгезивном слое, расположенный между контактирующим с кожей адгезивным слоем и резервуаром лекарственного средства.

3. Система по п.1 или 2, где контактирующий с кожей адгезивный слой содержит сополимер акриловая кислота/винилацетат.

4. Система по п.3, где контактирующий с кожей адгезивный слой дополнительно содержит сшитый поливинилпирролидон.

5. Система по любому из предшествующих пунктов, где контактирующий с кожей адгезивный слой содержит композицию растворителя, содержащую один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из триэтилцитрата, сорбитан монолаурата и лауриллактата.

6. Система по любому из предшествующих пунктов, где контактирующий с кожей адгезивный слой изготовлен из адгезивного состава, который не содержит основание донепезила или соль донепезила.

7. Система по любому из предшествующих пунктов, где слой резервуара лекарственного средства дополнительно содержит триэтилцитрат.

8. Система по п.7, где слой резервуара лекарственного средства дополнительно содержит один или оба из сорбитан монолаурата и лауриллактата.

9. Система по любому из предшествующих пунктов, где резервуар лекарственного средства представляет собой адгезивный матрикс.

10. Система по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая первый слой подложки в контакте со слоем резервуара лекарственного средства, адгезивное покрытие в контакте с первым слоем подложки и второй слой подложки в контакте с адгезивным покрытием.

11. Система по п.10, где адгезивное покрытие представляет собой один слой, содержащий акрилатный сополимер.

12. Система по п.10, где адгезивное покрытие содержит первый слой и второй слой, причем первый слой содержит полиизобутилен и полибутен и второй слой содержит акриловый адгезив.

13. Система по п.9, где адгезивный матрикс содержит адгезив на основе сополимера акриловая кислота/винилацетат и сшитый поливинилпирролидон.

14. Система по п.1, где резервуар лекарственного средства включает:

бикарбонат натрия в качестве щелочной соли; композицию растворителя, содержащую один или несколько из триэтилцитрата, лауриллактата, сорбитан монолаурата и глицерина; сшитый поливинилпирролидон и сополимер акриловая кислота/винилацетат.

15. Система по п.1, где резервуар лекарственного средства включает:

(a) основание донепезила, образующегося реакцией приблизительно 5-25 мас.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 мас.% бикарбоната натрия в качестве щелочной соли;

(b) приблизительно 0-15 мас.% триэтилцитрата;

(c) приблизительно 0-5 мас.% сорбитан монолаурата;

(d) приблизительно 5-15 мас.% глицерина;

(e) приблизительно 1-10 мас.% лауриллактата;

(f) приблизительно 5-25 мас.% сшитого поливинилпирролидона; и

(g) приблизительно 30-65 мас.% сополимера акрилат-винилацетат.

16. Система по п.1, где резервуар лекарственного средства, по существу, состоит из:

(a) основания донепезила, образующегося реакцией приблизительно 10-18 мас.% донепезила HCl и приблизительно 1-5 мас.% бикарбоната натрия в качестве щелочной соли;

(b) приблизительно 8-12 мас.% триэтилцитрата;

(c) приблизительно 1,5-2,5 мас.% сорбитан монолаурата;

(d) приблизительно 9-11 мас.% глицерина;

(e) приблизительно 1-10 мас.% лауриллактата;

(e) приблизительно 13-17 мас.% сшитого поливинилпирролидона; и

(f) приблизительно 40-42 мас.% сополимера акрилат-винилацетат.

17. Система по любому из пп.1-4, где контактирующий с кожей адгезив содержит триэтилцитрат, α-гидроксикислоту или оба из них.

18. Система по п.17, где α-гидроксикислота представляет собой сложный эфир молочной кислоты или гликолевой кислоты.

19. Система по п.18, где α-гидроксикислота представляет собой лауриллактат.

20. Способ доставки донепезила индивидууму, включающий:

предоставление трансдермальной системы доставки по любому из пп.1-19, и

введение или аппликацию трансдермальной системы доставки на кожу индивидуума.

21. Способ по п.20, где способ предназначен для лечения индивидуума с болезнью Альцгеймера.

22. Способ по любому из пп.20, 21, где введение или аппликация включает введение или аппликацию один раз в неделю.

23. Способ по любому из пп.20-22, где трансдермальная система доставки содержит дозу основания донепезила для предоставления 1-25 мг/24 часа.