ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K45/06 A61K31/39 A61P9/10 

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько средств, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности, к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза), использованию одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких средств, улучшающих инсулиновую резистентность для приготовления фармацевтической композиции (в частности композиции для профилактики и лечения артериосклероза), и способу, включающему введение теплокровным животным сочетания эффективных количеств одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность у теплокровных животных для профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза).

Рост распространения атеросклероза связан с распространением "западного стиля" питания и старением населения. Это заболевание является причиной таких болезней, как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и церебральный паралич, и необходимы эффективные способы их профилактики и лечения. Примеры факторов риска, вызывающих атеросклероз, включают гиперлипемию (в частности гиперхолестеринемию), гипертензию нарушения сахарного обмена на почве инсулиновой резистенции. Кроме того, во многих случаях эти факторы риска проявляются в форме осложнений (синдром X) и рассматриваются взаимосвязанно [Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)].

В целях профилактики и лечения атеросклероза были предприняты попытки подавления различных факторов риска, таких как гиперлипемия, гипертензия и инсулиновая резистентность. Хотя ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как правастатин, улучшают гиперлипемию, в случае атеросклероза их ингибирующей активности не достаточно [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294-302 (1988)]. Кроме того, даже агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, подобные троглитазону, не обнаруживают достаточной ингибирующей активности в отношении атеросклероза в случае их отдельного введения (Японская патентная заявка (Kokai) No Hei 7-41423).

С другой стороны, сообщалось, что при введении животным с нормальным кровяным давлением и гиперхолестеринемией ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который ингибирует систему ренин-ангиотензин [Hypertension, 15, 327-331 (1990)], или антагонистов рецептора ангиотензина II [Jpn. Circ. J. , 60 (Suppl. I), 332 (1996)] подавляются атеросклеротические изменения. Ангиотензин II проявляет не только сосудосуживающую активность, но и активность, стимулирующую производство факторов роста, такого как PDGF (фактор роста, полученный из тромбоцитов) [Hypertension, 13, 706-711 (1989)] , и активность, стимулирующую миграцию нейрофилов и макрофагов [Eur. Heart. , J., 11, 100-107 (1990)]. Хотя в настоящее время механизм, по которому ингибиторы системы ренин-ангиотензин подавляют атеросклероз, не ясен, возможно, что механизм подавления атеросклероза в месте поражения отличается от механизма снижения кровяного давления. Однако, поскольку ингибиторы системы ренин-ангиотензин не могут снижать уровень сывороточных липидов [J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, S65-S72 (1990)], их введение как таковых имеет ограничения при лечении артериосклероза.

Кроме того, хотя троглитазон, глибенкламид и каптоприл вводят в виде сопутствующих препаратов пациентам, страдающим диабетом, нет никаких предположений, указывающих на какое-либо отношение к профилактике и лечению артериосклероза [J.Clin.-Ther&Med., 9 (Supp. 3), 39-60 (1993)].

В результате ранее проведенных различных исследований с точки зрения важности профилактики и лечения артериосклероза, авторы настоящего изобретения нашли способ решения вышеуказанных проблем, известных из уровня техники, и способ достижения профилактического и/или терапевтического эффекта на артериосклероз использованием сочетания одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности, к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза), применению одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, для приготовления фармацевтической композиции (в частности, композиция для профилактики или лечения артериосклероза), способу, который заключается во введении теплокровным животным сочетания эффективных количеств одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность у теплокровных животных для профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза), или к фармацевтической композиции для введения единовременно или в разное время одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и одного или нескольких агентов, улучшающих инсулиновую резистентность (в частности к фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза).

Активные ингредиенты фармацевтической композиции по настоящему изобретению (в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения артериосклероза) или активные ингредиенты по способу профилактики или лечения заболеваний (в частности, артериосклероза) включают одно или несколько лекарств, выбранных из группы, включающей антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность.

Характерные примеры антагонистов рецептора ангиотензина II в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению включают производные бифенилтетразола и производные бифенил-карбоновых кислот, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 5-78328, Японской патентной заявке No. Sho 63-23868, Японской патентной заявке No. Hei 4-364171, Японской патентной заявке No. Hei 5-159718 или Японской патентной заявке РСТ No. Hei 4-506222, предпочтительно производные бифенилтетразола, более предпочтительно CS-866, лосартан, кандесартан, валсартан или ирбесартан, еще более предпочтительно CS-866, лосартан или кандесартан, и наиболее предпочтительно CS-866.

Химические графические структурные формулы некоторых типичных примеров антагонистов рецепторов ангиотензина II см. в конце описания.

CS-866 описан в Японской патентной заявке No. (Kokai) No. Hei 5-78328 и тому подобное, и имеет химическое название (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] имидазол-5-карбоксилат. CS-866 по настоящей заявке включает его производное карбоновой кислоты, фармакологически приемлемые сложные эфиры его производного карбоновой кислоты (такое как CS-866) и их фармакологически приемлемые соли.

Лосартан (DUP-753) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 63-23868, патенте США No 5138069 и тому подобное и его химическим названием является 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -1Н-имидазол-5-метанол. Лосартан по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли (такие как калиевая соль лосартана).

Кандесартан (TCV-116) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-364171, ЕР-459136, патенте США No 5354766 и тому подобное и его химическим названием является 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[2'-(1H-тетра-зол-5-ил)бифенил-4-илметил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат. Кандесартан по настоящему изобретению включает его производное карбоновой кислоты, фармакологически приемлемые сложные эфиры его производного карбоновой кислоты (такой как TCV-116) и их фармакологически приемлемые соли.

Валсартан (CGP-48933) описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-159718, ЕР-433983, и тому подобное, и его химическим названием является (S)-N-валерил-N-[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-илметил] валин. Валсартан по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Ирбесартан (SR-47436) описан в Японской патентной заявке РСТ (Kokai) No. Hei 4-506222, WO 91-14679 и тому подобное, и его химическим названием является 2-N-бутил-4-спироцикло-пентан-1-[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -2-имидазолин-5-он. Ирбесартан по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые соли.

Кроме того, в случае наличия у вышеуказанных соединений асимметрических атомов углерода, антагонисты рецептора ангиотензина II по настоящему изобретению включают также их оптические изомеры и их смеси. Более того, гидраты вышеуказанных соединений также включены.

Показательные примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению включают тетрагидротиазепиновые соединения, пролиновые соединения, пиридазинодиазепиновые соединения, глициновые соединения, имидазолидиновые соединения и изохинолиновые соединения, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-267579, Японской патентной заявке No. Sho 52-116457, патенте США No. 4374829, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-126851, Японской патентной заявке No. Sho 58-206591, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 57-77651, Японской патентной заявке No. Sho 55-9058, Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-203971, Японской патентной заявке No. Sho 63-258459, преимущественно темокаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, делаприл, алацеприл, имидаприл или хинаприл, более предпочтительно темокаприл, каптоприл или эналаприл, и особенно предпочтительно темокаприл.

Химические структурные формулы некоторых типичных примеров ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента см. в конце описания.

Темокаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-267579, патенте США 4699905 и тому подобное, и его химическое название (+)-(2S, 6R)-[6-(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота. В настоящей заявке темокаприл включает его производные дикарбоновых кислот, его фармакологически приемлемые соли, его фармакологически приемлемые сложные моноэфиры и его фармакологически приемлемые соли (такие как темокаприл гидрохлорид).

Каптоприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 52-116457, патенте США 4046889 и тому подобное, и его химическое название 1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил] -L-пролин. Каптоприл в настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Эналаприл описан в патенте США 4374829 и тому подобное и его химическое название N-[(2S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил-L-пролин. Эналаприл по настоящему изобретению включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли (такие как эналаприл малеат).

Лизиноприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-126851, патенте США 4555502 и тому подобное, и его химическое название (S)-1-[N²-(1-карбокси-3-фенилпропил-L-лизил] -L-пролин. Лизиноприл в настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Цилазаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-2-206591, патенте США 4512924 и тому подобное, и его химическое название (1S, 9S)-9-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] октагидро-10-оксо-6Н-пиридазино[1,2α] [1,2] диазепин-1-карбоновая кислота. В настоящей заявке цилазаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Делаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 57-77651, патенте США 4385051 и тому подобное, и его химическое название (S)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-N-[N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил] глицин. В настоящей заявке делаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Алацеприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 55-9058, патенте США 4248883 и тому подобное, и его химическое название 1-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролил-L-фенилаланин. В настоящей заявке алацеприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Имидаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 58-203971, патенте США 4508727 и тому подобное, и его химическое название (4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]пропионил]-1-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновая кислота. В настоящей заявке имидаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Хинаприл описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 63-258459, патенте США 4761479 и тому подобное, и его химическое название (S)-2-[(2S)-2-(1S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] пропионил] -1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин карбоновая кислота. В настоящей заявке хинаприл включает его фармакологически приемлемые сложные эфиры и его фармакологически приемлемые соли.

Когда указанные выше ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода, указанные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по настоящему изобретению включают также их оптические изомеры и смеси указанных изомеров. Более того, настоящее изобретение охватывает также гидраты указанных выше соединений.

Агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, в качестве другого активного ингредиента по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики и лечения диабета. Представительные примеры включают тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения или оксадиазолидиндионовые соединения, описанные в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 4-69383, WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433, патенте США USP-4287200, USP-4340605, USP-4438141, USP-4444779, USP-4461902, USP-4572912, USP-4687777, USP-4703052, USP-4725610, USP-4873255, USP-4897393, USP-4897405, USP-4918091, USP-4948900, USP-5002953, USP-5061717, USP-5120754, USP-5132317, USP-5194443, USP-5223522, USP-5232925 и USP-5260445, предпочтительно тиазолидиндионовые соединения, более предпочтительно троглитазон, пиоглитазон, энглитазон или BRL-49653, еще более предпочтительно троглитазон или пиоглитазон и наиболее предпочтительно троглитазон (см. в конце описания).

Троглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 60-51189, патенте США 4572912 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-хроман-2-илметокси)бензил] -2,4-тиазолидиндион. Троглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.

Пиоглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 55-22636, патенте США 4287200 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил) этокси] фенилметил] -2,4-тиазолидиндион. Пиоглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.

Энглитазон описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Sho 61-271287, патенте США 4703052 и тому подобное, и его химическое название 5-(3,4-дигидро-2-бензил-2Н-бензопиран-6-илметил)-2,4-тиазолидиндион. Энглитазон по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.

BRL-49563 описан в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 1-131169, патенте США 5002953 и тому подобное, и его химическое название 5-[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенилметил]-2,4-тиазолидиндион. BRL-49653 по настоящей заявке включает его фармакологически приемлемые соли.

Когда указанные выше агенты, улучшающие инсулиновую резистентность по настоящему изобретению, имеют асимметрические атомы углерода, указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность по настоящему изобретению, включают также их оптические изомеры и их смеси. Более того, настоящее изобретение охватывает также гидраты указанных выше соединений.

В настоящем изобретении одно или несколько лекарств, выбирают из группы, включающей антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (предпочтительно группа, включающая антагонисты рецептора ангиотензина II), и выбирают один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность; и предпочтительно одно лекарство выбирают из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и другое лекарство выбирают из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, для использования их в сочетании.

Предпочтительными примерами фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются следующие:
(1) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из бифенилтетразольных соединений и соединений бифенилкарбоновых кислот и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из тетрагидротиазепиновых соединений, пролиновых соединений, пиридазиндиазепиновых соединений, глициновых соединений, имидазолидиновых соединений и изохинолиновых соединений;
(2) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла;
(3) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла;
(4) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла;
(5) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана;
(6) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбран CS-866;
(7) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарствами, состоящими из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны антагонисты рецептора ангиотензина II;
(8) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана и ирбесартана;
(9) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента;
(10) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбран темокаприл;
(11) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из тиaзолидиндионовых соединений, оксазолидиндионовых соединений и оксадиазолидиндионовых соединений;
(12) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(13) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона; и
(14) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, выбран троглитазон.

Кроме того, предпочтительной также является композиция, полученная путем выбора в качестве активных ингредиентов лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, из группы с (1) по (10) путем выбора в качестве активных ингредиентов агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, из групп с (11) по (14) и произвольным сочетанием этих групп, примерами которых являются следующие:
(15) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(16) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653;
(17) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(18) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(19) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарство, состоящее из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выбрано из CS-866 и содержащиеся в качестве других активных ингредиентов агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона;
(20) фармацевтическая композиция, где в качестве активных ингредиентов лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон;
(21) фармацевтическая композиция, где в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866 и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон; и
(22) фармацевтическая композиция, в которой содержащимся в качестве активного ингредиента лекарством, состоящим из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является темокаприл и содержащимся в качестве другого активного ингредиента агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон.

Лекарственное средство, содержащее одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции по настоящему изобретению (в частности, композиция для профилактики или лечения артериосклероза), обладает превосходным ингибирующим действием на склероз аорты и превосходным ингибирующим действием в отношении ксантодермии суставов конечностей и низкой токсичностью. Поэтому оно может использоваться в качестве лекарства для профилактики и лечения (в частности для лечения) артериосклероза или ксантодермии.

В соответствии с настоящим изобретением лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, проявляют превосходную эффективность при использовании обоих этих агентов в сочетании по сравнению с единичным (отдельным) их использованием. Кроме того, для достижения этой эффективности необязательно одновременное присутствие в организме обоих типов агентов.

То есть такая эффективность может быть достигнута, даже если оба типа агентов одновременно не имеют определенной концентрации в крови. В соответствии с гипотезой, если два типа агентов, используемых в настоящем изобретении, оба введены in vivo и достигают рецепторов, они действуют как обратный переключатель in vivo. Таким образом, даже если кажется, что такие эффекты не проявляются при наличии агентов в крови в течение какого-то времени после их введения, на самом деле переключение имеет место, вследствие чего проявляется превентивное или терапевтическое действие на артериальный склероз, которое присуще одному типу вещества. Когда в этом состоянии вводится другой тип агента, к превентивным или терапевтическим эффектам этого агента присоединяются эффекты первоначально принятого лекарства с получением превосходного эффекта. Естественно, поскольку клинически удобно принимать два типа агентов одновременно, лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агента, улучшающего инсулиновую резистентность, могут назначаться в виде комбинированного лекарственного средства. В случаях, когда из соображений фармацевтической технологии нежелательно физически смешивать оба агента одновременно, каждый индивидуальный агент может быть введен отдельно. Кроме того, как уже указывалось выше, превосходный результат достигается, даже если оба типа агентов не вводятся одновременно, каждый индивидуальный агент может быть введен с соответствующим интервалом последовательно. Максимальный интервал между введением указанных двух типов агентов, при котором указанные два типа агентов проявляют превосходную эффективность, может быть определен клинически или при исследовании на животных.

Путь введения лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, используемых по настоящему изобретению, обычно является пероральным путем введения. Таким образом, два типа агентов могут быть либо приготовлены в виде двух отдельных препаратов для введения или в виде одного препарата путем физического смешивания двух типов агентов. Вводимая форма может быть, например, порошком, гранулами, таблеткой или капсулой и тому подобное и может быть приготовлена с использованием обычного оборудования для получения фармакологических форм.

Доза и вводимое соотношение лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, используемых по настоящему изобретению, могут меняться в широком диапазоне в соответствии с различными условиями, такими как индивидуальная активность каждого агента, симптомы пациента, его возраст, масса и тому подобное. Например, в случае агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, поскольку in vivo активности троглитазона и BRL-49653 при использовании на моделях диабетических животных различаются, доза этих двух агентов может отличаться на порядок или более. Кроме того, для обоих агентов, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, их дозы в случае использования для профилактики или лечения артериосклероза по настоящему изобретению могут быть ниже, чем их доза при использовании в качестве гипотензивных агентов и диабетических терапевтических агентов соответственно, что является их хорошо известным применением. Кроме того, их дозы могут быть даже еще ниже благодаря превосходной эффективности, достигаемой комбинированным использованием обоих типов агентов. Например, в случае использования CS-866 и троглитазона для цели настоящего изобретения их дозы ниже, чем приблизительно 5-100 мг и приблизительно 10-2000 мг соответственно, то есть доз, являющихся обычными дозами для взрослых (мг/день) при известном использовании их как гипотензивных и диабетических терапевтических агентов, и могут составлять приблизительно 1-80 мг и приблизительно 1-1000 мг соответственно.

Как было указано выше, дозы лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, могут меняться в широком диапазоне, в основном дозы для взрослого (мг/день) составляют около 0,5-100,0 мг и около 0,05-1,500 мг соответственно.

Соотношение доз этих двух типов агентов также может варьироваться в широком диапазоне, обычно соотношение доз лекарств, состоящих из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, к агентам, улучшающим инсулиновую резистентность, может быть в выражении соотношения масс в области от 1:200 до 200:1.

В настоящем изобретении лекарства, состоящие из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, вводят в соответствующих указанных выше дозах один раз в день или раздельно несколько раз в день и могут вводиться одновременно или раздельно в соответственно разное время.

Настоящее изобретение иллюстрируется более конкретно примерами и примерами приготовления, которые не ограничивают объем притязаний данного изобретения.

ПРИМЕР 1
Ингибирование развития артериального склероза
Группам кроликов WHHL в возрасте 2-3 месяцев [генетически гиперлипемичные кролики Ватанаба: см. выше (Biochimica et Biophysica Acta), и т.д.] по 4-7 особей в каждой группе в течение 32 недель вводили перорально определенное количество агента. Случайным образом потребление пищи ограничивали до 120 г/день на животное. Пробы крови брали непосредственно перед приемом агента и через 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 и 32 недели от начала введения для определения общего уровня холестерина (мг/дл). В группах кроликов, получавших агент, не наблюдалось никаких изменений по сравнению с контрольной группой, не получавшей агента. Через 32 недели животных аутопсировали для исследования патологических изменений поверхностной зоны аорты (%) и сферы распространения ксантодермии в пальцевых суставах (%). Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

ПРИМЕР 2
Ингибирование развития артериального склероза
Группам кроликов WHHL в возрасте 2-3 месяцев [генетически гиперлипемичные кролики Ватанаба: см. выше (Biochimica et Biophysica Acta), и т.д.] по 5-7 особей в каждой группе в течение 31 недели перорально вводили определенное количество агента. Случайным образом потребление пищи ограничивали до 100 г/день на животное. Пробы крови брали непосредственно перед приемом агента и через 8, 16, 24 и 31 недели от начала введения для измерения общего уровня холестерина (мг/дл). В группах кроликов, получавших агент, не наблюдалось никаких изменений по сравнению с контрольной группой, не получавшей агента. Через 31 неделю животных аутопсировали для исследования патологических изменений поверхностной зоны аорты (%) и сферы распространения ксантодермии в пальцевых суставах (%). Результаты представлены в таблицах 3 и 4.

Пример лекарственной формы 1
Таблетки, мг:
CS-866 - 4
Троглитазон - 100
Лактоза - 244
Кукурузный крахмал - 50
Стеарат магния - 2 - 400
Указанные выше составляющие смешивают и формуют в таблетки на таблетирующей машине с получением таблеток по 400 мг на таблетку.

В случае необходимости таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой.

Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию фармацевтической композиции, а также способа лечения и профилактики артериосклероза. Сущность изобретения: разработана композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, в сочетании с одним или несколькими лекарствами, выбранными из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств профилактики и лечения артериосклероза. 3 с. и 39 з. п.ф-лы, 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза, содержащая в качестве активных ингредиентов один или несколько агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, в сочетании с одним или несколькими лекарствами, выбранными из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. 2. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из производных бифенилтетразола и производных бифенилкарбоновых кислот, и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из производных тетрагидротиазепина, производных пролина, производных пиридазиндиазепина, производных глицина, производных имидазолидина и производных изохинолина. 3. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла. 4. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы антиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла. 5. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла. 6. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана. 7. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где лекарством, выбранным из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866. 8. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с одним или несколькими антагонистами рецептора ангиотензина II. 9. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 8, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана и ирбесартана. 10. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 1, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с одним или несколькими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. 11. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по п. 10, где агент или агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, находятся в сочетании с темокаприлом. 12. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из производных тиазолидиндиона, производных оксазолидиндиона и производных оксадиазолидиндиона. 13. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653. 14. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона. 15. Фармацевтическая композиция для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 1-11, где агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон. 16. Набор для использования при лечении артериосклероза, включающий комплект контейнеров, где содержание по меньшей мере двух контейнеров отличается друг от друга полностью или частично и где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере одно лекарство, выбранное из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. 17. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из производных бифенилтетразола и производных бифенилкарбоновых кислот и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из производных тетрагидротиазепина, производных пролина, производных пиридазиндиазепина, производных глицина, производных имидазолидина и производных изохинолина. 18. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла. 19. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла. 20. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла. 21. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из CS-866, лосартана и кандесартана. 22. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где лекарством, выбранным из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, является CS-866. 23. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере один антагонист рецептора ангиотензина II. 24. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 23, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбраны из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана. 25. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 16, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один отличающийся контейнер содержит по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. 26. Набор для использования при лечении артериосклероза по п. 25, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит по меньшей мере один агент, улучшающий инсулиновую резистентность, и по меньшей мере один другой контейнер содержит темокаприл. 27. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из производных тиазолидиндиона, производных оксазолидиндиона и производных оксадиазолидиндиона. 28. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона или BRL-49653. 29. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из троглитазона и пиоглитазона. 30. Набор для использования при лечении артериосклероза по любому из пп. 16-26, где агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, является троглитазон. 31. Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающим, страдающим от артериосклероза или предрасположенным к артериосклерозу, сочетания эффективного количества одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. 32. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, цилазаприла, делаприла, алацеприла, имидаприла и хинаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона и BRL-49653. 33. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана, валсартана, ирбесартана, темокаприла, каптоприла и эналаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность выбраны из группы, состоящей из троглитазона, пиоглитазона, энглитазона и BRL-49653. 34. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана, кандесартана и темокаприла, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона. 35. Способ по п. 31, где указанные антагонисты рецептора ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из CS-866, лосартана и кандесартана, и указанные агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбраны из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона. 36. Способ по п. 31, где агенты, улучшающие инсулиновую резистентность, выбранные из группы, состоящей из троглитазона и пиоглитазона, вводят в сочетании с антагонистом рецептора ангиотензина II СS-866. 37. Способ по п. 31, где антагонисты рецептора ангиотензина II выбранные из группы, состоящей из CS-866, лосартана и кандесартана, вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, троглитазоном. 38. Способ по п. 31, где антагонист рецептора ангиотензина II CS-866 вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, - троглитазоном. 39. Способ по п. 31, где ингибитор ангиотензинпревращающего фермента термокаприл вводят в сочетании с агентом, улучшающим инсулиновую резистентность, - троглитазоном. 40. Способ по п. 31, где указанные сочетания одного или нескольких лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одного или более лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят в виде комбинированного лекарства млекопитающему, страдающему от артериосклероза или предрасположенному к артериосклерозу. 41. Способ по п. 31, где указанные одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одно или более лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят раздельно, но одновременно млекопитающему, страдающему от артериосклероза или предрасположенному к артериосклерозу. 42. Способ по п. 31, где указанные одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из агентов, улучшающих инсулиновую резистентность, и одно или несколько лекарств, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вводят раздельно и не одновременно млекопитающим, страдающим от артериосклероза или предрасположенным к артериосклерозу.