СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K9/70 A61L15/20 

Описание патента на изобретение RU2044541C1

Изобретение касается получения лечебного средства для трансдермального применения, которое содержит гестоден при необходимости с одним эстрогеном или с несколькими эстрогенами.

Гестоден (13-этил-17 β-гидрокси-18,19-динор-17 α-прегна-4,15-диен-3-он) соединение формулы:
является фармакологически эффективной субстанцией с необычайно сильным гестагенным действием, которая в комбинации с эстрогенно действующими соединениями применяется для получения орально применяемых лекарственных средств предотвращающего беременность действия (Фемован).

Было обнаружено, что гестоген при необходимости в комбинации с одним эстрогеном или несколькими эстрогенами очень хорошо может использоваться для изготовления лекарственного средства для трансдермального применения активного вещества или смеси активных веществ.

Трансдермально применяемые лекарственные средства имеют преимущество, заключающееся в том, что они в течение длительного периода времени способствует более равномерному выделению активного вещества, чем это возможно при иначе, например, орально, применяемых лекарственных средствах. Эти свойства могут использоваться в ряде эндокринных заболеваний. Однако для труднорастворимых в воде стероидных гормонов, например гестогенов, весьма проблематично изготовить трансдермальные системы, которые обеспечивают достаточное для лечения проникновение активного вещества через кожу.

Известны системы со стероидными гормонами (Е N137278, 275716).

Известен также способ получения трансдермальной системы путем диспергирования стероидных гормонов в полимерной матрице, нанесения на носитель и наслаивания адгезива [1]
Однако при использовании известных трансдермально применяемых систем возможно лишь относительное установление равномерной скорости проникновения стероидных гормонов через кожу.

Благодаря предлагаемому способу возможно получение системы, лишенной данного недостатка.

Подходящими эстрогенами являются, например, эстрадиол, эстриол, этиниластрадиол и их сложные эфиры (европейский патент N 163596), например эстрадиол-дипропионат, эстрадиол-дигексаноат и эстрадиол-дидеканоат. Комбинационные препараты содержат наряду с гестоденом предпочтительно 1-3, в частности 1-2 экстрагена.

Получаемая согласно изобретению, трансдермальная терапевтическая система состоит из: а) непроницаемого покрывающего слоя, прилипающего к покрывающему слою и содержащего гестоден, при необходимости эстроген или эстрогены и при желании усиливающий проникновение агент, проницаемого для этих компонентов слоя лекарственного средства, который является самоклеющимся или покрыт, или окружен прилипающим к коже клеем, который также может содержать усиливающий проникновение агент, и съемного защитного слоя; б) непроницаемого покрывающего слоя, находящегося на покрывающем слое или в покрывающем слое, содержащего гестаген, при необходимости эстроген или эстрогены и при желании усиливающий пpоникновение агент слоя запаса лекарственного средства, являющегося проницаемым для этих компонентов полимерного слоя, проницаемого и при необходимости содержащего усиливающий проникновение агент, слоя прилипающего к коже клея и съемного защитного слоя.

Трансдермальная терапевтическая система в соответствии с вариантом а представляет собой простую матричную систему. Она может быть получена следующим образом.

Раствор или суспензия из 1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-40 мас. усиливающего проникновение агента, 30-70 мас. обычно медицинского клея, дополненный или дополненная до 100 мас. надлежащим летучим растворителем, намазывается на ровный непроницаемый слой и после высыхания снабжается съемным защитным слоем.

Используют обычный медицинский образователь матрицы, который после высыхания системы не сцепляется или недостаточно сцепляется с кожей, таким образом система перед нанесением съемного защитного слоя может еще дополнительно покрываться или окружаться прилипающим к коже клеем.

Надлежащим растворителем и усиливающим проникновение средством являются, например, уже упомянутые жидкости этого типа. В качестве обычного медицинского клея пригодными являются, например, поликрилаты, силиконы, полиуретаны, а также природные или синтетические каучуки. В качестве других образователей матрицы в расчет принимаются простые эфиры целлюлозы, поливиниловые соединения или силикаты.

В качестве защитных слоев пригодными оказываются все пленки, которые обычно используют в трансдермальных терапевтических системах. Такими пленками, например, являются силиконизированные или покрытые фтористым полимером пленки.

В качестве покровного слоя в этой системе можно использовать, например, выборочно пигментированные или металлизированные пленки толщиной от 10 до 100 мкм из полиэтилена или сложного полиэфира. Нанесенный на них слой лекарственного средства имеет толщину от 20 до 500 мкм. Передача активного вещества осуществляется обычно по поверхности площадью от 5 до 100 см2.

Трансдермальная терапевтическая система в соответствии с вариантом бв может быть получена следующим образом.

Непроницаемая пленка с помощью тепла и/или растяжения деформируется таким образом, что образуется охватывающая 0,1-3 мл выпуклость. Эта выпуклость заполняется содержащим активное вещество раствором или суспензией, содержащими от 1 до 50 мас. активного вещества или смеси активных веществ в усиливающем проникновение агенте. Содержащие активное вещество раствор или суспензия могут также концентрироваться с помощью 10 мас. образователя матрицы.

В качестве покрытия слоя резервуара на коже служит направленный или наклеенный пропускающий полимерный слой, на который наносится пропускающий, сцепляющийся с кожей клей и съемный защитный слой.

В этой системе могут использоваться упомянутые выше средства, усиливающие проникновение. В качестве проницаемого полимерного слоя может использоваться, например, пленка толщиной от 20 до 200 мкм из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, силиконов или полиолефиновых соединений. Путем изменения этого полимерного слоя можно варьировать скоростью диффузии активного вещества или смеси активных веществ в более широких пределах.

В качестве клея и защитного слоя пригодными являются те же материалы, которые описаны в трансдермальной терапевтической системе в соответствии с вариантом а.

Таким образом путем простого изменения различных параметров можно получать трансдермальные терапевтические системы с различными долями высвобождения активного вещества или смеси активных веществ, которые с целью хранения могут быть упакованы, например, в алюминиевую фольгу.

Таким образом для получения предлагаемого лечебного средства активное вещество или смесь активных веществ может растворяться при суспендировании в соответствующих летучих растворителях и/или усиливающих проникновение агентах. Полученные растворы или суспензии могут смешиваться с обычными вспомогательными веществами, например образователями матриц и бактерицидами, и при необходимости после стерилизации разливаться в обычные дозаторы. Однако, с другой стороны, также можно эти растворы или суспензии перерабатывать в кремы и мази. Можно также при необходимости с добавлением рабочего газа изготавливать жидкости для пульверизации, которые могут разливаться в обычные дозаторы.

Пригодными летучими растворителями являются, например, низшие спирты, кетоны или низшие эфиры карбоновой кислоты, например этанол, изопропанол, ацетон или этилацетат, полярные эфиры, например тетрагидрофуран, низшие углеводороды, например циклогексан или бензин, или также галоидированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, трихлортрифторэтан и трихлорфторметан. Пригодны также смеси этих растворителей.

Пригодными усиливающими проникновение агентами являются, например, спирты, например 1,2-пропандиол или бензиловый спирт, насыщенные и ненасыщенные жирные спирты с 8-18 атомами углерода, например лауриловый спирт или цетиловый спирт, углеводороды, например минеральное масло, насыщенные и ненасыщенные кислоты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, например стеариновая кислота или олеиновая кислота, эфиры кислот жирного ряда общей формулы
СН3-(СН2)n-СООR, где n число от 8 до 18;
R алкиловый остаток максимум с 6 атомами углерода или сложные диэфиры двухосновной карбоновой кислоты общей формулы
R'ОСО(СН2)mСООR, где m число от 4 до 8;
R' алкиловый остаток максимум с 6 атомами углерода.

Кислотами жирного ряда, которые пригодны для лекарственного средства, являются, например, лауриновая, миристиновая, стеариновая и пальмитиновая кислоты, а также, например, сложные метиловые эфиры, сложные этиловые эфиры, сложные пропиловые эфиры, сложные изопропиловые эфиры, сложные бутиловые эфиры, вторичные сложные бутиловые эфиры, сложные изобутиловые эфиры этих кислот. Особенно сложными эфирами миристиновой кислоты являются такие, как сложные метиловые эфиры и в особенности сложные изопропиловые эфиры. Пригодными сложными диэфирами двухосновной карбоновой кислоты являются, например, диизопропиладинат, диизобутиладипат и диизопропилсебакат. Не требуется более подробного пояснения того, что и смеси этих усиливающих проникновение средств также пригодны для изготовления предлагаемого лекарственного средства.

Концентрация, в которой активное вещество или смесь активных веществ оптимальным образом растворяется или суспендируются в растворителях, составляет для гестоденов обычно от 0,01 до 25 мас. В случае с экстрогенами концентрация зависит от вида используемого активного вещества и желаемой разовой дозы. В отдельных случаях при выбранных лекарственных средствах она должна определяться с помощью известных специалисту предварительных опытов, например посредством определения достигаемых концентраций плазмы крови в активном веществе. Здесь концентрация активного вещества от 0,01 до 25 мас. эстрогена в лекарственном средстве оказывается достаточной. Весовое отношение гестоденов к эстрогену или эстрогенам составляет в комбинации препаратов от 5:1 до 1:10.

Определение меры скорости всасывания через кожу с помощью лекарственных средств может осуществляться, например, с помощью радиактивно маркированных стеродидных гормонов.

Cвежеподготовленная, освобожденная от подкожного жира кожа живота безволосых мышей закладывается в диффузионную камеру Франца, которая в качестве поглощающей жидкости содержит изотонический раствор полиэтиленгликоля (МG 400) или буферный раствор фосфата с водородным показателем рН 7. Затем на кожу подают 2 мкл раствора этанола и по истечении 24, 48 и 72 ч с помощью подсчета вспышек жидкости определяют содержание оказавшихся в поглощающей жидкости стероидных гормонов.

Был испытан 2% -ный раствор гестоденов в изопропилмиристате (опыт А) и парафине (опыт В).

В табл.1 представлены полученные в этом опыте результаты.

Кроме того удалось обнаружить, что гестоден в нерадиактивно маркированной форме, растворенный в 1,2-пропандиоле (опыт С) или в изопропилмистрате (опыт D), показывает у женщин в период после наступления менопаузы достаточное чрескожное всасывание.

Испытываются 0,4 мг гестоденов, растворенных соответственно в 200 мкл соответствующей индифферентной основе лекарственного препарата, которые на 48 ч наносятся на поверхность кожи площадью 10 см2.

В табл.2 приведены полученные в этом опыте результаты.

Можно добиться еще более равномерной аппликации с установленной дозировкой активного вещества или смеси активных веществ, если активное вещество или смесь заливают в трансдермальную терапевтическую систему ((ТТS). Пригодными трансдермальными терапевтическими системами являются такие, которые обычно используют для чрескожного применения активных веществ (Yie W.Chien: Transdermal Controll ed systemic Medications, Marcel Dekker, Inc. New Jork and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 und Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers, Membrane Technology Reserch 1030 Hamilton Conrt Menlo Park CA 94025(415) 328-2228).

Предлагаемое средство для трансдермального применения может быть приготовлено в виде лосьона, мази или средства для распыления. Подобного рода приготовления обладают преимуществом в тех случаях, когда нежелательна окклюзия.

Эмульсионные гель для трансдермального применения состоит, например, из активного вещества или смеси активных веществ, усиливающих проникновение средств, эмульгаторов (причем амбифильные представители усиливающих проникновение средств могут служить в качестве эмульгаторов) и при необходимости образователей матриц. Типичная рецептура состоит из 0,1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-10 мас. эмульгатора, 0-5 мас. образователей матрицы, 0-50 мас. усиливающих проникновение средств и воды до 100 мас. Средство эмульгируется обычным образом и в случае необходимости смешивается с антиокислителями, конвервирующими веществами и т.д.

Однофазные гели получают, например, путем растворения или суспендирования активного вещества или смеси активных веществ в таких растворителях, как вода, низшие спирты или их смеси, при необходимости с добавлением усиливающих проникновение средств и концентрированием с помощью образователей матриц.

Типичные рецептуры для таких гелей содержат 0,01-25 мас. образователей матриц, 0-40 мас. усиливающих проникновение средств, дополненных растворителем до 100 мас.

При желании эти гели могут также содержать антиокислители, консервирующие вещества и т.д.

Типичной рецептурой для распыления является, например, следующая:
1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-20 мас. образователя матрицы, 0-60 мас. усиливающих проникновение средств, дополненных растворителем и при необходимости вспенивающими средствами до 100 мас. Если используют упаковки под давлением, то вспенивающее вещество может отсутствовать.

Содержащие гестоден средства для трансдермального применения могут использоваться для лечения тех же заболеваний, как ранее известные, применяемые, например, орально средства, которые содержат высокоэффективные гестагены. Помимо этого могут применяться препараты, содержащие при необходимости эстрогены, также для предупреждения беременности. Особые преимущества имеют средства при лечении заболеваний, которые требуют длительного лечения с относительно высокой дозировкой активных веществ. Частота применения в данном случае может быть существенно уменьшена и может быть достигнут значительно более равномерный уровень плазмы крови. Преимуществом является то, что не наблюдается желудочно-кишечных побочных явлений и при содержащих эстрогены комбинированных препаратах обходится первый пассаж печени, может быть уменьшена доза эстрогенов.

Эти преимущества позволяют представить свободную от эстрогенов монотерапевтику предлагаемого изобретения как особенно пригодную для того, чтобы лечить, например, эндометриозы, зависящие от гестагенов опухоли, доброкачественные заболевания груди или предменструальные синдромы.

Трансдермальное применение эстрогенов в последовательной или непрерывной комбинации с гестагенами дает особые преимущества, например, для лечения климактерических недугов, предупреждения остеопорозов, регулирования циклов и стабилизации циклов.

В приведенных ниже примерах были использованы следующие имеющиеся в продаже продукты: полиэфирная пленка толщиной 0,074 мм (скотчпак 10009) изготовителя ЭМ; полипропиленовая пленка (пелгард 2500) изготовителя Целенезе; пленка скотчпак 1022 и 1360 изготовителя ЗМ; прозрачный клей 9871 изготовителя ЗМ; полиакрилэфирный клей типа зихелло 6610-21 изготовителя Доу Конинг и гидроксипропилцеллюлоза типа клуцел HXF изготовителя Геркулес.

П р и м е р 1. В 62,4 г 50%-ного раствора силиконового клеящего вещества в бензине последовательно растворяют или суспендируют 0,8 г гестодена и 8,0 г 1,2-пропандиола при перемешивании (так как клеящее вещество мутное, нельзя ясно решить, происходит ли полное растворение). После удаления газа из исходной смеси раствор суспензия с помощью устройства для нанесения покрытий наносится на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка из 40 г/м2 нанесенного слоя твердого вещества. Затем осуществляется каширование с помощью покрытой фторполимером полиэфирной подложки. Полученный таким образом ламинат с помощью штанцевального устройства разделяется на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывается в алюминиевую фольгу. После снятия подложки пластырь накладывается на кожу.

Определение содержимого дает равномерное распределение активного вещества 0,08 мг/см2 в средстве. Пластырь, кроме того, характеризуется характеристикой его высвобождения в склянке в течение 30 ч при 32оС. Из типичного процесса высвобождения матрицы рассчитывается после линеаризации скорость высвобождения гестодена 0,4 мг/см2/ч.

П р и м е р 2. В 170 г 50%-ного раствора полиакрилэфирного клеящего вещества в ацетоне-бензине при перемешивании последовательно растворяют или суспендируют 5,0 г гестодена и 10,0 г изопропилмиристата. После удаления газа из состава раствор-суспензия с помощью устройства для нанесения покрытия наносится на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучих растворителей образуется равномерная пленка покрытия твердого вещества 100 г/м2. Затем осуществляется каширование с помощью силиконизированной свободной от активного вещества пленки-подложки. Полученный таким образом ламинат разделяется с помощью штанцевального устройства на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывается в алюминиевую фольгу. После снятия пленки-подложки пластырь сцепляется с кожей.

Содержание гестодена в средстве составляет 0,5 мг/см2. Средняя скорость высвобождения гестодена составляет 0,3 мг/см2/ч.

П р и м е р 3. Для 112 г 50%-ного раствора полиакрилэфирного клеящего вещества в ацетоне-бензине последовательно растворяют или суспендируют при перемешивании 3,5 г экстрадиола, 3,5 г гестодена и 7,0 г 1,2-пропандиола с 10% -ным 1-додеканолом. После удаления газа из состава раствор-суспензию с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучих растворителей образуется равномерная пленка из 70 г/м2 покрытия твердого вещества. Затем осуществляется каширование с помощью силиконизированной свободной от активного вещества пленки-подложки. Полученный таким образом ламинат с помощью штанцевального устройства разделяют на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия пленки-подложки пластырь сцепляется с кожей.

Равномерное содержание экстрадиола и гестодена составляет соответственно 0,35 мг/см2.

Из этого пластыря в течение 48 ч в ходе испытания в лабораторных условиях в склянке в воде с температурой 32оС для эстрадиола достигается более высокая доля высвобождения, равная 0,6 мг/см2/ч, чем для гестодена, где величина составляет 0,4 мг/см2/ч.

П р и м е р 4. Полиэфирная пленка диаметром 7,4 см с помощью растяжения и тепла деформируется таким образом, что образуется круглое вздутие с поверхностью 10 см2. Это вздутие заполняется 1 мл суспензии из 2,5 мг эстрадиола и 2,5 мг гестодена в 1,2-пропандиоле, который содержит 10% лауриновой кислоты. Пленка из полипропилена или ацетатцеллюлозбутирата сваривается по кромке. В зависимости от давления в единицу времени температура зеркала находится в пределах от 70 до 100оС. На проницаемый слой полимера наносится липкая пленка. Пластырь оснащается подложкой и упаковывается в алюминиевую фольгу.

Из этого пластыря для обоих активных веществ достигаются равномерные доли выделения в склянке в воде с температурой 32оС от 0,02 до 0,08 мг/см2/ч.

П р и м е р 5. В 76,78 г этанола (96 мас.) или изопропанола последовательно растворяют 0,2 г экстрадиола, 0,02 г гестодена, 10,0 г 1,2-пропандиола и 10,0 г изопропилмиристата. Затем к раствору добавляют 3 г гидроксипропилцеллюлозы и удаляют из него воздух. После 2 ч расширения гель заполняют в алюминиевые тюбики с тройной внутренней защитной лакировкой.

Определение содержания дает гомогенное распределение активного вещества в геле со значениями 95% при 105% заданного значения.

П р и м е р 6. 20,00 г гестодена растворяют в 1000 г изопропилмиристата, стерильно фильтруют и при септических условиях заполняют в лекарственные бутылки емкостью 5 мл.

Похожие патенты RU2044541C1

название год авторы номер документа
ЧРЕСКОЖНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ 1995
  • Липп Ральф
  • Гюнтер Клеменс
  • Ридль Ютта
  • Тойбер Ульрих
RU2154455C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ДОСТАВКА ЛАЗОФОКСИФЕНА 2001
  • Фикстэд Дэвид
  • Квуан Даний
RU2328276C2
СОДЕРЖАЩАЯ ЭСТРАДИОЛ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА 1994
  • Райнхолд Мекони
  • Франк Зайбертц
  • Михаэль Хорстманн
  • Райнер Лихтенбергер
RU2140784C1
СПОСОБ КОНТРАЦЕПЦИИ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, НЕ ДОСТИГШИХ ПРЕДМЕНОПАУЗЫ 1994
  • Шпона Юрген
  • Дюстерберг Бернд
  • Людике Франк
  • Файхтингер Вильфрид
  • Эльстейн Макс
RU2169567C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ 17-ДЕАЦЕТИЛНОРГЕСТИМАТА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В СОЧЕТАНИИ С ЭСТРОГЕНОМ 1996
  • Джона Джанан
  • Одетт Джей
  • Сингх Ноэль
RU2177311C2
ЭСТРОГЕН (ПРОГЕСТИН)АНТИПРОГЕСТИНОВЫЙ СПОСОБ ПЕРОРАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И РЕГУЛИРОВАНИЯ МЕНСТРУАЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И НАБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1993
  • Гари Д.Ходген
  • Кшиштоф Хвалиш
RU2127112C1
СПОСОБ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТРАНСПОРТИРОВКИ ЧЕРЕЗ ЛЕГКО ПРИСПОСАБЛИВАЕМЫЙ ПОЛУПРОНИЦАЕМЫЙ БАРЬЕР 2000
  • Цевц Грегор
  • Рихардзен Холгер
  • Вайланд-Вайбел Андреа
RU2260445C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 2002
  • Нгуйен Вьет
  • Хауз Дэвид
RU2358699C2
СРЕДСТВО И СПОСОБ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ЭСТРОГЕНА 2009
  • Мантель Жуан
RU2526186C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ 1995
  • Урсула Лахнит
  • Бернд Дюстерберг
  • Юрген Шпона
RU2165258C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 044 541 C1

Реферат патента 1995 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение относится к медицине и касается способов получения трансдермальных лечебных средств. Сущность изобретения: диспергируют гестоден и при необходимости экстроген или экстрогены в среде летучего носителя, суспензию наносят на проницаемый слой, снабжают съемным защитным слоем и сушат. 4 з. п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 044 541 C1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ путем диспергирования стероидного гормона в полимерной матрице, нанесения дисперсии на носитель и сушки, отличающийся тем, что в качестве стероидов используют гестоден и, при необходимости, эстроген или эстрогены, диспергирование осуществляют в среде летучего носителя, полученный раствор или суспензию наносят равным слоем на ровный проницаемый слой, снабжают съемным защитным слоем, причем диспергирование осуществляют при следующем соотношении компонентов, мас.

Активное вещество 1-25
Медицинский клей 30-70
Летучий растворитель Остальное
2. Способ получения лечебного средства для трансдермального применения путем диспергирования стероидного гармона в среде, содержащей усиливающий проникновение агент, нанесения дисперсии на носитель, нанесения слоя адгезива, отличающийся тем, что в качестве стероидов используют гестоден и, при необходимости, эстроген или эстрогены в количестве 1-50 мас. полученным раствором или суспензией заполняют выпуклость размером 0,1-3 мл, образованную деформацией при нагреве и/или растяжении непроницаемой пленки с последующим нанесением проницаемого полимерного слоя и нанесением на адгезионный слой съемного защитного слоя.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в диспергирующую смесь добавляют до 40 мас. агента, усиливающего проникновение. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что раствор или суспензию концентрируют образователем матрицы до 10 мас. 5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве эстрогена используют эстриол, 17α -этинилэстрадиол или их сложные эфиры.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года RU2044541C1

ПРИБОР ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ ЗАДНЕГО УГЛА СВЕРЛ 0
SU279977A1
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

RU 2 044 541 C1

Авторы

Клеменс Гюнтер[De]

Ульрих Тоибер[De]

Карин Шмидт-Голльвитцер[De]

Ютта Ридль[De]

Иоханнес-Вильхельм Так[De]

Даты

1995-09-27Публикация

1990-06-26Подача