ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА Российский патент 2002 года по МПК A61K35/78 A61P9/06 A61K31/704 

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке новых лекарственных препаратов, обладающих антиаритмическими свойствами.

В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, наличием гипотензивного и отрицательного инотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1].

Наиболее близким к заявляемому препарату является аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].

Однако несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность не позволяет в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в создании эффективного, низкотоксичного лекарственного препарата для лечения различных форм нарушения ритма сердца и в расширении ассортимента антиаритмических средств.

Поставленная задача решается препаратом, названным в заявляемом техническом решении "Алаглизин", действующим веществом которого является стабильный молекулярный комплекс лаппаконитина с глицирризиновой кислотой (ГК). Молярное соотношение лаппаконитина и глицирризиновой кислоты в заявляемом комплексе составляет 1:(2-8).

Препарат получают при взаимодействии этанольных растворов лаппаконитина и глицирризиновой кислоты с последующим удалением растворителя в вакууме.

Полученный препарат обладает в сравнении с аллапинином более низкой токсичностью и более высокой антиаритмической активностью. Поскольку глицирризиновая кислота - основной ингредиент экстракта корней солодки голой (Glycyrrhizae glabra) антиаритмической активностью не обладает [5], не было очевидно, что дополнительное присутствие в препарате глицирризиновой кислоты вызовет повышение антиаритмической активности.

Острая токсичность препарата определялась на беспородных крысах массой 160-200 г при внутривенном введении бодрствующим животным. Летальную дозу (ЛД₅₀) вычисляли по методу Миллера и Тейнтера. Исследования показали, что препарат является малотоксичным веществом. Результаты приведены в таблице.

Для исследования антиаритмических свойств препарата использовали аконитиновую и хлоридкальциевую модели аритмии. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств.

Аконитиновая модель аритмии позволяет изучить влияние препарата на смешанную форму нарушений сердечного ритма предсердно-желудочкового типа, которые вызывали у бодрствующих беспородных крыс массой 160-200 г внутривенным введением аконитина гидрохлорида в дозах 30-40 мкг/кг. Для проведения исследования использовали дозу аконитина, которая вызывала нарушения ритма средней тяжести. Препарат вводили внутривенно за 1 минуту до введения аконитина. Критерием положительного эффекта было полное отсутствие аритмий. Полученные данные обрабатывали по методу Миллера и Тейнтера. Результаты исследования (ЭД₅₀) приведены в таблице.

Высокие дозы хлорида кальция (свыше 250 мг/кг) вызывают летальные нарушения ритма сердца как в результате непосредственного воздействия на кардиомиоциты, связанного с увеличением ионной проводимости мембраны, так и в результате опосредованного действия, связанного с активацией симпатических влияний на миокард. Внутривенное введение хлорида кальция бодрствующим крысам в виде 10% раствора в дозе 200-250 мг/кг вызывали нарушения сердечного ритма двух типов: у 80% животных уже на 1-ой минуте происходила летальная фибрилляция желудочков. У оставшихся 20% животных желудочковые экстрасистолы в сочетании с синусовой брадикардией и блоком атривентрикулярного проведения сменялось появлением коротких периодов желудочковой тахикардии или спонтанно реверсирующей фибрилляцией желудочков. Алаглизин и препараты сравнения вводили внутривенно за 1-3 минуты до введения летальной дозы хлорида кальция. Оценку антиаритмического эффекта проводили по уменьшению количества случаев летальной фибрилляции желудочков. Обработанные результаты приведены в таблице.

Проведенные исследования показали, что все заявляемые комплексные соединения обладают высокой антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Наиболее активным является комплекс лаппаконитина с ГС в соотношении 1:4, который проявляет высокую эффективность на обеих моделях аритмии и имеет наибольший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы ЛД₅₀ к эффективной ЭД₅₀).

Алаглизин по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств. Алаглизин (комплекс 1: 4) в 10 раз менее токсичен, чем аллапинин. Применение алаглизина вместо аллапинина позволяет снизить дозу дефицитного лаппаконитина примерно в 6 раз. Содержание лаппаконитина в комплексе 1:4 составляет 15 вес. %, а более доступной и дешевой (в 5-7 раз дешевле лаппаконитина) глицирризиновой кислоты - 85 вес.%.

Таким образом, заявляемый лекарственный препарат Алаглизин более эффективен, менее токсичен, более доступен и дешев, чем известный аллапинин.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Получение комплекса лаппаконитина с глицирризиновой кислотой при соотношении 1:4
К раствору 100 мг лаппаконитина в 10 мл перегнанного 95% этанола добавляют раствор 560 мг глицирризиновой кислоты в 10 мл этанола и перемешивают на магнитной мешалке 1 ч. Затем раствор упаривают на ротационном испарителе и получают 660 мг комплекса лаппаконитина с ГК в молярном соотношении 1:4 в виде сероватого аморфного порошка.

ИК-спектр (λ, см^-1): 3200-3500 (ОН); 2890-3000 (СН); 1720-1730 (COOH, NH); 1640 (СО).

УФ-спектр (λ_max в EtОН): 252 (ε=13900); 308 (ε=5400);
Измерение молекулярных масс полученного комплекса:
Эбулиоскопически в ЕtОН - 3750±150
Методом ИТЭК - 3900±200
ПРИМЕР 2. Получение комплекса лаппаконитина с глицирризиновой кислотой при соотношении 1:6
К раствору 100 мг лаппаконитина в 10 мл перегнанного 95% этанола добавляют раствор 840 мг глицирризиновой кислоты в 10 мл этанола и перемешивают на магнитной мешалке 1 ч. Затем раствор упаривают на ротационном испарителе и получают 940 мг комплекса лаппаконитина с ГК в молярном соотношении 1:6 в виде сероватого аморфного порошка.

ИК-спектр (λ, см^-1): 3200-3500 (ОН); 2890-3000 (СН); 1720-1730 (COOH, NH); 1640 (СО).

УФ-спектр (λ_max в EtOH): 252 (ε=11000); 308 (ε=6200);
Измерение молекулярных масс полученного комплекса:
Эбулиоскопически в ЕtОН - 5300±200
Методом ИТЭК - 5600±250
ПРИМЕР 3. Определение острой токсичности алаглизина
Токсичность препарата определяли на беспородных крысах массой 160-200 г при внутривенном введении бодрствующим животным. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение 24 ч после введения препарата. Животные содержались при комнатной температуре. Летальную дозу ЛД₅₀ вычисляли по методу Миллера и Тейнтера. Результаты опытов приведены в таблице.

ПРИМЕР 4. Исследование антиаритмической активности препарата на аконитиновой модели аритмии
Бодрствующим беспородным крысам массой 160-200 г вводили внутривенно аконитин гидрохлорид в дозах 30-40 мкг/кг. Через 1-3 мин после введения аконитина в этом пределе доз возникали политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия или фибрилляция. Для дальнейшего проведения эксперимента использовали ту дозу аконитина, которая вызывала нарушения ритма средней тяжести (политопная экстрасистолия). ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении через 3, 5, 10, 15 и 20 мин после введения аконитина. Исследуемый препарат вводили внутривенно за 1 мин до введения аконитина. Критерием положительного эффекта было полное отсутствие аритмий. На основании полученных результатов по методу Миллера и Тейнтера вычислена ЭД₅₀, которая приведена в таблице.

ПРИМЕР 5. Исследование антиаритмической активности препарата на хлоридкальциевой модели аритмии
Внутривенное введение хлорида кальция бодрствующим крысам в виде 10% раствора в дозе 200-250 мг/кг вызывало нарушения сердечного ритма двух типов: у 80% животных происходила уже на 1-й минуте летальная фибрилляция желудочков; у оставшихся 20% животных желудочковые экстрасистолы в сочетании с синусовой брадикардией и блоком атривентрикулярного проведения сменялись появлением коротких периодов желудочковой тахикардии или спонтанно реверсирующей фибрилляцией желудочков. После установления дозы, вызывающей летальную фибрилляцию желудочков, переходили к исследованию препарата. Алаглизин и препараты сравнения вводили внутривенно за 1-3 мин до введения установленной летальной дозы хлорида кальция. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении каждые 5 мин. Оценку антиаритмического эффекта проводили по уменьшению количества летальной фибрилляции желудочков. На основании полученных результатов по методу Миллера и Тейнтера вычислена ЭД₅₀, которая приведена в таблице.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986.

2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца //Клиническая медицина, 1988, т. 66, 10, с. 52-55.

3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.З. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца //Тер. арх., 1988, т. 60, 8, с. 34-38.

4. Гасилин B.C., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990, т. 30, 9, с. 30-32.

5. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Шульц Э.Э., Покровский А.Г. Глицирризиновая кислота //Биоорганическая химия, 1997, т. 23, 9, с. 691-709.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения различных форм аритмии сердца. Предложенный препарат содержит комплексное соединение дитерпенового алкалоида лаппаконитина с глицирризиновой кислотой в молярном соотношении 1:(2-8), предпочтительно 1:4. Препарат обладает высокой антиаритмической активностью при различных формах нарушения ритма сердца, включая фибрилляцию. По интенсивности антиаритмического действия и малой токсичности превосходит большинство известных антиаритмических средств. Снижение доли дефицитного лаппаконитина в лекарственной форме делает препарат более доступным и дешевым. 1 табл.

Лекарственный препарат для лечения различных форм нарушения ритма сердца, включающий дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, отличающийся тем, что лаппаконитин используется в виде молекулярного комплекса с глицирризиновой кислотой при следующем соотношении компонентов, моль: лаппаконитин: глицирризиновая кислота 1: (2-8).