СПОСОБ ИНДУКЦИИ РОДОВ ПРИ ДОРОДОВОМ ИЗЛИТИИ ОКОЛОПЛОДНЫХ ВОД У ЖЕНЩИН С ДОНОШЕННЫМ СРОКОМ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ НЕЗРЕЛОЙ И СОЗРЕВАЮЩЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/5575 A61P15/04 

Изобретение относится к медицине, акушерству и касается способов индукции родов при дородовом излитии околоплодных вод у беременных с доношенным сроком беременности на фоне незрелой и созревающей шейки матки.

Известны способы индукции родов при дородовом излитии вод, включающие назначение распространенных препаратов: окситоцина, энзапроста, простина (1, 3, 5).

Наиболее близким к предлагаемому по клиническому эффекту является способ индукции родов у беременных женщин с дородовым излитием околоплодных вод путем внутривенного введения простина Е₂ (0,75 mg простина Е₂) (4). Однако применение указанного препарата ведет к развитию побочных эффектов в виде тетанических сокращений матки, асфиксии плода, тошноты, рвоты, головной боли, головокружения, дрожи, повышения температуры, лейкоцитоза. К тому же применение его ограничено - препарат противопоказан пациенткам с пельвиоперитонитом в анамнезе, с бронхиальной астмой, глаукомой, артериальной гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, эпилепсией, имеет высокую стоимость (300-400 руб. в России).

Задачей, решаемой изобретением, является устранение недостатков прототипа, снижение побочных эффектов, что ведет к повышению эффективности лечения и расширению арсенала средств, использующихся для индукции родов при дородовом излитии околоплодных вод на фоне незрелой и созревающей шейке матки.

Поставленная задача достигается тем, что после определения условий для проведения процедур назначают фармакотерапию, причем интравагинально вводят препарат "Сайтотек" в дозе 20 мкг 1-3 раза с интервалом 4 ч на фоне одновременного внтривенного введения спазмолитика.

Данные отличительные признаки не обнаружены в научно-медицинской и патентной литературе, таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Совокупность отличительных признаков не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый объект соответствует критерию "изобретательский уровень".

На основании проведенных клинических испытаний способа стимуляции родовой деятельности при дородовом излитии околоплодных вод на фоне незрелой и созревающей шейки матки у беременных женщин с доношенным сроком беременности доказано, что препарат "Сайтотек" может быть успешно использован как средство, стимулирующее родовую деятельность (в виде интравагинального введения 20 мкг препарата каждые 4 ч в течение 12 ч 1-3 раза на фоне одновременной внутривенной инфузии спазмолитика). Таким образом, предложенный способ соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Препарат "Сайтотек" включает с себя активное вещество мизопростол (misoprostol), который представляет собой синтетический аналог простагландина E₁. Производитель - Searle (США). Препарат выпускается в виде таблеток. Коммерческое название препарата "Сайтотек". Используется с целью профилактики язвы желудка, связанной с применением нестероидных противовоспалительных средств, у пациентов с повышенным риском язвообразования и для лечения обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Способ осуществляют следующим образом. Женщинам с доношенным сроком беременности при дородовом излитии околоплодных вод на фоне незрелой и созревающей шейки матки начинают процедуры для развития регулярной родовой деятельности, включающие в себя интравагинальное введение препарата "Сайтотек" и внутривенное введение спазмолитиков. Условиями для проведения процедур являются доношенный срок беременности, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии у женщины, отсутствие рубца на матке, головное предлежание плода, длительность безводного периода не более 10 ч. Пациентке с интервалом в 4 ч интравагинально (в задний свод) вводят 20 мкг препарата "Сайтотек" (1/10 таблетки), от 1 до 3 раз, до появления регулярных схваток. Параллельно с каждым введением препарата внутривенно капельно или струйно (медленно) проводят инфузию спазмолитика (например, 4 ml галидора, 4 ml но-шпы, 2 ml 2% раствора платифиллина).

Клинический пример.

Первородящая Коноровская Э. А., 30 лет, поступила в акушерскую клинику СМУ в порядке "Скорой помощи". Диагноз при поступлении: Беременность 39-40 недель. Дородовое излитие околоплодных вод. Диффузное увеличение щитовидной железы II степени. ВСД по гипертоническому типу. Возрастная первородящая. ОАА (1 самопроизвольный выкидыш в анамнезе).

При поступлении предъявляла жалобы на подтекание светлых околоплодных вод в течение 1 ч 15 мин. Объективно при поступлении обнаружено: матка соответствует сроку доношенной беременности. При вагинальном осмотре шейка матки отклонена кзади от проводной оси таза; длиной 1,5 см; размягчена, но неэластичная; наружный зев мягкий; внутренний зев в виде тонкого, туго-эластичного "колечка"; цервикальный канал проходим на всем протяжении для 1 пальца за внутренний зев. Плодный пузырь не определяется. Предлежит головка, прижата ко входу в малый таз. Расположение швов и родничков определить затруднительно из-за малого раскрытия. Мыс не достижим. Деформаций костей таза нет. Крестцовая впадина емкая. Подтекают светлые околоплодные воды. На КТГ: БЧСС 140 в минуту. Вариабельность в норме. Нестрессовый тест - реактивный (Заключение: удовлетворительное состояние плода).

После подтвеждения отсутствия противопоказаний для применения предлагаемого способа пациентке проведено родовозбуждение с использованием препарата "Сайтотек". При поступлении интравагинально (в задний свод) введено 20 мкг препарата "Сайтотек" (1/10 таблетки). Одновременно внутривенно проведена инфузия спазмолитика - платифиллина (2 ml), разведенного в изотоническом растворе хлорида натрия (20 ml).

Через 1 ч после введения препарата "Сайтотек" началась регулярная родовая деятельность и через 10 ч 05 мин роды завершились рождением живого доношенного мальчика с весом 3700, ростом 54 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Кровопотеря в родах составила 170 ml. На 7-ые сутки после родов женщина с ребенком выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

Применение препарата "Сайтотек" в акушерстве в качестве средства, индуцирующего родовую деятельность при дородовом излитии околоплодных вод на фоне незрелой или созревающей шейки матки, стало возможным, благодаря выявленному нами его новому свойству, а именно индуктора родов у беременных.

Впервые показано, что препарат вызывает циклические сокращения миометрия за счет влияния простагландина E₁ на контрактильную способность матки. Простагландин Е₁ связывается рецепторной системой матки и индуцирует резкое нарастание потенциала действия, которое зависит от мобилизации кальция. Для возникновения циклических родовых сокращений необходимо наличие связей между клетками миометрия, чтобы синхронизировать их деятельность. Такая коммуникационная система состоит из мостиков, образующихся между клетками. Установлено, что эстрогены способствуют, а прогестерон препятствует формированию этих мостиков (6, 7). В организме беременных простагландины вызывают лютеолиз и ликвидацию прогестеронового блока (2), что, по-видимому, и является пусковым моментом начала родовой деятельности (регулярные сокращения миометрия, сопровождающиеся структурными изменениями шейки).

Свойство препарата "Сайтотек" влиять на контрактильную способность миометрия при отошедших околоплодных водах и незрелой или созревающей шейки матки и таким образом приводить к развитию родовой деятельности, в литературе не описано.

Обоснование режима. Режим применения лекарственного препарата основан на данных клинического наблюдения за период с июня 2000 г по май 2001 года. Разовая доза - 20 мкг (суммарная - до 60 мкг) достаточна для поэтапного воздействия на структуру шейки матки и контрактильную способность миометрия с целью стимуляции созревания шейки матки и индукции родов у женщин с доношенным сроком беременности и дородовом излитии вод на фоне незрелой или созревающей шейки матки. Интервал 4 часа является оптимальным для введения препарата, так как его введение с более коротким интервалом может вызвать гипертонус миометрия, а удлинение интервала приведет к недостаточному эффекту и, соответственно, нарастанию безводного периода. Кратность введения препарата 1-3 раза обусловлена необходимостью продолжения безводного периода не более 12 часов и подтверждена клиническими наблюдениями, а именно назначение меньших доз не давало клинического эффекта, применение больших доз нецелесообразно. Способ введения (per vaginum) позволяет создать первичное прохождение препарата через матку и низкую концентрацию в общем кровотоке в виду его достаточной абсорбции слизистой влагалища. Дополнительное проведение инфузий спазмолитика параллельно с введением препарата усиливает действие препарата "Сайтотек".

Использование препарата "Сайтотек" с целью стимуляции родовой деятельности при дородовом излитии околоплодных вод у женщин с доношенным сроком беременности и незрелой или созревающей шейке матки стало возможным благодаря полученным при клиническом испытании результатам. Проведено обследование двух групп женщин. Общее количество обследованных составило 60 человек:
1-я группа: контрольная, в нее вошло 30 женщин с доношенным сроком беременности и дородовым излитием околоплодных вод, которым проводилось родовозбуждение энзапростом;
2-я группа: основная, она включает 30 женщин с доношенным сроком беременности и дородовым отхождением околоплодных вод, которым проводилось родовозбуждение с использованием препарата "Сайтотек".

Исследование проводилось по следующим параметрам:
1. Длительность безводного периода
2. Степень зрелости шейки матки
3. Интервал времени от введения препарата и до начала регулярной родовой деятельности
4. Продолжительность родов
5. Оценка новорожденного по шкале Апгар
6. Экстренное кесарево сечение в связи с неэффективностью родовозбуждения.

Все женщины основной группы получали с целью родовозбуждения препарат "Сайтотек". Последний вводился интравагинально по 20 мкг каждые 4 ч до начала регулярной родовой деятельности (в течение 12 ч безводного периода) 1-3 раза.

Проведенное исследование позволило выявить достаточно выраженное стимулирующее воздействие препарата "Сайтотек" на контрактильную способность миометрия и показатели "зрелости" шейки матки. Начало регулярной родовой деятельности, по-видимому, можно связать с достижением соответствующей концентрации простагландинов в организме (таблица 1).

В процессе клинического наблюдения отмечено достоверное снижение продолжительности родов (таблица 2) и количества оперативного родоразрешения (таблица 3) у пациенток из основной группы. Достоверных отличий в весе и оценке новорожденного по шкале Апгар отмечено не было (таблица 4).

Конкретные примеры, подтверждающие стимулирующее воздействие препарата "Сайтотек" на контрактильную способность миометрия.

1) Беременная Ш., 28 лет, история родов 262. Поступила в акушерскую клинику СМУ 11.04.01 через 45 мин после излития околоплодных вод без признаков родовой деятельности. Диагноз: Беременность 40 недель. ОАА. Дородовое излитие околоплодных вод. Созревающая шейка матки (7 баллов по шкале Голубева).

После постановки диагноза пациентке был назначен препарат "Сайтотек" с целью родовозбуждения согласно предлагаемому авторами способу в виде сочетания интравагинального введения 20 мкг препарата с внутривенной инфузией спазмолитика. После введения 3-ей дозы препарата "Сайтотек" (суммарная доза составила 60 мкг, время от первого введения 6 ч) у пациентки началась регулярная родовая деятельность и через 3 ч 10 мин она родила живого доношенного мальчика с весом 3400 и оценкой по шкале Апгар 7-9 баллов. Роды и послеродовый период протекали без осложнений. На 6-ой день после родов выписалась домой с ребенком в удовлетворительном состоянии.

2) Беременная К. , 35 лет, история родов 274. Поступила в акушерскую клинику СМУ 15.04.01 через 5 ч после отхождения околоплодных вод без признаков родовой деятельности. Диагноз: Беременность 37-38 недель. Дородовое излитие околоплодных вод. Незрелая шейка матки. ОАА. ВСД по смешанному типу.

После постановки диагноза пациентке был назначен препарат "Сайтотек" с целью родовозбуждения согласно предлагаемому авторами способу в виде сочетания интравагинального введения 20 мкг препарата "Сайтотек" через 4 ч с одновременным проведением инфузии спазмолитика. После введения 1-ой дозы препарата "Сайтотек" (суммарная доза составила 20 мкг, время от первого введения 1 ч 15 мин) у пациентки началась регулярная родовая деятельность и через 2 ч 35 мин она родила живую доношенную девочку с весом 2990 и оценкой по шкале Апгар 8-8 баллов. Роды и послеродовый период протекали без осложнений. На 5-й день после родов выписалась домой с ребенком в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у препарата "Сайтотек" способности оказывать стимулирующее воздействие на контрактильную способность миометрия у женщин с доношенным сроком беременности и дородовым излитием околоплодных вод на фоне незрелой или созревающей шейки матки. В указанной дозировке при интравагинальном введении данное воздействие реализуется через сокращение мускулатуры тела матки, смещение сокращающихся мышечных волокон с изменением их взаимного расположения, растяжения круговой (циркулярной) мускулатуры шейки матки в стороны и вверх сокращающимися миоцитами тела матки. Введение этого препарата приведет к расширению арсенала средств, используемых для стимуляции родовой деятельности у женщин с доношенным сроком беременности и дородовым излитием околоплодных вод на фоне незрелой или созревающей шейки матки. Препарат соизмеримо эффективен в сравнении с изучаемыми средствами. Препарат менее дорогой, чем известный прототип (стоимость Простина в России 300-400 рублей - 1 доза; цена 20 таблеток (1 таблетка содержит 200 мкг - 10 доз) препарата "Сайтотек" - 166 рублей, т.е. одна доза 20 мкг обходится в 0 рублей 83 копейки).

Источники информации
1. Абрамченко В. В. Активное ведение родов. - СПб.: "Специальная литература". - 1996. - 668 с.

2. Абрамченко В.В., Богдашкин Н.Г. Простагландины и репродуктивная система женщины. - К.: "Здоровья". - 1988. - 168 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина. - 1988. - т. 2. - 576 с.

4. Сидорова И.С., Макаров И.О. Овешникова Т.З. и др. Современные принципы ведения родов при слабости родовой деятельности // Акушерство и гинекология. - 2000. - 5. - С.22-26.

5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М. : АстраФармСервис. - 1995. - С.760-762.

6. Ngai S. W,. Chan Y.M, Zam S.W., ZaO T.T. Labour characteristics and uterine activity: misoprostol compared with oxytocin in women at term with prelabour rupture of the membrans // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2000. - Feb. - 107:2. - P.222-227.

7. Wing A.D., Paul R.H. Induction of labor with misoprostol for premature rupture of membranes beyong thirty-six week's gestation // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - V.179. - 1. - July 1998. - P.228-231.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для индукции родов при дородовом излитии околоплодных вод у женщин с доношенным сроком беременности на фоне незрелой и созревающей шейки матки. Предложено беременной интравагинально вводить 20 мкг препарата "Сайтотек" 1-3 раза с интервалом 4 ч на фоне одновременного внутривенного введения спазмолитика. Способ позволяет повысить эффективность лечения, снизить побочные эффекты от проводимой терапии. 4 табл.

Способ индукции родов у беременных женщин с доношенным сроком беременности и дородовым излитием околоплодных вод на фоне незрелой или созревающей шейки матки, включающий определение условий для проведения процедур и последующее назначение фармакотерапии, отличающийся тем, что беременной интравагинально вводят 20 мкг препарата "Сайтотек" 1-3 раза с интервалом 4 ч на фоне одновременного внутривенного введения спазмолитика.