СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2001 года по МПК G01N33/48 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к диагностике воздействия медицинских препаратов, медикаментозных, психокорригирующих, аппаратных и физиотерапевтических воздействий на организм человека, может быть использовано в фармации и практике лечебных учреждений.

Способ оценки позволяет определить терапевтический или иной эффект воздействия на организм человека и дать качественный анализ предлагаемого воздействия на основе объективных количественных показателей, характеризующих состояние человека.

Известен "Способ оценки эффективности лечения инфекционных и соматических заболеваний" (а. с. 1814070, A1, SU, опубл. 07.05.93 г., N 17, G 01 N 33/48), сущность которого состоит в том, что оказывают воздействие на организм, вводя возбудитель болезни в организм, измеряют калибровочную кривую, отражающую зависимость между количеством микробных тел и оптической плотностью, определяют количество блокированных микробных тел. Данный способ позволяет дать количественный анализ воздействия на организм человека. Однако учитываются только гуморальные и клеточные факторы, по которым оценивают эффективность лечения, но не обеспечивается комплексного подхода в оценке.

Известен "Способ оценки воздействия лекарственных препаратов на водно-солевой и кислотно-щелочной баланс" (а.с. 1802318, A1, SU, опубл. 15.03.93 N 10, G 01 N 33/48). По данному способу делают срезы тканей внутренних органов, подсчитывают общее число главных и вставочных клеток, рассчитывают величину базальной части каждой клетки. Вывод о состоянии всего организма делается на основе исследования клеточных изменений. Данный способ позволяет определять воздействие на ткани внутренних органов с учетом динамических процессов. Однако простой перенос наблюдаемых соотношений рассматриваемых показателей на всю генеральную совокупность показателей может приводить к большим разбросам по сделанным выводам о состоянии организма. Кроме того, при данном способе контроля необходимо осуществлять инвазивное вмешательство в организм человека, что является нежелательным. При этом оценивают новые лекарства относительно лечебного воздействия в отношении только двух показателей, которые не характеризуют состояние организма в целом. Таким образом, данный способ не обеспечивает необходимой точности определения эффективности воздействия лекарственных препаратов.

Известен "Способ определения токсичности физико-химических воздействий" (93019287, A, RU, опубл. N 4, 10.02.97 г., G 01 N 33/483). В качестве тест-объекта используются клетки буккального эпителия. Измеряется изменение диаметра ядер клеток. Способ позволяет экстраполировать полученные данные воздействия на человека с учетом его индивидуальной чувствительности. Однако реактивность буккальных клеток не обеспечивает оценки специфичности воздействия на организм, не позволяет разработать универсальный метод определения реакции биологического объекта на исследуемое воздействие и тем более не является универсальным, так как порог чувствительности буккальных клеток строго индивидуален, что не позволяет сделать корректный сравнительный анализ воздействия на больных относительно порогового уровня, поскольку он не определен для исследуемых групп. Кроме того, данный способ не позволяет осуществить конкретизацию показателей, характеризующих исследуемое лечебное воздействие. В том числе этот способ позволяет определить только наличие негативного воздействия при лечении и не дает возможности определить положительный эффект воздействия, что снижает точность определения эффективности воздействия. Несмотря на то что способ позволяет осуществлять анализ чувствительности организма к производственно-экологическим условиям, однако данный анализ относится к ограниченному числу случаев производственно-экологических воздействий.

Одним из наиболее близких по технической сущности является изобретение "Способ оценки эффективности препарата для лечения язвенной болезни желудка в стадии обострения" (93047427, A, SU, N 8, 1996 г.), состоящий в том, что подбирают группу больных со сравнимой начальной площадью язвенного дефекта, назначают оцениваемый препарат, группу формируют только из больных с одинаковой локализацией язвы в средней трети тела желудка, вычисляют среднюю скорость заживления и сравнивают ее со стандартной скоростью рубцевания. Способ учитывает такой интегрирующий показатель, как площадь язвенного дефекта. Однако этот интегрирующий показатель относится только к язвенной болезни. С помощью данного способа учитывается наличие статистически значимых временных различий между экспериментальными группами больных и учитывается (осуществляется) корреляция с применением оцениваемого препарата. Однако не учитывается причинный фактор способности слизистой оболочки являться индикатором, который весьма тонко реагирует на патологические процессы, протекающие на уровне целостного организма, поскольку не принимает в расчет связь интегральных показателей слизистой оболочки и ее структурной перестройки с изменением гомеостазиса организма. Также не учитывается множество показателей, характеризующих внутреннюю среду организма, в результате чего затрудняется интерпретация результатов исследования, прежде всего в плане ранжирования препаратов по степени их влияния на ход лечения при их лечебном воздействии. При этом невозможно учесть воздействие не только лекарственных препаратов, но и всех других видов лечебного воздействия, как-то: психокорригирующих, аппаратных и физиотерапевтических. А также не анализируются факторы, являющиеся идентичными и универсальными для разных видов заболеваний.

Примером наиболее близкого по технической сущности способа оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека является способ исследования наступления обострений после лечения омепразолом и лечения циметидином, описанный в статье "Обострение язвенной болезни после ремиссии, достигнутой под влиянием омепразола и циметидина" (Scandinavian journal of Gastroenterology, специальное издание, 31.01- 02.02. 1990 г., изд. UNIVERSITETSFORLAGET, Осло, русск., с. 10). По данному способу исследования подбираются группы больных в соответствии с сопоставимостью таких критериев, как вид заболевания. Исследования проводились на группах больных с препилорическими язвами и язвами тела желудка со сравнимыми показателями. Больные наблюдались в период заживления язв и в дальнейшем в течение шестимесячного периода. С учетом критериев исключения ограничение количества участвующих больных в эксперименте составляло не менее 217 человек в обеих исследуемых группах. Для лечения назначались исследуемые препараты и контролировалось их лечебное воздействие двойным слепым методом. Группы больных подбирались в возрасте от 18 до 80 лет. На первой стадии больных контролировали через 4 и 6 недель, на второй стадии через 2, 4 и 6 месяцев. Контроль проводился по клиническим показателям и с помощью эндоскопии через жестко оговоренный период времени. Срок контроля на первом этапе назначался исходя из общего срока заживления язвы 4 недели. Не учитывалась особенность половой и возрастной структуры сравниваемых групп и индивидуальных характеристик, включенных в эти группы больных, например большей распространенностью курения в одной из групп. При подборе групп больных не учитывалось общее состояние организма по комплексным показателям, например состояние его реактивности в совокупности с характеристиками гомеостазиса, которые позволяют учитывать глубинные процессы в организме. Данный способ позволил частично разделить эффективность лечебного воздействия в зависимости от локализации и вида язвенного дефекта, однако не позволил выявить меру (ранжирование) воздействия в зависимости от терапевтического эффекта, а также ранжирование лекарственных (лечебных) средств. Данный способ позволяет определить эффективность лекарственного воздействия только в сравнении с другим лекарственным препаратом. Это понижает точность оценки, которая будет зависеть от систематической ошибки, включенной в результаты исследования контрольной группы. Кроме того, этот способ оценки дает возможность определять эффективность только медикаментозного воздействия относительно одного конкретного вида заболевания и при этом не учитывает состояние гомеостазиса организма в целом. Критерии включения больных в группы контроля имеют очень большой разброс, например по возрасту, что снижает точность оценки эффективности лекарственного воздействия. Если положительный эффект от воздействия был получен ранее принятого общего срока заживления, то данный способ не позволяет точно установить срок эффективного воздействия, поскольку травматичность метода контроля ограничивает сроки контроля. Больные не различались существенно по полу, возрасту, наличию вредных привычек и продолжительности заболевания. Соблюдение ограничений по точности определения сроков заживления выполнялось за счет организационных мер. Исключение из эксперимента больных, у которых разброс между сроком контроля и реальным сроком заживления составляет больше заданной величины, не осуществлялся. Принцип исключения больных из эксперимента и в результате чего снижение общего числа больных, по показаниям которых делается вывод об эффективности лекарственного воздействия, снижает точность определения эффективности воздействия. Это подтверждается тем, что результаты лечения больных после курса лечения в течение 4 недель и в течение 6 недель почти идентичны. При этом способе определения эффективности лечебного воздействия невозможно дифференцировать результаты больных, не проявляющих клинических симптомов. Таким образом, предложенный способ определения эффективности лечебного воздействия не является универсальным способом, который обеспечивает дифференцированную оценку лекарственного препарата и повышение точности определения эффективности воздействия. Первичным критерием эффективности является полное заживление язвенного дефекта.

Основной задачей изобретения является создание дифференцированного способа оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека, при котором осуществляется возможность проводить сравнительное исследование средств воздействия, осуществлять ранжирование этих средств по эффективности, выявлять наиболее эффективное из них. При этом возможно осуществление конкретизации показаний к применению средств по отношению к разным локализациям патологического процесса, в том числе с учетом всего спектра сопутствующей патологии, характеризующей организм в целом. Возможна конкретизация показаний к применению средств лечебного воздействия с учетом индивидуальных особенностей больного.

Поставленная задача решается способом оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека, который заключается в предварительном обследовании пациентов, посредством которого подбирают исследуемые и контрольные группы пациентов сравнимого пола и возраста, им назначается для лечения воздействие, эффективность которого исследуется, после чего осуществляется контроль лечебного эффекта и делаются выводы об эффективности исследуемого воздействия на основании наличия факта излечения болезни или устранения патологического симптома и/или предупреждения возникновения патологического симптома.

Предложенный способ отличается тем, что группы исследуемых выделяются числом, обеспечивающим статистическую достоверность, со сравнимым в каждой группе периодом от начала рецидива (обострения) заболевания или от возникновения заболевания до начала введения больного в клинический эксперимент.

Группы больных подбираются с одинаковой локализацией патологического процесса, характеризующейся одинаковым состоянием гомеостазиса, главным образом липидного. Контроль лечебного воздействия осуществляют с периодом, рассчитанным индивидуально в соответствии с подобранными группами. Определение эффективности лечебного воздействия ведется в зависимости от срока излечения или устранения и/или предупреждения возникновения патологического симптома, а также его влияния на гомеостазис.

В частности, определение эффективности лечебного воздействия в зависимости от его влияния на гомеостазис определяют для случая, когда она (эффективность) зависит, в том числе, от характеристик гомеостазиса, при которых имеются отклонения показателей от среднестатистических величин как в сторону повышения, так и в сторону понижения для соответствующих групп при рассматриваемом (данном конкретном) заболевании. В случае осуществления оценки эффективности лечебного воздействия при язвенной болезни группы больных подбирают с одинаковыми периодами острой или стационарной фаз течения рецидива заболевания (с момента открытия язвы) до начала введения больного в клинический эксперимент. Группы подбирают со сравнимой изначальной площадью и локализацией язвенных дефектов. Причем определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от его влияния на гомеостазис, когда кроме срока рубцевания язвы и предупреждения осложнений учитываются, в том числе, и характеристики гомеостазиса при отклонении показателей от среднестатистических величин как в сторону повышения, так и в сторону понижения для соответствующей группы при данном заболевании.

Предложенный способ оценки эффективности позволяет разработать универсальный способ определения эффективности лечебного воздействия, который обеспечивает повышение точности определения эффективности воздействия. При этом осуществляется дифференцированная оценка эффективности и в ряде случаев упрощается процедура оценки эффективности, а также снижается травматичность обследования. Лечебное воздействие может быть как медикаментозное, так и аппаратное либо психокорректирующее. При этом изучается реактивность организма. При оценке эффективности лечебного воздействия достигается достоверная констатация факта излечения или устранения и/или предупреждения возникновения патологического симптома с выделением меры (степени) воздействия.

На чертеже изображены следующие результаты эксперимента:
фиг. 1a - таблица результатов, полученных в исследуемой группе для некоторых больных язвенной болезнью, получающих лекарственный препарат "Маалокс";
фиг. 1b - продолжение таблицы результатов, полученных в исследуемой группе для некоторых больных язвенной болезнью, получающих лекарственный препарат "Маалокс";
фиг. 2a - таблица результатов, полученных в контрольной группе для некоторых больных язвенной болезнью, получающих лекарственный препарат "Зероцид";
фиг. 2b - продолжение таблицы результатов, полученных в контрольной группе для некоторых больных язвенной болезнью, получающих лекарственный препарат "Зероцид";
фиг. 3 - таблица результатов, полученных в исследуемой и контрольных группах некоторых больных гипертонической болезнью, получающих лекарственные препараты "Коринфар" и Престариум";
фиг. 4 - график зависимости площади S (кв. см) язвенного дефекта от времени (дни).

Известно, что гастродуоденальная слизистая оболочка является своеобразным индикатором, весьма тонко реагирующим на патологические процессы организма.

Например, для больных впоследствии страдающих язвенными дефектами в гастродуоденальной слизистой оболочке, на стадии заболевания хроническим панкреатитом, часто предшествующей стадии заболевания язвенной болезни, показатель дислипопротеидемии (ДЛП) играет определенную роль в патогенезе заболевания. Роль такого комплексного показателя как ДЛП в патогенезе заболеваний органов пищеварения и прежде всего печени, поджелудочной железы и желудка, является весьма важной. Роль комплексного показателя ДЛП для формирования различных заболеваний организма общеизвестна. Существует определенная связь показателя ДЛП у больных рецидивирующей формой заболевания органов пищеварения с особенностями клинического его течения. На основе этого предложенный способ оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека осуществляется следующим образом.

Пример 1. Выбираются группы больных язвенной болезнью - контрольная и исследуемая. Группы формируются на основе сопоставимых показателей по полу и возрасту. Так, в каждую группу входят больные сопоставимого возраста с разницей не более одного года, а также в каждой группе подобраны больные одного пола, либо в заданном соотношении мужчин и женщин в каждой группе. Больные ранжируются по сопоставимым показателям локализации язвенного дефекта после предварительного обследования. Так больные с язвенным дефектом желудка ранжируются с точностью до 1/9 разделов желудка: кардия, субкардия; верхняя, средняя и нижняя трети тела желудка; угол; антральный и препилорический отделы и привратник. Определяют изначальную площадь язвенного дефекта. Определяют для каждого больного на основе клинико-лабораторно-инструментальных показателей фазу (стадию) заболевания - острую стадию (стадию формирования) язвы, стационарную стадию, или "плато", и стадию собственно репарации (см. фиг. 4). Фазы характеризуют период времени от начала рецидива (обострения или начала) заболевания до начала введения больного в клинический эксперимент. В рассматриваемом способе определения эффективности лечебного воздействия клиническими показателями являются показатели гомеостазиса, в частности характеризующиеся показателями липидного обмена. На основе этого осуществляется деление на подгруппы в соответствии со следующей рубрификацией:
холестерол (ХС);
липопротеиды высокой плотности (ЛПВП);
липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);
липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);
триглицериды (ТГ);
коэффициент атерогенности (КА).

Таким образом, больные находятся в одинаковой фазе рецидива заболевания, в частности в различные периоды стационарного течения язвы. (см. фиг. 1a, b; строки с 5 по 11; фиг. 2a, b: строки с 5 по 12), однако индивидуальные случаи учитываются при контроле комплекса конкретных характеристик гомеостазиса. В таблице указаны следующие локализации:
луковица двенадцатиперстной кишки - (см. фиг. 1a, строки с 1 по 8; фиг. 1b, строки с 12 по 15; фиг. 2а, строки с 1 по 8; фиг. 2b, строки с 13 по 16);
язвенная болезнь желудка (Я БЖ), привратник - (см. фиг. 1b, строки с 9 по 11; фиг. 2b, строки с 9 по 12).

Количественный состав подбираемых групп должен отвечать требованиям статистической достоверности. В рассматриваемом примере группа, получающая контрольный препарат, состояла из 73 человек, а группа, получающая исследуемый препарат, состояла из 81 человека. Контрольной группе назначался контрольный лечебный препарат из группы блокаторов протонной помпы (например, "зероцид (zerocid)"), а исследуемой группе назначался исследуемый препарат из группы антацидов (например, "маалокс"). При этом в качестве контрольного препарата мог использоваться и "плацебо", если не ставилась задача сопоставления препаратов, а осуществлялось ранжирование исследуемых препаратов по параметрам эффективности их воздействий на организм. Для подобранных групп больных язвенной болезнью определяется период контроля лечебного воздействия, который осуществляется индивидуально для каждой ранжированной контрольной группы. Ранжирование проводится на основе статистических данных в зависимости от фазы (стадии) существования язвы:
острая стадия (стадия формирования) - 3-4 дня от начала рецидива;
стационарная стадия или стадия "плато" - 8-40 дней;
стадия собственно репарации - в соответствии с трендом (см. фиг. 1a, b; фиг. 2a, b).

Первичным критерием эффективности является полное заживление язвенного дефекта в сочетании с динамикой изменения показателей гомеостазиса. За индивидуальную норму принимался интервал, который подсчитывался на основе определения индивидуальных характеристик для процесса заживления язвы, соответствующий индивидуальным характеристикам показателей гомеостазиса, например характеристикам липидного обмена, подсчитанным по известным формулам. При этом наблюдается снижение холестерола (ХС) (см. фиг. 1a, b), что явилось положительным показателем, указывающим на то, что снижается вероятность развития, например, инфаркта миокарда. В группе больных (см. фиг. 1a, b) через период времени от 14 до 22 дней холестерин, связанный с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), как показатель саногенеза повышался, что обеспечивает предотвращение развития или снижение вероятности развития таких патологических состояний, как, например, атеросклероз, рак и другие. Триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) снижаются, что является благоприятными показателями. Коэффициент атерогенности (КА) понизился, что является показателем снижения развития атеросклероза. После сравнения со среднестатистическими нормами можно сделать вывод о характере направленности лекарственного воздействия. Таким образом, язвенный дефект зарубцовывается быстрее (см. фиг. 2a, b) в случае применения препарата "зероцид (zerocid)", но изменение показателей липидного спектра свидетельствует об однозначно отрицательном влиянии его на процессы атерогенеза и онкогенеза в организме больного язвенной болезнью. Так у больных контрольной группы (см. фиг. 2a, строка 1-16) характеристики (ЛПВП) понижаются, а характеристики (ТГ) и (КА) повышаются.

Пример 2. Подбираются группы больных гипертонической болезнью. В контрольную группу больных входит 48 человек, в исследуемую группу больных входит 56 человек. В каждую группу входит 60% женщин, остальные мужчины. Возраст в каждой группе подбирается с разницей не более одного года для всех входящих в нее мужчин и женщин. Исследуемой группе назначается гипотензивный препарат из группы блокаторов кальциевого тока - "Коринфар", (см. фиг. 3, строки с 1 по 3) и для контрольной группы - препарат-блокатор ангиотензинпревращающегося фермента (АПФ) -"Престариум" (см. фиг. 3, строки с 4 по 6). Период от начала рецидива до введения в эксперимент выбран 2 дня. Фазой заболевания выбрана гипертония средней степени тяжести обострения. Преимущественно локализацией заболевания выбран церебральный вариант, то есть вариант с преимущественным поражением сосудов головного мозга. Исходный уровень характеристик гомеостазиса определяется показателем электролитного гомеостазиса - уровнем натрия и равен 140 ммоль/л в обеих группах. Контроль артериального давления у пациентов осуществляется через 1 день, что определяется периодом времени, характеризующимся моментом существенного снижения артериального давления при применении блокаторов АПФ. При этом можно сделать вывод, что артериальное давление снизилось при применении обоих лекарственных препаратов в сравнимых пределах, однако в случае применения "Коринфара" уровень натрия возрос до 146 ммоль/л, а в случае применения блокатора АПФ - "Престариума", снизился до 137 ммоль/л. В последнем случае понижение уровня натрия однозначно является положительным сдвигом состояния гомеостазиса у больных гипертонической болезнью.

Способ оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека может применяться в лечебных учреждениях для определения наиболее эффективного лекарственного, физиотерапевтического или иного лечебного воздействия. Данный способ применяется как для сравнения различных лекарственных средств, так и для ранжирования их при лечении различных групп больных. Способ позволяет определить лечебный эффект медикаментозных препаратов, которые производят фармацевтические фирмы для того, чтобы определить эффективность и безопасность предлагаемых ими медикаментов. Способ может применяться также для синтеза новых препаратов.

Изобретение относится к области медицины. Способ характеризуется тем, что с помощью предварительного обследования подбирают исследуемую и контрольную группы пациентов сравнимого пола и возраста, которым назначают для лечения исследуемое воздействие, осуществляют контроль и делают вывод об эффективности на основании наличия факта излечения болезни или устранения и (или) предупреждения возникновения патологического симптома. Группы исследуемых выделяются численностью, обеспечивающей статистическую достоверность, со сравнимым в каждой группе периодом от начала рецидива (обострения) заболевания до начала введения больного в клинический эксперимент, с одинаковой локализацией патологического процесса, характеризующейся одинаковым состоянием гомеостазиса, главным образом липидного, а контроль лечебного воздействия осуществляют с периодом, рассчитанным индивидуально в соответствии с подобранными группами, и определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от срока излечения или устранения и (или) предупреждения возникновения патологического симптома, а также его влияния на гомеостазис. Определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от его влияния на гомеостазис для случая, при котором эффективность лечебного воздействия зависит от характеристик гомеостазиса. Способ обеспечивает точность и эффективность лечебного воздействия на организм. 2 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ оценки эффективности лечебного воздействия на организм человека, осуществляемый с помощью предварительного обследования, при котором подбирают исследуемую и контрольную группы пациентов сравнимого пола и возраста, которым назначают для лечения исследуемое воздействие, осуществляют контроль и делают вывод об эффективности на основании наличия факта излечения болезни или устранения и (или) предупреждения возникновения патологического симптома, отличающийся тем, что группы исследуемых выделяются числом, обеспечивающим статистическую достоверность, со сравнимым в каждой группе периодом от начала рецидива (обострения) заболевания до начала введения больного в клинический эксперимент, с одинаковой локализацией патологического процесса, характеризующейся одинаковым состоянием гомеостазиса, главным образом липидного, а контроль лечебного воздействия осуществляют с периодом, рассчитанным индивидуально в соответствии с подобранными группами, и определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от срока излечения или устранения и (или) предупреждения возникновения патологического симптома совместно с его влиянием на гомеостазис. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от его влияния на гомеостазис для случаев, при которых эффективность лечебного воздействия зависит, в том числе, от характеристик гомеостазиса, причем имеющиеся отклонения показателей от среднестатистических величин оцениваются как в сторону повышения, так и в сторону понижения для соответствующих групп при данном заболевании. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют оценку эффективности лечебного воздействия при язвенной болезни, а группы больных подбирают с одинаковыми периодами острой или стационарной фаз течения рецидива заболевания (с момента открытия язвы) до начала введения больного в клинический эксперимент, со сравнимой изначальной площадью и язвенных дефектах, локализующихся в одинаковом отделе гастродуоденальной слизистой оболочки, причем определяют эффективность лечебного воздействия в зависимости от его влияния на гомеостазис, при котором кроме срока рубцевания язвы и предупреждения осложнений учитываются, в том числе, характеристики гомеостазиса при отклонении показателей от среднестатистических величин как в сторону повышения, так и в сторону понижения для соответствующих групп при данном заболевании.