ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СОЗРЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ И ИНДУКЦИИ РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ДОНОШЕННЫМ СРОКОМ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/5575 A61P15/04 

Изобретение относится к медицине, акушерству и касается способов и средств для стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у беременных с доношенным сроком беременности.

Известны способы прединдукционной подготовки шейки матки, включающие назначение распространенных препаратов: но-шпа, галидор, синэстрол, баралгин, препидил-гель [1, 2, 3, 5, 6].

Наиболее близким по клиническому эффекту прототипом является способ прединдукционной подготовки шейки матки у беременных женщин путем интрацервикального введения препидил-геля (0,5 mg динопростона) [4]. Однако применение указанного препарата часто ведет к развитию побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, диареи, гиперактивности и гипертонуса матки, изменению частоты сердечных сокращений плода во время родов, дистресса плода, снижения статуса новорожденного (оценка по шкале Апгар ниже 7). К тому же применение его ограничено. Препарат противопоказан пациенткам с астмой, глаукомой, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, эпилепсией, с нарушениями печеночной и почечной функции [5] , имеет высокую стоимость (700-900 руб. в России).

Задачей, решаемой изобретением, является устранение недостатков прототипа, снижение побочных эффектов, что ведет к повышению эффективности лечения и расширению арсенала средств, использующихся для подготовки шейки матки к родам.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве лекарственного средства, стимулирующего созревание шейки матки и индукцию родов у беременных с доношенным сроком, используют препарат "Сайтотек" интравагинально в дозе 25 мкг в течение суток в дневное время, от 2 до 5 раз, с интервалом 4 ч, также через 8 ч после его первого введения проводят инфузию спазмолитика.

Данные отличительные признаки не обнаружены в научно-медицинской и патентной литературе, таким образом предлагаемый способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Совокупность отличительных признаков не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый объект соответствует критерию "изобретательский уровень".

На основании проведенных клинических испытаний средства и способа стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у беременных женщин с доношенным сроком беременности доказано, что препарат "Сайтотек" может быть успешно использован в клиническом акушерстве как средство, стимулирующее созревание шейки матки (в виде интравагинального введения 25 мкг препарата в течение суток). Таким образом, предложенный способ соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Препарат "Сайтотек" включает с себя активное вещество мизопростол (misoprostol). Представляет собой синтетический аналог простагландина Е₁. Производитель - Searle (США). Препарат выпускается в виде таблеток. Коммерческое название препарата "Сайтотек". Используется с целью профилактики возникновения язвы желудка, связанной с применением нестероидных противовоспалительных средств, у пациентов с повышенным риском язвообразования и для лечения обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Способ осуществляют следующим образом. С 39-40 недель беременным женщинам начинают процедуры для подготовки шейки матки к родам, включающие в себя интравагинальное введение препарата "Сайтотек" и внутривенное введение спазмолитиков. Условия для проведения процедур: доношенный срок беременности, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии у женщины, отсутствие рубца на матке, головное предлежание плода, целый плодный пузырь. В течение суток, в дневное время, через 4 ч интравагинально (в задний свод) вводят 25 мкг препарата "Сайтотек" (1/8 таблетки) от 2 до 5 раз. Через 8 ч после первого введения препарата внутривенно капельно проводят инфузию спазмолитика (например, 4 ml но-шпы или 4 ml галидора), разведенного в 200 ml 0,9% раствора хлорида натрия. Процедуры проводятся в течение суток.

Клинический пример.

Больная Гоняева И. А. 24 года, поступила в акушерскую клинику СМУ в плановом порядке с диагнозом: Беременность 40-41 неделя. Железодефицитная анемия I степени. Антифосфолипидный синдром. Rh-отрицательный фактор крови без титра антител. Созревающая шейка матки (8 баллов по Голубеву). Хронический ринофарингит. Хроническая внутриутробная гипоксия плода.

При поступлении жалоб активно не предъявляла. Объективно при поступлении обнаружено: матка соответствует сроку доношенной беременности. При вагинальном осмотре шейка матки отклонена кзади от проводной оси таза, длиной 1,5 см, размягчена по периферии, плотная в толще; наружный зев в виде тонкого "колечка", внутренний зев - плотного, нерастяжимого "колечка"; цервикальный канал проходим на всем протяжении для 1 пальца за внутренний зев. На КТГ- оценка состояния плода - 6 баллов по Фишеру.

В течение суток пациентке проводилась подготовка шейки матки с использованием препарата "Сайтотек". В 8.00, 12.00, 16.00 интравагинально (в задний свод) вводилось 25 мкг препарата "Сайтотек" (1/8 таблетки). Через 8 ч после первого введения средства внутривенно капельно проводилась инфузия спазмолитика - галидора (4 ml), разведенного в изотоническом растворе хлорида натрия (200 ml).

После 3-го введения началась регулярная родовая деятельность и через 4 ч 10 мин роды завершились рождением живой, доношенной девочки с весом 3.100, ростом 54 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Кровопотеря в родах составила 150 ml. На 5-ые сутки после родов женщина с ребенком выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

Применение препарата "Сайтотек" по новому назначению - в акушерстве, в качестве средства для прединдукционной подготовки шейки матки - стало возможным благодаря выявленному нами его новому свойству, а именно стимулятора созревания шейки матки и индуктора родов у беременных.

Впервые показано, что препарат приводит к структурным изменениям шейки матки за счет влияния простагландина E₁ на контрактильную способность матки, консистенцию шейки матки и степень проходимости цервикального канала, так как простагландины в организме беременных вызывают лютеолиз и ликвидацию прогестеронового блока. Это позволяет при "незрелой" и "созревающей" шейке матки проводить лечение, направленное на формирование биологической готовности матки к родам и, в конечном итоге, на образование родовой доминанты.

Свойство препарата "Сайтотек" влиять на структурные особенности шейки матки и, таким образом, приводить к ее созреванию в литературе не описано.

Обоснование режима. Режим применения лекарственного препарата основан на данных клинических наблюдений за период с июня по октябрь 2000 г. Разовая доза - 25 мкг (суммарная - до 125 мкг) достаточна для поэтапного воздействия на структуру шейки матки и контрактильную способность миометрия с целью стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у женщин с доношенным сроком беременности. Интервал 4 ч является оптимальным для введения препарата, так как его введение с более коротким интервалом может вызвать гипертонус миометрия, а удлинение интервала приведет к недостаточному эффекту. Проведение процедуры в дневное время выбрано в соответствии с современной концепцией активного ведения родов [1]: возможность родоразрешения в дневное время с тщательным мониторным контролем за состоянием матери и плода в условиях оптимальной организации работы родового блока с привлечением высококвалифицированных специалистов. Кратность введения препарата 2-6 раз доказана клиническими наблюдениями, а именно - назначение меньших доз не давало клинического эффекта, применения больших доз нецелесообразно. Способ введения (интравагинально) позволяет создать первичное прохождение препарата через матку и низкую концентрацию в общем кровотоке ввиду его достаточной абсорбции. Дополнительное проведение инфузии спазмолитика через 8 ч после первого введения препарата усиливает действие препарата "Сайтотек".

Использование препарата "Сайтотек" с целью прединдукционной подготовки шейки матки стало возможным благодаря полученным при клиническом испытании результатам. Проведено обследование двух групп женщин. Общее количество обследованных составило 180 человек.

1-я группа: контрольная, в нее вошло 90 женщин с доношенным сроком беременности, которым не проводилась подготовка шейки матки.

2-я группа: основная, она включает 90 женщин с доношенным сроком беременности, которым проводилась подготовка шейки матки к родам с использованием препарата "Сайтотек".

Исследование проводилось по следующим параметрам:
1. степень зрелости шейки матки
2. продолжительность родов
3. оценка новорожденного по шкале Апгар
4. экстренное кесарево сечение.

Все женщины основной группы получали с целью подготовка шейки матки к родам препарат "Сайтотек". Последний вводился интравагинально по 25 мкг каждые 4 ч в течение суток в дневное время.

Проведенное исследование позволило выявить достаточно выраженное стимулирующее воздействие препарата "Сайтотек" на "зрелость" шейки матки, один из важнейших признаков биологической активности организма к родам. Созревание шейки матки под действием препарата "Сайтотек" на доношенном сроке беременности завершалось началом регулярной родовой деятельности, что, по-видимому, можно связать с достижением соответствующей концентрации простагландинов в организме (табл. 1).

В процессе клинического наблюдения отмечено достоверное снижение продолжительности родов (табл. 2) и количества оперативного родоразрешения (таблица 3) у пациенток из основной группы. Достоверных отличий в весе и оценке новорожденных по шкале Апгар отмечено не было (табл. 4).

Конкретные примеры, подтверждающие стимулирующее воздействие препарата "Сайтотек" на созревание шейки матки:
1) Беременная М. , 35 лет, история родов 384. Находилась на лечении в акушерской клинике СМУ с 14.06.00 по 24.06.00 с диагнозом: Беременность 39-40 недель. Патологический прелиминарный период. ОАА (два самопроизвольных выкидыша в анамнезе). Возрастная первородящая. Миопия средней степени. Псевдоэрозия шейки матки. Незрелая шейка матки (3 балла по шкале Голубева). Пролапс митрального клапана I-II степени. Недостаточность кровообращения I степени. Хроническая фетоплацентарная недостаточность. Хроническая внутриутробная гипоксия плода.

После постановки диагноза пациентке был назначен препарат "Сайтотек" с целью подготовки шейки матки к родам согласно предлагаемому авторами способу в виде сочетания интравагинального введения 25 мкг препарата через 4 ч 4 раза с внутривенной инфузией спазмолитика в течение суток. После введения 5-ой дозы препарата "Сайтотек" (суммарная доза составила 125 мкг, время от первого введения - 16 ч) у пациентки началась регулярная родовая деятельность и через 10 ч 50 мин она родила живого доношенного мальчика с весом 3.430 и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Роды и послеродовый период протекали без осложнений. На 5-й день после родов выписалась домой с ребенком в удовлетворительном состоянии.

2) Беременная К. , 19 лет, история родов 399. Находилась на лечении в акушерской клинике СМУ с 9.06.00 по 20.06.00 с диагнозом: Беременность 39-40 недель. ОПГ-гестоз легкой степени. Нефропатия I степени. Созревающая шейка матки (8 балла по шкале Голубева). Rh-отрицательный фактор крови без титра антител.

После постановки диагноза пациентке был назначен препарат "Сайтотек" с целью подготовки шейки матки к родам согласно предлагаемому авторами способу в виде сочетания интравагинального введения 25 мкг препарата "Сайтотек" через 4 ч 2 раза с внутривенной инфузией спазмолитика в течение суток. После введения 2-й дозы препарата "Сайтотек" (суммарная доза составила 50 мкг, время от первого введения - 4 ч) у пациентки началась регулярная родовая деятельность и через 9 ч 15 мин она родила живую доношенную девочку с весом 3.250 и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Роды и послеродовый период протекали без осложнений. На 5-й день после родов выписалась домой с ребенком в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у препарата "Сайтотек" способности оказывать стимулирующее воздействие на степень зрелости шейки матки и индукцию родов у женщин с доношенным сроком беременности. Данное воздействие реализуется через размягчение шейки матки, ее укорочение, повышение эластичности ее краев, увеличение проходимости цервикального канала. Введение этого препарата приведет к расширению арсенала средств, используемых для стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у женщин с доношенным сроком беременности. Препарат соизмеримо эффективен в сравнении с изучаемыми средствами. Препарат менее дорогой, чем известный прототип (стоимость препидил-геля в России 700-800 руб. - 1 доза; цена 20 таблеток (1 таблетка содержит 200 мкг) препарата "Сайтотек" - 166 руб., т.о. одна доза - 25 мкг обходится в 1 руб. 04 коп.).

Источники информации
1. Абрамченко В.В. Активное ведение родов. - СПб.: Специальная литература. - 1996. - 668 с.

2. Абрамченко В.В., Богдашкин Н.Г. Простагландины и репродуктивная система женщины. - К.: Здоровья. - 1988. - 168 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина. - 1988. - т. 2. - 576 с.

4. Сидорова И.С., Макаров И.О., Эдокова А.Б. и др. Современный подход в подготовке шейки матки к родам с помощью препидил-геля //Вестник Росс. ассоциации акушеров и гинекологов. - 2000. - 1. - С. 110-112.

5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М. : АстраФармСервис. - 1995. - С. 750-751.

6. Чернуха Е. А., Чернуха Г.Е. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением // Акушерство и гинекология. - 1992. - 1. - С. 68-73.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у беременных женщин с доношенным сроком беременности с использованием препарата "Сайтотек". Средство размягчает и укорачивает шейку матки, увеличивает проходимость цервикального канала. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у беременных женщин с доношенным сроком беременности, включающий назначение фармакотерапии, отличающийся тем, что беременной интравагинально в дневное время вводят 25 мг препарата "Сайтотек" в течение суток курсом 2-5 введений. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что внутривенно через 8 часов после первого введения препарата "Сайтотек" проводят инфузию спазмолитика.