АМОРФНЫЙ, КАРБОНИРОВАННЫЙ И ФТОРИРОВАННЫЙ ГИДРОКСИАПАТИТ ДЛЯ ЗУБНЫХ ПАСТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K7/16 A61K33/06 

Изобретение относится к технологии неорганических материалов, а именно к способу получения аморфного материала заданного в настоящей заявке состава после отжига переходящего в материал со структурой гидроксиапатита, используемого как профилактическая составляющая зубных паст, а также как медицинский материал для заполнения костных дефектов. Таким образом, мы предлагаем группу изобретений: новый материал и конкретный способ его получения, отличительные признаки которого жестко связаны с отличительными признаками материала. Предлагаемый материал должен быть полностью биосовместим с тканями человеческого организма и по химическому составу близок к составу зубной эмали человека. Костная ткань, с точки зрения материаловедения, является композиционным материалом, состоящим из органической матрицы, неорганического вещества и жидкости. Компактная (кортикальная) кость содержит, вес.%: ~ 69% неорганического вещества, ~20% белков и ~11% жидкости. В зубной эмали количество неорганического вещества значительно выше: ~97%, содержание органического вещества составляет ~1,7%, жидкости ~1,3%. Химический состав зубной эмали [1,2] был определен ориентировочно [1] как: Са - 36,1%; Р - 17,3%; СО₂ - 3%; Mg - 0,5%; Na - 0,2%; K - 0,3%; Cl - 0,3%; F - 0,016%; S-0,1%; Сu - 0,01%; SiO₂ - 0,03%; Fe - 0,025%; Рb - 0,0071%; эти данные позволяют определить требования к чистоте используемых для синтеза материалов, но не могут дать исчерпывающей информации ни о фазовом составе костной ткани, ни, тем более, о химическом составе фаз в костной ткани, тем более, что общее содержание некоторых элементов меняется с возрастом и зависит от окружающей среды, а один и тот же элемент может одновременно присутствовать в нескольких фазах. Рентгенофазовый анализ (РФА) показывает, что костная ткань представляет собой аморфную (слабокристаллизованную) апатитную фазу. Значительная доля вещества присутствует в виде рентгеноаморфной фазы, что может быть обусловлено и микроскопическими (десятки HМ) размерами кристаллов, дающими на рентгенограмме размытые (диффузные) линии. В связи с вышеизложенным определение фазового и отчасти химического состава образца возможно лишь после высокотемпературного (600-800^oС) отжига исследуемых образцов.

В таблице приведены параметры решетки различных образцов, качественно определяющих пределы вариации состава гидроксиапатита (ГА), биосовместимого с тканями человеческого организма. Дополнительные сведения для контроля состава можно получить из анализа ИК-спектров отожженных образцов. Для решетки ГА полосы поглощения СО₃ ^-2, относящиеся к симметричным валентным колебаниям, лежат в области 1450-1410 см^-1, к деформационным - 870 см^-1; (OН)^- ионов - 3572 см^-1 (валентные) и 630 см^-1 - деформационные; (PО₄)^-3-aниoнoв - 571 cм^-l и 474 см^-1.

Если в материале имеется примесь трикальцийфосфата, в ИК-спектре появляется полоса при 550 см^-1, характерная для колебаний (РО₄)^-3 -аниона в этой решетке. Примесь карбоната кальция вызывает появление полосы при 714 см^-1 соответствующей колебаниям ионов (СО₃)^-2. Отметим, что карбонат-ионы в структуре ГА могут занимать две позиции А и В, замещая позиции (ОН)^-1 и (РО₄)^-3 ионов соответственно [3], вызывая изменения как величин постоянных решетки, так и вида ИК-спектров. Меняя условия синтеза, можно управлять распределением ионов (СО₃)^-2 по этим позициям [1, 3, 4]. Исходя из вышеизложенного, задача поиска материала, близкого к составу ГА зубной эмали, была решена следующим образом: для синтеза был выбран аморфный ГА с изоморфно введенными в него ионами фтора (F^-1) и карбонильными ионами (СО₃)^-2 на место типа А. Количество изоморфно введенных ионов варьируется в пределах, которые дают анализы зубной эмали здоровых людей различных возрастных категорий и отвечают формуле Са₁₀(РO₄)₆(ОН)_2-x-y(СО₃)_x/2 F_y (где х=0,01-0,3 и у=0,01-0,4), причем грансостав этого материала должен характеризоваться кривой распределения размеров частиц с максимумом в области 300А - 500А.

Известен материал, используемый для производства зубных паст и заполнения костных дефектов [1, 5, 6, 7, 8, 9]. Речь идет о чистом гидроксиапатите, полученном осаждением. В отличие от предлагаемого в данной заявке этот материал по своему составу отличается от естественного состава костной ткани: не содержит ни карбонатных групп, ни групп фтора. Приведенные в работе данные свидетельствуют о наличии кристаллической структуры применяемых материалов.

Вторым изобретением в предлагаемой группе является способ получения материала, рассмотренного в первой части описания, причем отличительные признаки способа получения целиком определяются отличительными признаками самого материала: аморфной структурой, равномерным распределением примесных групп СО₃ ^-2 и F^-, при изоморфном вхождении последних в структуру ГА. Известны следующие способы синтеза ГА [1,5 - 10].

1. Получение ГА осаждением из водных растворов.

1.1. Реакции обмена с участием фосфат-ионов и ионов кальция растворимых солей в щелочной среде
10Са(NО₃)₂+14KOH+6KH₂PO₄-->Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+20KNO₃+12H₂O, (1); 10Ca(NO₃)₂+6(NH₄)₂HPO₄+8NH₄OH-->Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+20NH₄NO₃ +6H₂O, (2).

1.2. Нейтрализация гидроксида кальция фосфорной кислотой
10Са(ОН)₂+6Н₃РO₄-->Са₁₀(РO₄)₆(OH)₂+18H₂O, (3)
или взаимодействие солей со щелочью или кислотой.

1.3. Гидролиз нерастворимых фосфорно-кальциевых солей с добавлением ионов или гидроксил-ионов:
3Са₃(РO₄)₂+СаСl₂+2Н₂O-->Ca₁₀(РO₄)₆(OH)₂+2НСl, (4);
6СаНРO₄+4Са(ОН)₂-->Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂+ 3Н₂O, (5).

2. Осаждение ГА из растворов органических растворителей.

Получение ГА растворов органических растворителей достаточно известно. Большинство этих методик заключаются в проведении реакции в среде органического растворителя, хорошо смешивающегося с водой, между растворимыми в этом растворителе соединениями кальция и фосфора. Органический растворитель удаляют из сферы реакции посредством сушки и отжига. В качестве соединений кальция используют четырехводный нитрат, двухводный ацетат, хлорид, бромид, дигидрофосфат кальция; в качестве соединений фосфора - NH₄H₂PO₄, NH₄H₂PO₃, NH₄H₂PO₂, Н₃РO₄, Н₃РO₂, (СН₃О)₃Р, (СН₂Н₅O)_зР, (СН₃)₂СHO₃Р, (СН₃)(CH₂)₃О₅P, (С₆Н₅)₃Р, (С₂Н₂O)₂ РОH, (С₆Н₅)₃РО. В качестве органических растворителей - низкие спирты C₁-C₅, включая двухатомные, трехатомные, оксиалканомы, диалкилкетоны, оксикетоны, карбоновые кислоты, диметилацетамид и 2-этоксиэтилацетат.

Иногда используют способ, отличающийся от предыдущих тем, что органический растворитель не отжигают, а проводят гидролиз смеси растворов фосфорной кислоты и этилата кальция, добавляя воду или водный раствор аммиака. ГА, выпавший в осадок, отделяют фильтрованием и сушат в вакуумной сушилке.

3. Твердофазный синтез.

Твердофазный синтез заключается в термообработке на воздухе или в инертной атмосфере тщательно измельченных смесей, состоящих из солей, содержащих кальций, фосфор и улетучивающиеся при отжиге компоненты, которые не входят в состав конечного продукта. Это могут быть различные комбинации из фосфатов кальция, сложных оксидов и т.д.

4. Гидротермальный синтез, использующий процессы, происходящие в растворах при больших величинах температуры и давления. Обычно в качестве исходного сырья применяют как ранее синтезированный ГА, так и смеси, содержащие исходные вещества для синтеза ГА. В результате гидротермального синтеза получают стехиометрический, чистый, кристаллический ГА с размерами кристаллов до 3,5 мм.

Итак, для получения аморфного ГА с размером частиц порядка 350-600 не могут применяться твердофазный и гидротермальный синтезы ГА, а также любые методики, связанные с повышенными температурами. Повышение температуры ведет к росту размеров зерна, что недопустимо в свете требований, предъявляемых к материалу. Любые методики, связанные с наличием в системе посторонних ионов, например применение аммиачных солей, хлоридов, нитратов, также недопустимы ввиду невозможности удаления их из водной эмульсии без нагрева.

Решением данной задачи является способ нейтрализации оксида кальция кислотой в водном растворе при соблюдении следующих условий. Необходимость изоморфного вхождения в структуру осадка карбонат и фтор-ионов требует модификации этого метода, заключающегося в применении в качестве осадителя смеси кислот (Н₃РO₄+НF) и поддержания постоянного состава раствора за счет отдельной равномерной подачи в него раствора, содержащего карбонат-ионы.

Особенностью синтеза, патентуемого в данной работе, является практическая возможность полного контроля получаемого продукта современными методами [6-10] . Так, химический анализ получаемого гелеобразного продукта не дает ответа на вопрос о химической формуле синтезированного материала и о его фазовом составе. Они могут быть различными при одном и том же химическом составе продукта и зависеть от методики приготовления образцов для анализа: температур и времени сушки и последующего отжига.

Контроль за качеством данного аморфного материала современными методами возможен лишь при отборе проб из конечного продукта, их сушки, последующего высокотемпературного отжига, переводящие пробы из аморфного в кристаллическое состояние и исследований полученных кристаллических образцов методами РФА и ИК-спектроскопии.

Итак, отличительными признаками предлагаемого способа получения ГА являются: осаждение продукта смесью ортофосфорной и фтористоводородной кислот, поддержание концентрации карбонатных ионов в растворе постоянным добавлением Са(НСО₃)₂ в раствор, низкие температуры синтеза, обеспечивающие нужный размер частиц, требование перевода аморфных проб в кристаллическое состояние и лишь затем проведение анализов. Итак, отличительными признаками предлагаемого способа получения ГА являются: осаждение продукта смесью ортофосфорной и фтористоводородной кислот и поддержание концентрации карбонатных ионов в растворе постоянным добавлением Са(НСО₃)₂ в раствор, низкие температуры синтеза, обеспечивающие нужный размер частиц, требование перевода аморфных проб в кристаллическое состояние и лишь затем проведение анализов.

Известны способы получения гидроксиапатита методом нейтрализации гидроксида кальция ортофосфорной кислотой при последовательном прохождении реакционной смеси через две зоны [8, 9, 10]. Отличие предлагаемого способа заключается в другом составе реагентов и реакционной смеси, отдельном введении в реакционную смесь карбонат-ионов, что приводит к равномерному и изоморфному введению этих ионов в молекулы гидроксиапатита, температурному режиму, обеспечивающему получение аморфной структуры и заданному распределению частиц по размерам (350-600).

Следующие примеры иллюстрируют возможность осуществления изобретения и описывают достигнутые технические результаты, получаемые при применении материала при изготовлении зубной пасты.

Пример 1. Для получения 1 кг материала состава Са₁₀(РО₄)₆(ОН)_1,97(СО₃)_0,01F_0,01 взято 480 г оксида кальция, который помещается в термостатическую емкость объемом 40 л. Оксид кальция гасится водой и общий объем доводится до 10 л. Готовится раствор Н₃PO₄ объемом 25 л с концентрацией Н₃РO₄ 50 г/л, куда добавляется 0,2 г HF. Готовится 2 л раствора Са(HСО₃)₂, содержащего 10 г соли. Процесс осаждения проводится при 7-10^oС. Процесс нейтрализации проходит при интенсивном перемешивании и подаче со скоростью 10 мл/мин. Скорость подачи Са(НСО₃)₂ коррелируется с подачей кислоты, что обеспечивает равномерное поступление карбонатных ионов в течение всего процесса. Окончание процесса фиксируется по величине рН 7,2-7,5. Последней стадией процесса является созревание осадка, заключающееся в перемешивании в течение 6 ч с последующей коррекцией рН раствора. Полученный продукт содержит заданное нами соединение в количестве 2,5-3% по сухому остатку.

Материал может концентрироваться до 10-12% по сухому остатку после отстаивания и декантации прозрачного раствора. Окончательный продукт представляет собой водную суспензию (пасту) аморфного материала заданного состава. В случае необходимости получения более высоких концентраций материала в пасте применяется вакуумная откачка.

Из полученной пасты брались пробы для анализа. Они высушивались при 200^oС, затем обжигались при 600^o, после чего производились: химический анализ, рентгенофазовый анализ и снимались ИК-спектры для подтверждения состава материала, его фазовой частоты и характера изоморфного замещения. После стерилизации γ-облучением в замкнутой пластмассовой емкости аморфный материал использовался для изготовления зубной пасты.

Пример 2. Для получения материала состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-x-y(CO_x/2)F_y процесс проводится аналогично процессу примера 1, а необходимые количества карбонат-ионов и фтора рассчитываются по стехиометрическим коэффициентам.

Литература
1. П.А. Арсеньев и др. "Медицинские биоматериалы".- М.:изд.МЭИ, 1999, 73 стр.

2. G.P.Brophy, J.P.Nash.Amer. Miner,1968, v.53, p. 445-482.

3. C.W.Schmidt, W. Leusche,Z.Klin.Med., 1986, v.41, p. 223-234.

4. G. Bonel, G. Montel. Reactivity of Solids 5-th Symp. Int., 1964, p. 667.

5. Патент Японии 62-29366, С 01 В 25/32, 1987.

6. Патент Японии 61-46492, С 01 В 25/32, 1986.

7. Патент Японии 62-4324, С 01 В 25/32, 1987.

8. RU, 2077475 С1, кл. 6 С 01 В 25/32, 20.04.97.

9. RU, 2122520 С1, кл. 6 C 01 В25/32, 27.11.98.

10. RU, 2077329 С1, кл. 6 А 61 К 33/06, 20.04.97.

Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, используемых в стоматологии. Аморфный, карбонированный и фторированный гидроксиапатит для зубных паст включает синтезированный материал со структурой гидроксиапатита, при этом он дополнительно содержит карбонатные группы и фтор группы в соответствии с формулой Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-x-y(CJ₃)_x/2F_x, где x= 0,01-0,3; y-0,01-0,4, а также способ его получения, заключающийся в медленной нейтрализации в инертной атмосфере водного раствора гидроксида кальция смесью ортофосфорной и фтористоводородной кислот при 8-10^oС при отдельном и непрерывном введении в реакционный раствор Са(НСО₃)₂, а образцы для контроля качества готовой продукции готовят в инертной атмосфере путем сушки и последующего высокотемпературного отжига. Материал полностью совместим с тканями человеческого организма и по химическому составу близок в составу зубной эмали человека, используется в качестве состава для зубных паст. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Аморфный, карбонированный и фторированный гидроксиапатит для зубных паст, включающий синтезированный неорганический материал со структурой гидроксиапатита, отличающийся тем, что он дополнительно содержит карбонатные группы и фторгруппы в соответствии с формулой Са₁₀(РО₄)₆(ОН)_2-x-y(CО₃)_x/2F_y, где x= 0,01-0,3; y= 0,01-0,4. 2. Способ получения карбонированного и фторированного гидроксиапатита, включающий введение водного раствора ортофосфорной кислоты в водную суспензию гидроксида кальция при перемешивании, отличающийся тем, что одновременно с введением ортофосфорной кислоты осуществляют введение фтористоводородной кислоты и кислого углекислого кальция при 8-10^oС в инертной атмосфере до достижения в смеси рН 7,2-7,5, причем вышеуказанные компоненты для получения 1 кг продукта берут в следующих соотношениях по массе, г:
Оксид кальция - 480
Ортофосфорная кислота - 576
Кислый углекислый кальций - 0,3-12,0
Фтористый водород - 0,2-8,0