ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-1,5-ДИНИТРО-3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-6-ЕНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2004 года по МПК C07D471/08 A61K31/395 A61P9/06 

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I), формулы

проявляющему антиаритмическую активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, относительно высокой токсичностью, наличием гипотензивного и отрицательного инотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1].

Наиболее близким к заявляемому соединению является аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксимальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].

Однако, несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность не позволяет в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске новых соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии.

В заявленном техническом решении синтезировано новое химическое соединение - гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I), обладающее антиаритмической активностью.

Острую токсичность соединения (I) определяли на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Исследования показали, что соединение (I) является малотоксичным веществом. Результаты исследований приведены в таблице.

Антиаритмические свойства соединения (I) изучали на аконитиновой и хлорид-кальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение (I) обладает антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице. Соединение (I) проявляет выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеет по сравнению с аллапинином больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной ЛД₅₀/ЕД₅₀). Изучаемое соединение (I) по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств, в 44 раза менее токсично, чем аллапинин.

Синтез соединения (I) проводили взаимодействием 1,3-динитробензола с борогидридом натрия с последующей конденсацией с водными растворами формальдегида и моноэтаноламина и обработкой полученного 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 5%-ным водным раствором соляной кислоты.

Таким образом, заявляемое соединение (I) является малотоксичным соединением и обладает выраженной антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Синтез соединения (I)

1a) Синтез 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.11нон-6-ена. К перемешиваемому при 0-10°С раствору 6.00 г (29 ммолей) 1,3-динитробензола в 18 мл THF, 12 мл формамида и 36 мл ЕtOН прибавили мелкими порциями за 0.5 ч 4.20 г (111 ммолей) NaBH₄. Затем реакционную массу разбавили 100 мл ледяной воды и прилили смесь 32 мл 33% формалина и 26 мл этаноламина, после этого добавили 32 мл ледяной АсОН и экстрагировали СНСl₃ (3×100 мл). Экстракт промыли водой (3×40 мл), сушили над Na₂SO₄ и упарили растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовали последовательно из МеОН и ЕtOН, получили 5.20 г (56%) белых кристаллов 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, (Alufol, R_f 0.8, СНСl₃ - МеОН, 2:3), т.пл. 106-107°С. Найдено (%): С 46.75; Н 5.85; N 16.37. C₁₀H₁₅N₃O₅. Вычислено (%): С 46.69; Н 5.83; N 16.34. Масс-спектр: m/z 257 [М]⁺ ИК-спектр, ν/см^-1: 3436 (ОН); 1545 (NO₂); 1378 (NO); 1054 (С-О); 754 (СН=СН). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д. J/Гц): 2.21 (т, 1Н, ОН, J=5.5); 2.65 (д, 1Н, Н_а(2), ²J=10.6); 2.68-2.80 (м, 6Н, Н₂С(8), Н(9), Н_а(4), Н₂С(10)); 2.9 (д.т., 1Н, Н^/(9), ²J=11.4, ⁴J=2.1; 2.1); 3.17 (д.д., 1H, H_e(2), ²J=10.6, ⁴J_a2a4=1.8; 2.1); 3.38 (д.д., 1Н, Н_е(4), ²J=15.6, ⁴J_a2a4=1.8; 2.1); 3.65 (м, 2Н, Н(11)); 6.04 (м, 2Н, по 1Н, Н(6), Н(7)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 35.58 (т, С(9)); 37.68 (т, С(8)); 57.85 (т, С(10)); 57.87 (т, С(2)); 58.23 (т, С(11)); 61.99 (т, С(4)); 84.32 (с, С(1)); 86.83 (с, С(5)); 125.86 (д, С(7)); 130.07 (д, С(6)).

1б) Синтез гидрохлорида 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицик-ло[3.3.1]нон-6-ена (I). К раствору 1 г (3.9 ммоля) 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена в 10 мл метанола прикапали до кислой реакции 5%-ный водный раствор НСl. Растворители отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из ацетона, получили 1.05 г (92%) соединения I. Найдено (%): С 40.80; Н 5.55; N 14.37; Cl 11.99. C₁₀H₁₆N₃O₅Cl. Вычислено (%): С 40.89; Н 5.49; N 14.31; Cl 12.07. ИК-спектр, ν/см^-1: 3064 (ОН); 1552 (NO₂); 1342 (NO); 1066 (С-O); 760 (СН=СН). Спектр ЯМР ¹Н (D₂O, δ, м.д., J/Гц): 3.06-3.37 (м, 4Н, Н₂С(8), Н₂С(9)); 3.51-3.78 (м, 3Н, ОН, Н_а(4), Н_а(2)); 3.91-4.01 (м, 2Н, Н₂С(11)); 4.12 (м. 2Н, H₂C(10)); 4.23 (д, 1Н, Н_е(2)); 4.32 (д, 1Н, Н_е(4); 6.24 (д, 1Н, НС(6)); 6.36-6.47 (м, 1Н, НС(7)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.); 37.05 (т, С(9)); 37.47 (т, С(8)); 55.57 (т, С(10)); 57.02 (т, С(2)); 59.12 (т, С(11)); 61.98 (т, С(4)); 84.13 (с, С(1)); 84.45 (с, С(5)); 124.62 (д, С(7)); 134.45 (д. С(6)).

ПРИМЕР 2. Определение острой токсичности соединения (I)

Острую токсичность гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена определяли на белых беспородных крысах массой 150-160 г по Литчфилду-Уилкоксону при внутривенном введении бодрствующим животным [5]. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение 24 ч после введения препарата. Летальная доза (ЛД₅₀) данного соединения составляет 265 мг/кг (см. таблицу). Соединение (I) является малотоксичным веществом.

ПРИМЕР 3. Изучение антиаритмической активности соединения (I) на аконитиновой модели аритмии

Аконитиновую аритмию вызывали введением аконитина в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг наркотизированным крысам массой 150-160 г. Под влиянием аконитина через 1-3 мин возникает политопная экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях. Регистрировали нарушения ритма смешанного предсердно-желудочкового типа. Соединение (I) вводили профилактически за 1-2 минуты до введения аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах в течение 2 часов. Активность соединения (I) оценивали по его способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина.

Соединение (I) предотвращало развитие аритмии смешанного типа при введении аконитина. Эффективная доза (ЕД₅₀) соединения (I) при внутривенном введении на аконитиновой модели равна 0.30 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице.

ПРИМЕР 4. Изучение антиаритмической активности соединения (I) на хлоридкальциевой модели

Хлоридкальциевую (желудочковую) аритмию вызывали у нелинейных наркотизированных крыс массой 150-160 г введением в хвостовую вену 250 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. В большинстве случаев фибрилляция желудочков возникает на 1-2 минуте. Соединение (I) вводили внутривенно за 2 минуты до введения аритмогена.

Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных. Эффективную дозу исследуемого вещества (ЕД₅₀) определяли по Литчфилду-Уилкокксону.

На хлоридкальциевой модели аритмии соединение (I) в дозе 0.11 мг/кг полностью предотвращало гибель животных. При внутривенном введении соединения (I) уменьшалось количество случаев летальной фибрилляции, вызванной введением высокой дозы хлорида кальция.

Результатами исследований показано, что гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (I) обладает высоким антиаритмическим эффектом на моделях экспериментальных аритмий и менее токсичен по сравнению с известными препаратами, оказывающими антиаритмическое действие.

Список литературы

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина.-1986.

2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина, 1988.- Т.66,- №10.- С.52-55.

3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.З. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Тер. арх.-1988.- Т.60.- №8.- С.34-38.

4. Гасилин В.С., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990.- Т.30.- №9.- С.30-32.

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз.-1963.-С.152.

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается нового биологически активного химического соединения гидрохлорида 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена формулы (1) с повышенной антиаритмической активностью и низкой токсичностью. 1 табл.

Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена формулы

проявляющий антиаритмическую активность.