ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ САМОКЛЕЯЩИЕСЯ ПЛЕНКИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ДОСТАВКИ ДОЗИРОВАННЫХ КОЛИЧЕСТВ ФТОР-ИОНОВ Российский патент 2002 года по МПК A61K47/48 A61K7/18 

Изобретение относится к области медицины, в частности стоматологии, и описывает средство местного действия для доставки строго дозированных количеств фтор-ионов в пораженный участок.

В настоящее время общепризнанным является роль фтор-ионов в предотвращении возникновения кариозных поражений твердых тканей зубов. (см., например, пат. США 4473547; VIDAL 1985, P.582.0VP PARIS "fluormonal"). Ионы фтора адсорбируясь на поверхности зуба замещают гидроксильные группы гидроксиапатита на фтор, переводя его в менее растворимый фторапатит или гидроксифторапатит. В более кислой среде действие фтор-ионов приводит к образованию нерастворимого фторида кальция. В данном случае происходит уплотнение кристаллической решетки эмали зуба; поверхностный слой пораженного участка укрепляется, приобретает способность к противостоянию, разрушающему действию органических кислот (молочной, уксусной и др.), продуцируемых стрептококками и молочно-кислыми бактериями в полости рта.

Наибольшее распространение из методов фтортерапии получили профилактические мероприятия (см. , например, Axeisson P. и др. JJ.Clin.Periodontal, 1,126-138 (1974); Community Dent. Oral Epidemiol, 3,155-160 (1975)). Существует несколько путей введения фтор-ионов в организм с целью профилактики кариеса:
а) фторирование питьевой воды,
б) фторирование пищевых продуктов (молоко, поваренная соль),
в) применение таблеток и капель фторида натрия.

Эти методы являются мероприятиями общегосударственного масштаба. Однако, в силу экономических и организационных трудностей, широкомасштабное их применение не всегда удается проводить регулярно. Кроме того, серьезным недостатком внедрения программ предупреждения кариеса в организованных детских коллективах являются часто наблюдающиеся неравномерное и неконтролируемое поступление фтор-ионов в организм; у 12-20% детей вовлеченных в эту программу были обнаружены флюроз зубов (А.Г. Колесник, Стоматология для всех 2, стр. 23-26, 1998).

Действительно, существует определенная связь между концентрацией фтор-ионов в ротовой жидкости и их действием на эмаль и ее окружение. От соотношения концентрации фторидов в ротовой жидкости и на поверхности эмали и ее окружения динамическое равновесие реминерализации деминерализации может смещаться в ту или другую сторону (см., например, Fejerskov и др. Acta Odontol Scand, 39, 241 (1981)). Таким образом, во избежание нежелательных побочных явлений необходимо строго контролировать содержание фтор-ионов на поверхности зуба и его окружении.

Отсюда был сделан вывод в пользу применения методов местного воздействия фторсодержащих препаратов на поверхность зуба, т.е. в пользу профессиональных и индивидуальных методов профилактики кариеса и лечения гиперестезии зубов.

К числу профессиональных средств местного воздействия относятся фторсодержащие гели, герметики, лаки, кремы, растворы для полоскания и др.

Рассмотрим методы местного воздействия.

1. Реминерализующая профилактика. Перед сеансом профилактики пациенты 2-3 минуты чистят зубы пастой. Далее зубы обкладывают ватным тампоном, смоченным 10%-ным раствором глюконата кальция, на 5-6 минут; затем аналогичным образом обрабатывают зубы 2%-ным раствором фторида натрия 1-2 минуты. Курс включает 3 процедуры через день; повторная серия через 5-6 месяцев (Справочник по стоматологии, 1993 г., М.: Медицина, стр. 484 ). Таким же продолжительным и трудоемким является и электрофорез с 0,2%-ным раствором фторида натрия, требующим применение специальной аппаратуры и многократного посещения врача.

2. Гелевые препараты. Гелем (например, Quik-gel, DR-Dental Resours, США, содержащий 0,4% фторида олова и фосфорной кислоты) заполняются аппликационные ложки верхней и нижней челюстей на одну треть их объема. Ложки с гелем устанавливаются на верхние и нижние зубные ряды и одновременно удерживаются в положении сомкнутыми зубами в течение 5 минут. Затем пациенту для последующего домашнего полоскания дают на руки 0,2% или 0,05%-ные растворы фторида натрия для полоскания два раза в неделю или ежедневно соответственно. Применение других фторсодержащих гелей, предназначенных для профилактики кариеса, также длительны, неудобны, трудоемки и требуют только профессионального вмешательства.

3. Фторлаки. Одним из наиболее широко применяемых отечественных препаратов является фторлак, содержащий 2,9% фтора, представляющий собой композицию природных смол вязкой консистенции. Поверхность зуба протирают ватным тампоном и наносят фторлак. В течение 4-5 минут больной не должен закрывать рот, а затем в течение 12-22 часов рекомендуется употреблять только жидкую пищу и не чистить зубы. Аппликацию проводят три раза с интервалом в один-два дня, через 6 месяцев процедуру повторяют (Л.Н. Максимовская, П.И. Рощина, Лекарственные средства в стоматологии, Справочник, М.: Медицина, 2000 г.) Недостатком данной методики является невысокая клиническая эффективность, неприятные органолептические ощущения пациентов, трудоемкость, необходимость многократного посещения врача.

Другие составы для покрытия зубов, например, на основе полимерных смол с NaF, SnF₂, SrF₂, AgF (J. Mater Sci Letter, 1992, 11, 5, 286-287)(Яп. Пат 55-49564) обладают этими же недостатками.

Анализ накопленного к настоящему времени клинического наблюдения показывает, что профессиональные средства местного действия для предотвращения кариеса зубов:
а) весьма трудоемки и малоэффективны,
б) их применение также связано с высоким риском передозировки фтор-ионов,
в) вызывают неприятные органолептические ощущения пациентов,
г) применение специальной аппаратуры (например, при электрофорезе), что весьма невыполнимо для отдаленных и малонаселенных районов,
д) связаны с многократным посещением пациентов врача.

Более существенным недостатком перечисленных методов является отсутствие в их составе средств для одновременного ведения антибактериальной терапии в полости рта.

Общеизвестно, что среди факторов, способствующих возникновению кариеса зубов, высокая степень микробной обсемененности полости рта занимает ведущее место (Silverstone L. M. Dent Update, 10, 261-273 (1983)). Это в первую очередь относится к бактериям типа Streptococcus mutans в полости рта. Снижение их количества на поверхности зубов является одним из эффективных путей предотвращения развития кариеса (например, I.Osfela and J.Tenovuo, Scand J.Dent.Rev., 98,1 (1990)).

Таким образом, анализ существующего материала показывает, что средства для профилактики кариеса и лечения гиперестезии твердых тканей зуба:
1) должны быть выполнены в такой лекарственной форме местного действия, чтобы обеспечить поступление строго контролируемого количества фтор-ионов на поверхность зуба;
2) должны предотвратить распространение источников фтор-ионов по всей ротовой полости для предотвращения неконтролируемого их воздействия на зубы и попадания фтор-ионов в желудочно-кишечный тракт;
3) должны, помимо фтор-терапии, обладать и антимикробным действием.

Технической задачей данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств местного действия в части создания средств со строго контролируемой дозировкой фтор-ионов и обладающих одновременно аитимикробным действием. Средство предназначено для использования в стоматологии для профилактики кариеса, а также лечения гиперестезии зубов.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является техническое решение на состав для доставки лекарственных средств при лечении заболеваний полости рта. Состав выполнен в виде пленки из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. Пленка включает антибиотики, антибактериальные препараты, поверхностно-активные вещества, экстракты лекарственных растений и др. (пат. РФ 2075965). 0ни предназначены для лечения ряда воспалительных и инфекционных заболеваний полости рта и пародонта. Пленки такого типа выпускаются под названием "Диплен-Дента" (фирма "НОРД-ОСТ" РФ) по ТУ 9391-001-292442200-98 и широко применяются в стоматологической практике.

Для расширения области применения и создания новых пролонгированных лекарственных форм фтор-ион содержащих средств, нами в состав указанных пленок включены источники фтор-ионов в комбинации с препаратами антимикробного действия. Средство предназначено для местного действия и служит для доставки строго дозированных количеств фтор-ионов в пораженный участок. Оно выполнено в виде пленки, состоящей из совмещенного гидрофильного и гидрофобного слоев. Источники фтор-ионов включены в гидрофильный, клеящийся слой пленки. В некоторых случаях для получения синергического эффекта использовали комбинацию двух фтор-ионов, содержащих неорганические соли или сочетание неорганических и органических фтор-ионсодержащих веществ. В гидрофильный слой пленки включены и антибактериальные препараты. Пленка дополнительно содержит ряд вспомогательных компонентов, которые включаются как в гидрофильный, так и в гидрофобный слои пленки. Каждый из этих компонентов играют определенную роль.

Новое средство обладает комбинированным действием - противокариесным, обусловленным наличием фтор-ионов, и антибактериальным, обусловленным наличием антимикробных препаратов. Таким образом, основным действующим началом новых лекарственных средств являются:
а) фторсодержащие компоненты,
б) гидрофильный слой пленки,
в) гидрофобный слой пленки,
г) антибактериальные препараты,
д) вспомогательные компоненты.

1. В качестве источников фтор-ионов в пленках использовались неорганические и комплексные фторсодержащие соединения, смеси двух и более фторидов металлов, смеси органических и неорганических фторсодержащих соединений.

а) неорганические водорастворимые фториды типа MF, MF₂,МF₃, MF₄, их комплексные соединения, как фторид натрия, фторид калия, фтористый алюминий, фторид лития, фторид цезия, фторид аммония, фторид меди, фторид олова, фторное железо, фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид цинка, фтористый цирконий, монофторфосфат натрия, фторид индия, хлорфторид олова, фторид кальция, фторид бария, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, моно- и дифторофосфаты алюминия, фторированный натрий, кальций пирофосфат и др.;
б) смеси неорганических фторидов типа MFx с MFy, как например, фторид натрия с фторидом олова, фторид аммония с фторидом олова, фторид меди с фторидом кальция, фторид натрия с фторидом индия и др.;
в) органические фторсодержащие соединения - фториды четвертичных аммониевых соединений различного строения типа (R₄N)+F-, четвертичные аммониевые соединения с перфторалкильными группами, поликатионные полимеры, содержащие фтор-ионы, фторфосфаты, фтороктанаты аммониевых соединений, водорастворимые комплексы аминокислот с фторидами металлов;
г) смеси неорганических и органических фторидов, фторид олова с бензалконий фгоридом, гидрофторид лауриламина с фторидом олова, гидрофториды бетаинов с фторидом натрия.

2. В качестве основного компонента для гидрофильного слоя служили водорастворимые природные или синтетические полимеры и сополимеры, их производные, в частности полисахариды или их производные, как трагакант желатиновая смола, денатурированные желатин и коллаген, обработанный янтарной кислотой или фталевым ангидридом, крахмал и его эфиры, эфиры целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль), гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, аравийская камедь, агароза, агар-агар, ксантановая смола, пектины, полимеры альгиновой кислоты и ее соли (натриевая и аммониевая) пропиленгликольальгинат, хитин, хитозан и их производные; синтетические полимеры и сополимеры, как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимеры на основе винилацетата, винилпирролидона, виниловых эфиров, малеиновой кислоты, полимеры акриловой и метакриловой кислот, их соли и эфиры, водорастворимые полимеры молочной и гликолевой кислоты, водорастворимые полиуретаны, полиэфиры органических двухосновных кислот с полисахаридами и их производными (адетаты, алкил-гидроксипропил, карбоксиметилцеллозы, крахмала, амилозы и др.), поливиниловым спиртом и его производными.

3. В качестве основного компонента для гидрофобного слоя (подложка) служили нерастворимые или умеренно растворимые в воде полимеры, такие как этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, коллаген, полимеры эфиров акриловой кислоты, производные поливинилового спирта, полиуретаны, обработанные F-газом полиолефины, сшитые производные альгиновой кислоты, нетканые материалы, умеренно растворимые модификации биоразлагаемых полимеров, полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, политетраметилгликолида, поликапролактона, поли(DL -деканолактона), полиалкиленадипинаты и их сополимеры, некоторые ионообменные смолы.

4. Антимикробные агенты - бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид, метилбензэтоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетримид, соли хлоргексидина, поливинилпирролидон-йод, имидазолидинилмочевина, диазолидинилмочевина, пероксид водорода и его кристаллические комплексы (с мочевиной, поливинилпирролидоном, циклодекстрином и др.) Ag-сульфазин, Ag-протеины, диоксидин, фенол и его производные, другие антибактериальные препараты. Антибиотики группы пенициллина, цефалспаринов аминогликозидов, тетрациклина, макролидов, линкозамидов, пептидные антибиотики, противомикробные средства различных групп, фитопрепараты с противомикробным действием и др.

5. Вспомогательные компоненты
а) пластификаторы - содержание пластификаторов как в гидрофильном, так и в гидрофобном слоях должно быть не более 10% от веса основного полимерного компонента данного слоя;
б) пролонгирующее действие лекарств - компоненты применяются в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см² в готовой пленке;
в) pH-регулирующие компоненты применяются в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² в готовой пленке;
г) сшивающие агенты - применяются для сшивки гидрофобного слоя с гидрофильным, применяются в количестве до 10% от общего веса полимера.

Ниже описывается получение пленок.

1. Приготовление исходных растворов
Для отливки гидрофобного слоя
40 г полимера, предназначенного для отливки гидрофобного слоя и 5 г пластификатора, растворяется в 500 см³ изопропилового спирта (марки о.с.ч.) при перемешивании и нагревании на водяной бане при 40-45^oС. Полученный раствор охлаждают до 25^oС и фильтруют через капроновую ткань для сит 49-67 (ГОСТ 1748-82);
Для отливки гидрофильного слоя
к 830 см³ деионизированной воды при перемешивании добавляется 120 г полимера, предназначенного для отливки гидрофильного слоя, 13,4 г пластификатора. Растворение ведется при температуре 40-45^oС в течение 6 часов; при необходимости перемешивание можно вести еще 2 часа при 80-85^oС. Охлаждают раствор до 25^oС, фильтруют через капроновую ткань.

2. Отливка пленок
Нанесение гидрофобного слоя
На горизонтальную поверхность полированного стекла с антиадгезивным покрытием размером 30•40 см наносят 20 см³ приготовленного раствора для отливки гидрофобного слоя и равномерно распределяют раствор стеклянной палочкой. Сушка производится в камере в токе инертного газа при температуре не выше 30^oС в течение 5 часов.

Отливка гидрофильного слоя
На высушенную поверхность описанного выше гидрофобного слоя наносят 60-70 см³ раствора для получения гидрофильного слоя: раствор равномерно распределяется по поверхности и сушится при температуре не выше 25^oС в токе инертного газа в течение примерно 48 часов. Конец сушки контролируют содержанием воды в готовой пленке; оно должно быть в пределах 5-7%, но не выше 10%.

Рассчитанные количества лекарственного препарата и вспомогательных компонентов вносятся в растворы гидрофильного и/или гидрофобного слоев перед их нанесением.

Пример 1
К 70 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляют рассчитанные количества вспомогательных компонентов, перемешивают при 25^oС до полного растворения. Затем вводят 10 мл 2%-ного раствора хлоргексидина биглюконата и 10 мл 2%-ного раствора фторид натрия и снова перемешивают до растворения; полученный раствор наносят на поверхность заранее приготовленного, высушенного гидрофобного слоя размером 30•40 см, равномерно распределяют по поверхности и сушат в токе инертного газа при 25-35^oС до содержания влаги 5-7%. Готовую двухслойную пленку поддевают ножом, осторожно стягивают ее со стекла и разрезают размером 50•100 мм; содержание хлоргексидина и фторида натрия колеблется в пределах 0,01-0,03 мг/см².

Пленка дополнительно содержит пролонгирующий компонент в количестве 0,005 до 0,05 мг/см², сшивающий агент в количестве до 5% от веса готовой пленки. Толщина пленки регулируется 0,02-0,06 мм; соотношение гидрофильного слоя к гидрофобному составляет 10:1(лучше 5-7:1).

Пример 2
Аналогично примеру 1 готовят пленку с фторидом натрия и Катамина АБ (алкилдиметилбензиламмонийхлорид, бензалконийхлорид). Содержание фторида натрия в готовой пленке колеблется в пределах 0,01-0,03 мг/см², толщина 0,02-0,06 мм; содержание вспомогательных компонентов не более 20% от веса пленки.

Пример 3
Аналогично примеру 1 готовят пленку с фторидом натрия и кристаллическим комплексом пероксида водорода с мочевиной (или поливинилпирролидоном). Содержание фторида натрия в готовой пленке составляет не менее 0,015 мг/см², пероксида водорода не менее 0,03 мг/см² при толщине пленки 0,04-0,06 мм; содержание вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса пленки.

Пример 4
Аналогично примеру 1 готовят пленку с фторидом олова и линкомицина хлоргидратом. Содержание фторида олова регулируется из расчета не менее 0,04 мг/см², а линкомицина не менее 0,05 мг/см²; содержание вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса пленки.

Пример 5
Аналогично примеру 1 готовят пленку с монофторфосфатом натрия и грамицидином С. Содержание фторида натрия в готовой пленке не менее 0,01 мг/см², грамицидина С 0,03 мг/см²; содержание вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса пленки.

Пример 6
Аналогично примеру 1 готовят пленку с фторидом серебра и сангвиритрином. Содержание фторида серебра в готовой пленке не менее 0,01 мг/см², сангвиритрина 0,05 мг/см²; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 7
Аналогично примеру 1 готовят пленку со смесью фторида натрия с фтористым оловом и хлоргексидином. Содержание фторида натрия и фторида олова регулируется в количестве не ниже 0,01 мг/см², хлоргексидина 0,01-0,03 мг/см²; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 8
Аналогично примеру 1 готовят пленку со смесью фторида натрия с фторидом палладия и хлоргексидином. Содержание фторида натрия фторида палладия и хлоргексидина регулируется в пределах 0,01-0,03 мг/см² каждого; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 9
Аналогично примеру 1 готовят пленку со смесью фторида натрия с фторидом циркония и хлоргексидином. Содержание лекарственных компонентов в готовой пленке регулируется в количестве не ниже 0,01 мг/см² каждого; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 10
Аналогично примеру 1 готовят пленку со смесью фторида аммония с фторидом олова и цстилпиридинийхлоридом. Содержание фторида аммония фторида олова регулируется в количестве не ниже 0,01 мг/см², цетилпиридинийхлорида в пределах 0.01-0,03 мг/см²; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 11
К 70 см³ раствора для отливки гидрофильного слоя добавляется заранее приготовленный 5 см³ 4%-ного спиртового раствора бензалконий фторида, 5 мл 4%-ного раствора хлоргексидина биглюконата При необходимости pH раствора регулируется в пределах 5,5-7 добавлением моноэтаноламина. Полученный раствор наносят на заранее высушенный гидрофобный слой (размер поверхности стекла 30•40 см). Высушивают пленку при 25-30^oС в токе инертного газа, до содержания влаги в пределах 5-7%. В готовой пленке содержание бензалконий фторида колеблется в пределах 0,02-0,04 мг/см², хлоргексидина биглюконата 0,01-0,03 мг/см²: толщина пленки 0,02-0,06 мм; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки. Толщина пленки составляет 0,02-0,06 мм, соотношение гидрофильного слоя к гидрофобному 10:1 (лучше 5-7:1).

Пример 12
Аналогично примеру 11 готовят пленку из смеси бензалконий фторида, фторида натрия и хлоргексидина. Содержание бензалконий фторида в готовой пленке регулируется в пределах 0,02-0,04 мг/см², фторида натрия 0,01-0,03 мг/см² и хлоргексидина 0,01-0,03 мг/см², толщина пленки 0,02-0,06 мм; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 13
Аналогично примеру 11 готовят пленку из гидрофторида лауриламина, фторида натрия и хлоргексидина. Содержание гидрофторида лауриламина колеблется в пределах 0,02-0,06 мг/см², фторида натрия и хлоргексидина 0,01-0,03 мг/см²: толщина пленки 0,02-0,06 мм; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 14
Аналогично примеру 11 готовят пленку из комплекса аланина с фтористым оловом, фтористого натрия и хлоргексидина. Содержание комплекса аланина с фтористым оловом регулируется в пределах 0,02-0,06 мг/см², хлоргексидина 0,01-0,03 мг/см², толщина пленки 0,02-0,06 мм; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 15
Аналогично примеру 11 готовят пленку из цетилпиридиний фторида, аммония фторида и хлоргексидина. Содержание лекарственных компонентов регулируется в пределах 0,01-0,03 мг/см²; количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 16
Пленку размером 10•50 мм апплицируют на влажную поверхность зубов и частично на слизистую оболочку десневого края 2 раза в сутки; после завтрака и вечерней чистки зубов. Через несколько часов остатки пленки удаляются механически или при очередной чистке. Рекомендуемая продолжительность курса лечения для снятия гиперестезии зубов составляет 3-5 дней; профилактика кариеса более длительна.

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения гиперестезии зубов и профилактики кариеса. Средство выполнено в виде биосовместимой полимерной пленки, включающей совмещенные гидрофильный и гидрофобный слои, при этом гидрофильный слой содержит один или более источников ионов фтора и антимикробные препараты. В качестве источников ионов фтора средство содержит неорганические водорастворимые фториды типа MF, MF₂, MF₃, MF₄, смеси неорганических фторидов типа (MF_x с MF_y), органические фторсодержащие соединения и смесь неорганических и органических фторидов. Дополнительно средство содержит пластификатор, пролонгирующие вещества и pH регулирующие компоненты. Средство обладает противокариесным и антимикробным действием, предназначено для профилактики кариеса и лечения гиперестезии зубов и обеспечивает доставки дозированных количеств ионов фтора. 8 з.п.ф-лы.

1. Лечебно-профилактическое средство местного действия в виде биосовместимой полимерной пленки, выполненной из гидрофобного и гидрофильного слоев и включающее лекарственные препараты, отличающееся тем, что гидрофильный слой включает один или более источников ионов фтора и антимикробные препараты. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве источника ионов фтора используют неорганические водорастворимые фториды типа MF, MF₂, MF₃, MF_4, их комплексные соединения, выбранные из группы фторид натрия, фторид калия, фтористый алюминий, фторид лития, фторид цезия, фторид аммония, фторид меди, фторид олова, фторное железо, фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид цинка, фтористый цирконий, монофторфосфат натрия, фторид индия, хлорфторид олова, фторид кальция, фторид бария, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия, фторированный натрий, кальций пирифосфат. 3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве источника ионов фтора содержит смеси неорганических фторидов типа MF_x с MF_y, выбранные из группы фторид натрия с фторидом олова, фторид аммония с фторидом олова, фторид меди с фторидом кальция, фторид натрия с фторидом индия. 4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве источников ионов фтора содержит органические фторсодержащие соединения - фториды четвертичных аммониевых соединений типа (R4N)+F-, четвертичные аммониевые соединения с перфторалкильными группами, поликатионные полимеры, содержащие фторионы; фторфосфаты, фтороктанаты аммониевых соединений; водорастворимые комплексы аминокислот с фторидами металлов. 5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве источников ионов фтора оно содержит смеси неорганических и органических фторидов, выбранные из группы фторидов олова с бензалконий фторидом, гидрофторид лауриламина с фторидом натрия, гидрофторид бетаина с фторидом натрия, фторид натрия с бензалконий фторидом, цетилпиридиний фторид с фторидом аммония. 6. Средство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что в качестве антимикробного компонента оно содержит вещества, выбранные из группы бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид, метибензэтоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетримид, хлоргексидин, поливинилпирролидон-йод, имидазолидинил мочевина, диазолидинил мочевина, пероксид водорода и его кристаллические комплексы с мочевиной, или поливинилпирролидоном, или циклодекстрином, Ag-сульфазин, Ag-протеины, фенол и его производные, антибиотики группы пенициллина, цефалоспоринов, тетрациклина, макролидов, линкозамидов, пептидные антибиотики, фитопрепараты противомикробного действия. 7. Средство по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит пластификатор, при этом он может быть включен как в гидрофильный, так и гидрофобный слой в количестве не более 10% от веса основного полимерного компонента слоя. 8. Средство по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит вещества, пролонгирующие действие препаратов в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см². 9. Средство по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что оно содержит pH регулирующие компоненты в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см².