Изобретение касается получения антибиотиков группы макролидов, которые применимы в качестве антибактериальных и антипротоэойных средств для млекопитающих, включая человека, а также как для рыб и птиц.

Известна полезность антибиотиков группы макролидов в лечении широкого спектра бактериальных и протозойных инфекций у млекопитающих, рыб и птиц. Такие антибиотики включают различные производные эритромицина-А, такие как азитромицин, которые коммерчески доступны и которые описаны в патентах США 4474768 и 4517359: оба патента включены здесь для сведения в виде библиографических ссылок. Другие антибиотики группы макролидов представлены и заявлены в международной патентной публикации WO 98/56800 от 17 декабря 1998 г. , которая представляет Соединенные Штаты Америки, а также в американских патентных заявках 60/111728 и 60/101263: все они включены здесь для сведения в виде библиографических ссылок. В новом способе, описываемым далее, представляются макролидные соединения, которые проявляют активность против различных бактериальных и протозойных инфекций.

Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, ал-кинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или C_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с, и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, C_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу гетероциклическим кольцом, которое. может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замешенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членный, включающий кислород или серу гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщеннымили полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С (О)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруп-пу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (О) n (C_1-10-алкил), где п является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
который включает обработку соединения формулы:

нуклеофильным соединением или реакцией сольволиза с целью отщепления защитной группы R⁶, где:
R¹-R⁵ определены выше; и
и R⁶ является Н, -C(0)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

В одном варианте защитная группа R⁶ может быть удалена в с помощью реакции сольволиза в спиртовом или водном растворителе при необязательном добавлении основания для ускорения реакции. В способе получения соединения формулы 15 примерами подходящих спиртовых растворителей являются, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол и трегбутанол. Примерами оснований являются, не ограничиваясь ими: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фторид калия и гидрооксид бария.

Кроме того, защитная группа R⁶ может быть удалена с помощью нуклеофильных соединений, включая, но не ограничиваясь ими: гидрооксид аммония, моноалкиламин, диалкиламин, алкантиол или гидроксид. Применимые растворители включают, не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонирил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидинон, диметилацетамид, тетра-гидрофуран, этилацетат и толуол. Предпочтительно снятие защиты осуществляют в метаноле с добавлением углекислого калия при комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 14 может быть получено путем окисления соединения формулы:

при условиях Сверна, причем
R¹-R⁶ определены выше.

Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующих:
(a) Преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертном растворителе, включая, но не ограничиваясь, дихлорметаном, дихлорэтаном и тетрахлорэтаном, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и тионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют через интервал времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС;
(b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из упомянутых инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют Триалкиламиновое основание в течение периода временипримерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре примерно от -5^oС до 5^oС, где соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого через 2 часа добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 13 может быть получено путем восстановления соединения формулы:

где R¹-R⁶ определены выше,
с использованием такого восстановителя как гидрид металла, включая, но ими не ограничиваясь, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в кислых условиях.

Растворители включают, не ограничиваясь, уксусную кислоту, ацетонитрил или спиртовой растворитель с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. Спиртовой растворитель включает, не ограничиваясь, этанол, метанол, изопропанол или третбутанол. Предпочтительно эту реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с избытком триацетоксиборогидрида натрия.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 12 может быть получено реакцией соединения формулы:

где R²-R⁴ определены выше; и
С и D вместе образую оксогруппу, или где С и D независимо друг от друга являются гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой;
с соединением формулы

где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше;
в инертном растворителе в нейтральных или кислых условиях.

Примеры кислых условий включают использование добавления кислот, включая, но не ограничиваясь ими: уксусную и муравьиную кислоты, а растворитель включает, но ими не ограничивается: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметил-формамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол. Также такая реакция может быть осуществлена в нейтральных условиях путем нагревания реакционной смеси в одном из указанных выше растворителей без добавления кислоты в диапазоне температур примерно 80-110^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этаноле с уксусной кислотой при примерно комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 10 может быть получено реакцией соединения формулы:

где R¹ и R⁶ определены выше;
с реагентом формулы H₂NOR⁵ в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с, или без, добавления основания. Такое основание включает, не ограничиваясь, пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин в полярном растворителе, включая, но ими не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трег-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсуль-фоксид. Эту реакцию осуществляют при повышенной температуре в диапазоне примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламина гидрохлорида с изопропаноле при примерно 80-85^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 9 может быть получено реакцией соединения формулы:

где R¹ и R⁶ определены выше; и
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязатель-но могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом;
с водой или без нее в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, грет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту и муравьиную кислоту. Кислотой не ограничиваясь ими является соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, алкил-сульфоновая кислота, тозиловая кислота, трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, при температуре примерно от -25^oС до 100^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 12 н НС1 при примерно 30-40^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 2 может быть получено реакцией соединения формулы:

где R¹ и R⁶ определены выше;
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R₄, -ОС(O)NH-NH₂, -OSi(R₁₀)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =O или =S;
или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом;
с источником карбоксильной группы, включая, но ими не ограничиваясь, карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и с основанием, включая, но не ограничиваясь, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид или калия гексаметилдисилазан в ряде инертных растворителей с последующей обработкой гидразином. Инертными растворителями являются, не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы:

где R¹ и R⁶ определены выше;
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -OC(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =3;
или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или C_6-10-арилом; и
Х представлен имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензот-риазолом или бензотриазолом.

Предпочтительно эту реакцию проводят с CDI или DBU в эфирном растворителе, а более предпочтительно - в тетрагидрофуране с добавлением изопропилового эфира или без этого.

По завершении конверсии в промежуточное соединение формулы (5) к реакции добавляют гидразин или гидразингидрат при температуре примерно от -78^oС до 50^oС. Предпочтительно гидразин добавляют при температуре примерно 10-20^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной C_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с, и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членный, включающий кислород или серу гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С (O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n (C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(О)n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
может быть получено окислением соединения формулы;

в условиях Сверна, при том, что
R¹-R⁵ определены выше и
R⁶ представлен Н.

Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующих:
(a) преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертном растворителе, включая, но не ограничиваясь, дихлорметаном, дихлорэтаном и тетрахлорэтаном, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и тионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют через интервал времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС;
(b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из упомянутых инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют триалкиламиновое основание в течение периода времени примерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре примерно от -5^oС до 5^oС, где соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого через 2 часа добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы:

где R¹ и R⁵ определены выше; и
и R⁶ является Н, -C(О)R⁴ или C_1-18-алканоилому, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²;
получают реакцией соединения формулы:

где R¹ и R⁶ определены выше; и
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -ОС (O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =O или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом;
с реагентом формулы H₂NOR⁵,
причем R⁵ определен выше в виде его кислотно-аддитивной соли с добавлением или без основания.

Это основание включает, ими не ограничиваясь: пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но ими не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Эту реакцию проводят при повышенной температуре примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламина гидрохлорида и 1 эквивалентом 2,6-лутидина в трет-бутиловом спирте при примерно 75-85^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 13 может быть получено реакцией соединения формулы 10:

где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше,
с соединением формулы

где R²-R⁴ определены выше; и
С и D образуют оксогруппу или, где С и D независимо друг от друга представлены гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой, в различных растворителях в кислых условиях.

Растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метил-пирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Уксусная кислота может быть использована в качестве добавляемого компонента в качестве растворителя или сорастворителя. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре. Эту реакцию контролируют по конверсии в промежуточное соединение формулы 12. Промежуточное соединение формулы 12 обрабатывают гидридом металла, являющимся восстановителем, включая, но не ограничиваясь, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно интермедиат формулы 12 обрабатывают избытком триацетоксиборогидрида натрия при комнатной температуре с получением соединения формулы 13.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы 12:

где R¹-R⁶ определены выше,
может быть получено реакцией формулы:

где каждый R¹¹ независимо выбирают из Н, -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппы, C_1-10-алканоила, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, 5-10-атомного гетероцикла, С_6-10-арила, C_1-10-алкила, -NR²R³, -S(O)n(С_1-10-алкила), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; причем упомянутые арильные и гетероциклильные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, которая включает -C(O)O(C_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³, -S(О)n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; и при том, что один или два углерода в алькильной составляющей упомянутых алкильной, алкокси или алканоильной групп необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²;
с соединением формулы:

где R² и R³ определены выше, в спиртовых растворителях в кислых условиях.

Спиртовые растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол, а кислоты включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту или муравьиную кислоту. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения 11 и в этот момент добавляют соединение формулы 10, описанное выше. Предпочтительно данную реакцию проводят в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы:

где R¹-R⁵ определены выше; и
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²;
может быть получено реакцией формулы:

в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли,
где R¹¹ определено выше,
с соединением формулы:

где R² и R³ определено выше,
и с соединением формулы:

в кислых условиях,
причем R¹, R⁵ и R⁶ определены выше. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорастворителей, - это уксусная кислота и муравьиная кислота, а растворители включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту, муравьиную кислоту, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 12, описанного выше, и в момент его образования обрабатывают гидридом металла, являющимся восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно эту реакцию проводят при комнатной температуре в уксусной кислоте с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него, используя избыток соединения формулы 20 в виде его соли бис-хлористоводородной кислоты, а далее - избыток триацетоксиборогидрида натрия после образования соединения формулы 12.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы

где R¹-R⁶ определены выше,
может быть получено реакцией формулы:

в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли,
где R¹¹ определено выше,
с соединением формулы:

где R² и R³ определены выше,
и с соединением формулы:

где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше, в кислых условиях. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорас-творителей, - это уксусная кислота и муравьиная кислота, а растворители включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту, муравьиную кислоту, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы:

где R²-R⁴ определены выше; и
С и D образуют оксогруппу или где С и D независимо друг от друга представлены гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой,
может быть получено реакцией формулы:

где R¹¹ определено выше,
с соединением формулы:

где R² и R³ определены выше, в различных спиртовых растворителях в кислых условиях. Эти растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорастворителей, включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту и муравьиную кислоту. Предпочтительно эту реакцию проводят в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы:

где каждый Y независимо выбирают из N или CR¹²; и
каждый R¹² независимо выбирают из группы, которая включает Н, -С (O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³, -S(О)n(С_1-10-алкил), при том, что n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
Z представлен хлором, бромом или иодом;
с соединением формулы:

где R¹¹ определено выше, и
R¹³ является Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два углерода в алькильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Данную реакцию осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, включая, но не ограничиваясь, ацетат палладия (II), и триалкил- или триарилфосфина, включая, но ими не ограничиваясь: трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или три-о-толилфосфин. В данной реакции основанием является, не ограничиваясь ими: карбонат цезия или карбонат калия, а растворителем является, не ограничиваясь ими, диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно данную реакцию проводят с бензилимидазолом и 3-бромпиридином в диметилформамиде при кипячении с обратным холодильником с ацетатом палладия (II), трифенилфосфина и карбоната цезия.

В следующем аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы:

где R¹⁴ выбирают из гидроксила, C_1-10-алкоксигруппы и C_1-10-алкила, при том, что 1-2 атома углерода в алкильной составляющей алкильной или алкоксигруппы необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; и
Y определено выше, с соединением формулы:

или

где R¹¹ и R¹³ определены выше; и
R¹⁵ выбирают из хлора, брома или иода.

Данную реакцию проводят в присутствии инертного растворителя, основания и палладиевого катализатора при температуре примерно от 25^oС до 125^oС в течение времени примерно от получаса до 48 часов. Основание включает, не ограничиваясь ими: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, едкое кали, едкий натр, фторид калия и гидроокись бария. Подходящие палладиевые катализаторы включают, ими не ограничиваясь: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димерный аллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин: соответствующие примеры включают, ими не ограничиваясь, трифенилфорсфин, три(о-толил)фосфин и три-третбутилфосфин, а также могут включать тетрабутиламмонийиодид. Инертные растворители включают, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят с нагреванием с обратным холодильником в диметилформамиде с едким кали, тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) и тетрабутиламмонийиодидом.

В другом аспекте соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы:

или

где R¹¹, R¹³ и R¹⁵ определены выше;
с реагентами, включающими, но ими не ограничиваясь:
(a) алкилмагнийхлорид, -бромид или -иодид, в которых алкильная составляющая является, не ограничиваясь ими: метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или магний (0), с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодида цинка; или
(b) с такими реагентами, как алкилцинкхлорид, алкилцинкбромид или алкилцинкиодид, в которых алкильная составляющая является, не ограничиваясь ими: метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или цинком (0), с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодида цинка;
с последующей реакцией с соединением формулы:

где Y и Z определены выше;
в присутствии палладиевого катализатора, включая, но ими не ограничиваясь, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димераллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин, включая, но не ограничиваясь ими, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин и три-трет-бутилфосфин. Инертные растворители включают, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят в тетрагидрофуране с этилмагнийбромидом и после этого с хлоридом цинка и затем с соединением формулы 21 и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0); реакцию нагревают от примерно комнатной температуры до 70^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы:

в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли,
где Y определено выше,
с формамидом при температуре, повышенной до примерно 120-220^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в формамиде при примерно 150-170^oС.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы:

в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли,
где Y определено выше,
с формамидинацетатом в полярном растворителе с добавлением основания или без него при температуре от 25^oС до 200^oС. Примеры полярных растворителей включают, не ограничиваясь, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, формамид и диметилсульфоксид. Примеры оснований включают, не ограничиваясь ими, ацетат калия и ацетат натрия. Предпочтительно данную реакцию проводят в диметилформамиде с ацетатом калия при примерно 60-70^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 13 может быть получено реакцией формулы:

где R¹-R⁴ и R⁶ определены выше;
с реагентом формулы H₂NOR⁵ в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли,
и где R⁵ определено выше;
с добавлением основания или без него. Данная реакция осуществляется с основанием, включающим, не ограничиваясь ими: пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Эту реакцию обычно проводят при повышенной температуре примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию проводят с избытком метоксиламина гидрохлорида в изопропиловом спирте при примерно 75-85^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 19 может быть получено реакцией формулы:

где R¹-R⁴ и R⁶ определены выше;
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -ОSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой X = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или C_6-10-арилом;
с кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, алкилсульфоновая, тозиловая, трифторметансульфановая или трифторуксусная кислота, в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту или муравьиную кислоту в диапазоне температур примерно от -25^oС до 100^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 12 н НС1 при примерно 30-40^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 17 может быть получено реакцией формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше, с соединением формулы:

где R¹, R⁶ и R⁷ определены выше, и
Х является имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензотриазолом или бензотриазолом, в инертном растворителе, включая, но не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Данную реакцию проводят при температуре от 0^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию проводят в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 5 может быть получено реакцией формулы:

где R¹, R⁶ и R⁷ определены выше;
с источником карбонильной группы, включая, но не ограничиваясь ими: карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и с основанием, включая, но не ограничиваясь ими: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид или калия гексаметилдисилазан в ряде инертных растворителей. Инертными растворителями являются, не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с CDI и DBU в эфирном растворителе, а наиболее предпочтительно в тетрагидрофуране, с изопропиловым эфиром или без него.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 13 может быть получено реакцией формулы:

где R¹-R⁴, R⁶ и R⁷ определены выше;
с реагентом формулы H₂NOR⁵,
где R⁵ определено выше,
в виде его кислотно-аддитивной соли, с добавлением основания или без этого, при том, что это основание включает, не ограничиваясь ими: пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, аце-тонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид, при повышенной температуре примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию проводят с избытком метоксиламина гидрохлорида и примерно 1 эквивалентом 2,6-лутидина в трет-бутиловом спирте при примерно 70-90^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 17 может быть получено реакцией формулы:

где R¹, R⁶ и R⁷ определены выше,
с источником карбоксильной группы, включая, но не ограничиваясь ими: карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и с основанием, включая, но не ограничиваясь ими: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид или калия гексаметилдисилазан в ряде инертных растворителей с последующей реакцией с соединением формулы 16. Инертными растворителями являются, не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с CDI и DBU в ацетонитриле. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы:

где R¹, R⁶, Х и R⁷ определены выше,
По завершении конверсии в промежуточное соединение формулы 5 к реакции добавляют соединение 16 при температуре примерно от 0^oС до 150^oС. Предпочтительно добавление осуществляют при температуре примерно 25-75^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 16 может быть получено реакцией формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше; и
R¹⁶ представлен группой -С(О)OR⁵;
в условиях, подходящих для снятия защитной группы R¹⁶. В случае, когда R¹⁶ является трет-бутилкарбаматом (ВОС), такая реакция осуществляется в кислотах, таких как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, алкилсульфоновая, тозиловая, трифторметилсульфоновая или трифторуксусная кислота, с водой или без нее в полярном растворителе, включая, но ими не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан в диапазоне температур примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 6 н НС1 при примерно 40-60^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 32 может быть получено реакцией формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше, с триалкил- или триарилфосфином и реагентом формулы:

в инертном растворителе,
где R⁵ определено выше.

Примерами фосфинов являются, но не ограничиваясь ими: трифенилфосфин, триметилфосфин, три-трет-бутилфосфин или трибутилфосфин. Примерами инертных растворителей являются, не ограничиваясь ими: дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан, ацетонитрил или тетрагидрофуран. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с трифенилфосфином и ди-трет-бутилазадикарбоксилатом в тетрагидрофуране в диапазоне от температуры 0^oС до комнатной температуры.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 31 может быть получено снятием защиты с соединения формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше,
R¹⁷ представлен Si(R¹⁰)₃, R⁵,R⁶ или С(O)OR⁵,
в условиях, подходящих для снятия спиртовой защитной группы R¹⁷:
(а) в случае, когда R¹⁷ является тризамещенным силилом, двузамещенным кеталем или однозамещенным ацеталем, такую реакцию осуществляют с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, алкилсульфоновая кислоты, тозиловая кислота, трифторметансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота; или в случае, когда
(b) R¹⁷ является тризамещенным силилом, данную реакцию проводят с источниками фтора, включая, но не ограничиваясь ими: тетрабутиламмонийфторид, фтористоводородную кислоту, гидрофторпиридин, фторид калия, фторид цезия и фторид натрия,
с водой или без нее в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан в диапазоне температур примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно R¹⁷ является трехзамещенным силилом и данную реакцию проводят в тетрагидрофуране с тетрабутиламмонийфторидом.

В случае, когда R¹⁷ является -С(О)OR⁵ или R⁶, такую защитную группу снимают путем отщепления с использованием нуклеофильного соединения:
(a) сольволиз в спиртовом или водном растворе с необязательным добавлением основания с целью ускорения данной реакции. Примерами спиртовых растворителей являются, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол. Примерами применяемых оснований, не ограничиваясь, являются карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия, фторид калия или гидроокись бария; или
(b) с нуклеофильным соединением, включая, но не ограничиваясь ими: гидроокись аммония, моноалкиламин, диалкиламин, алкантиол или щелочь, в растворе, включая, но не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диме-тилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметокси-этан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол.

Предпочтительно такое снятие зашиты осуществляют в метаноле с добавлением углекислого калия при комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 30 может быть получено реакцией формулы:

где R², R³ и R¹⁷ определены выше,
с соединением формулы 20 и с основанием в полярном растворителе. Примерами оснований являются, не ограничиваясь ими: гидрид натрия, калия трет-бутоксид, натрия трет-бутоксид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и лития диизопропиламид. Примерами растворителей являются, не ограничиваясь ими: диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с гидридом натрия в диметилформамиде.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 29 может быть получено реакцией формулы:

где R², R³ и R¹⁷ определены выше,
с мезилирующим агентом и основанием с инертном растворителе. Мезилирующие агенты включают, не ограничиваясь ими: мезонный ангидрид, мезилхлорид и мезилбромид. Применяемые основания включают, не ограничиваясь ими: триалкиламины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин и диметиламинопиридин. Примерами инертных растворителей являются, ими не ограничиваясь, тетрагидрофуран, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан. Предпочтительно данную реакцию проводят с мезилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 28 может быть получено реакцией формулы:

где R² и R³ определены выше,
со следующими реагентами, включая, но не ограничиваясь ими: тризамещенный силилхлорид, тризамещенный силилимидазол, тризамещенный силилтрифлат, хлорангидриды кислот, ангидриды карбоновых кислот, хлорформиаты, карбонатангидриды, смешанные ангидриды и изоцианаты, и с основанием, включающим, но не ограничиваясь ими: имидазол, триалкиламины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин и диметиламинопиридин, в апротонных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан. Предпочтительно данную реакцию проводят с трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом в дихлорметане в диапазоне температур примерно от -5^oС до 5^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 16 может быть получено путем восстановления соединения формулы:

где R², R³, R⁴ и R¹⁶ определено выше,
с восстанавливающим агентом, на основе гидрида металла, являющимся восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в кислых условиях. Растворитель включает, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту, ацетонитрил или спиртовой растворитель с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. Спиртовые растворители включают, не ограничиваясь ими: этанол, метанол, изопропанол и трет-бутанол. Предпочтительно данную реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с избытком триацетоксиборгидрида натрия.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 33 получают реакцией формулы:

где R² и R³ определены выше,
с реагентом формулы R¹⁶NHNH₂,
где R¹⁶ определено выше,
в нейтральных или кислых условиях.

Некоторыми представителями кислот, включаемых в качестве добавок, или растворителей, или сорастворителей, являются уксусная кислота и муравьиная кислота, а применяемые растворители включают, не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изо-пропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол. Примеры нейтральных условий включают нагревание реакционной среды в растворителе без добавления кислоты до температуры примерно от 80^oС до 110^oС. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этиловом спирте с уксусной кислотой примерно при комнатной температуре.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 16 может быть получено реакцией формулы:

где R² и R³ определены выше, с реагентом формулы R¹⁶NHNH₂,
где R¹⁶ определено выше,
в ряде различных растворителей в кислых условиях с последующим восстановлением с использованием в качестве восстанавливающего агента гидрида металла, включая триацетоксиборгидрид натрия или цианоборогидрид натрия в кислых условиях. Некоторыми представителями кислот, включаемых в качестве добавок, растворителей или сорастворителей, являются уксусная кислота и муравьиная кислота, а растворители включают, не ограничиваясь ими: ацетонитрил, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят в уксусной кислоте примерно при комнатной температуре с последующим восстановлением с использованием триацетоксиборгидрида натрия.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С (O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и S0₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(О)О(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с, и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена за исключением того, что R¹ не может быть -СН₂СН₃; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(О)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C₁-₄-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена за исключением того, что R¹ не может быть -СН₂СН₃; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -CH₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена за исключением того, что R¹ не может быть - СН₂СН₃; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SО₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями,
независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(О)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SONR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, C_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замешенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя С_1-4-алкилами или атомами галогена за исключением того, что R¹ не может быть - СН₂СН₃; И
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, C_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где Х¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами, или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом, или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸, и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

за исключением того, что когда R¹ является -СН₂СН₃, R⁷ не может являться радикалом формулы

в которой R¹³ представлен Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; и
каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом. Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; C_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -CH₂-, a, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, С_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NН-NН₂, -ОSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²
за исключением того, что когда R¹ является -СН₂СН₃, R⁷ не может являться радикалом формулы

в которой R¹³ представлен Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или C_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена за исключением того, что R¹ не может быть -СН₂СН₃; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(О)n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-ииклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-ииклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной C_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или C_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -OC(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -CH₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C₁-₄-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; за исключением того, что R² и R³ не могут быть одновременно Н тогда, когда R¹ является -СН₂СН₃; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является H, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом,
при условии, что когда R¹ представлен -СН₂СН₃, R⁷ является радикалом формулы:

где R¹³ является Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; тогда один из R² и R³ должен отличаться от Н.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8 -алкилом, C_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами, или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом, или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -OC(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом,
при условии, что когда R¹ представлен -СН₂СН₃ и R² и R³ независимо друг от друга являются Н, R⁷ не может являться радикалом формулы:

где R¹³ является H, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; C_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной C_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-ииклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -CH₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами, или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом, или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом,
при условии, что когда R¹ представлен -СН₂СН₃, R⁷ не может являться радикалом формулы:

где R¹³ является Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, при том, что один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-ииклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -CH₂-, a, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или С_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰) или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой X = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом,
Х является имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензотриазолом или бензотриазолом,
при условии, что когда R¹ представлен -СН₂СН₃, R⁷ является радикалом формулы:

где R¹³ представлен Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃ C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², Х не должен быть имидазолом.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где R¹ является α-разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-ииклоалкильной группой, в которой алкильная группа является α-разветвленной C_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или
R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или
R¹ представлен формулой (а), показанной ниже:

где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d ≤ 5; или
R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающим кислород или серу, гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членное, включающее кислород или серу, гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³;
и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²,
и R⁷ является радикалом формулы:

в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и
R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать:

в которой Х = О или S;
Y = О или S;
R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S;
или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать

а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или C_6-10-арилом,
при условии, что когда R¹ представлен -СН₂СН₃, R⁷ не может являться радикалом формулы:

где R¹³ является Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰) C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два атома углерода в алкильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где каждый R² и R³ независимо являются Н или C_1-6-алкилом; и каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, причем упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С(О)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкокси, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(O)_n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы:

где каждый R² и R³ независимо является Н или C_1-6-алкилом; и
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-атомным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членного гетероцикла, С_6-10-арила, C_1-10-алкила, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; и
каждый R¹⁶ независимо является Н или -С(О)OR⁵.

Некоторые соединения формулы 15 могут характеризоваться наличием асимметрических центров и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Настоящее изобретение представляет применение всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений формулы 15 и их смесей. В частности, настоящее изобретение включает и R-, и S-конфигурации метильной группы у атома С10 макролидного кольца в формуле 15, а также и Е-, и Z-изомеры группы -OR¹, связанной с атомом азота оксимного фрагмента, у атома С9 макролидного кольца формулы 15.

Также настоящее изобретение включает меченные изотопами соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые идентичны тем соединениям, которые описываются формулой 15, но в которых один или большее число атомов заменены на атом (атомы), характеризующийся атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в состав соединений по настоящему изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарственные формы и фармацевтически приемлемые соли упомянутых соединений или упомянутых пролекарственных форм, включающие упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в состав которых входят такие изотопы, как ³Н и ¹⁴С, применимы в лекарственных препаратах и/или в тестах анализа распределения в тканях субстрата. Предпочтительность изотопов, трития (³H) и ¹⁴С, определяется легкостью их получения и определения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием (²H), может давать ряд терапевтических преимуществ, определяемых повышением метаболической стабильности, например, за счет увеличения времени полужизни in vivo или снижения необходимых доз: следовательно, при определенных ситуациях это может быть предпочтительным. Помеченные изотопами соединения формулы 15 по настоящему изобретению и их пролекарственные формы в основном могут быть получены на основании осуществления методов, изображенных на приводимых схемах и/или ниже описанных в примерах путем замены легкодоступного меченного изотопом реагента на изотопно непомеченный реагент.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарственные формы соединений формулы 15, и способы лечения бактериальных инфекций с помощью их введения. Соединения формулы 15, имеющие свободные аминогруппы, амидогруппы, гидроксильные группы или карбоксильные группы, могут быть конвертированы в пролекарственные формы. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепочка из двух или большего числа (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединены с помощью амидной или сложноэфирной связи со свободной аминогруппой, гидроксильной или карбоксильной группой в составе соединений формулы 15. Аминокислотные остатки включают, не ограничиваясь ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными аббревиатурами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, β-аланин, γ-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.

Также предоставляются дополнительные типы пролекарственных форм. Например, свободные карбоксильные группы могут быть преобразованы в амиды или сложные алкильные эфиры. Амидные и сложноэфирные составляющие могут включать, не ограничиваясь ими, такие группы, как функциональные группы простых эфиров, аминов и карбоновых кислот. Свободные гидроксигруппы могут быть преобразованы с использованием, но не ограничиваясь ими, таких групп, как гемисукцинаты, сложные эфиры фосфорной кислоты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы в соответствии с описанным у D.Fleisher, R.Bong, B. H. Stewart, 1996, Adv. Drug Delivery Rev., 19, 115. Также предоставляются карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, как и карбонатные пролекарства и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также предоставляется преобразование гидроксильных групп в ацилоксиметиловые и ацилоксиэтиловые эфиры, при том, что ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, необязательно замещенным группами, включающими, но ими не исчерпывающимися, функциональные группы аминов и карбоновых кислот, или же ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты в соответствии с описанным выше. Пролекарственные формы такого типа описаны у R.P.Robinson et al., 1996, J. Med. Chem., 39, 10.

Избирательное введение боковых цепей в пролекарственные формы может быть осуществлено по гидроксильным группам базовой молекулы гигромицина-А. Например, исчерпывающее силилирование шести гидроксильных групп в составе гигромицина-А может быть осуществлено, например, с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида. Обработка гексасилильного производного карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре селективно удаляет фенольные силильные группы, обеспечивая возможность проведения дальнейших селективных модификаций по данному положению молекулы. В другом примере неполное силилирование гигромицина-А (см. PC-10186, R.Linde: (2''-дезоксипроизводные гигромицина-А), предварительная заявка на патент США 60/084058, поданная 4 мая 1998 г.) приводит к получению пентасилильного производного, у которого гидроксильная группа при атоме С-2'' остается свободной. Избирательное ацилирование, алкилирование и т.п. может быть осуществлено на основе такого производного с целью получения пролекарства с присоединением по атому С-2''.

Подробное описание изобретения
Способ по настоящему изобретению и получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на схемах 1-4, приведенных ниже. В нижеследующих схемах и последующем обсуждении, за исключением специально оговариваемых случаев, R¹-R¹⁷, R²⁴, X, X1, С, D, Y, Z определенным выше. Нижеследующие схемы и последующее обсуждение описывают получение соединений формул 1-26.

На этапе 1 схемы 1 (см. в конце описания) соединение 1 обрабатывают источником карбонильной группы, включая, но не ограничиваясь ими: карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и основанием, включая, но не ограничиваясь, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид, калия гексаметилдисилазан или тетраметилгуанидин в ряду инертных растворителей, включая, но не ограничиваясь, изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 5. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с CDI и DBU в эфире, предпочтительно в тетрагидрофуране с изопропиловым эфиром или без него. По завершению конверсии в соединение 5 к данной реакции добавляют гидразин или гидразингидрат при температуре от -78^oС до 50^oС. Предпочтительно гидразингидрат добавляют при температуре от -10^oС до 10^oС. Реакция проходит "через" соединения формул 3 и 4 и останавливается на соединении формулы 5 перед добавлением гидразина (см. схему 2, представленную в конце описания). На втором этапе данной реакции (после добавления гидразина) используется промежуточное соединение формулы 6. При той температуре, при которой осуществляют добавление гидразина, не происходит изомеризации исходно сформировавшегося стереоизомерного центра по 10-му атому углерода: следовательно, стереохимические параметры по атому С10 являются результатом исходного охлаждения промежуточного энола(та).

На этапе 2 схемы 1 соединение 2 может быть преобразовано в соединение 9 с использованием кислот, включая, но не ограничиваясь ими: соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, азотную, алкилсульфоновую кислоты, тозиловую кислоту, трифиловую кислоту или трифторуксусную кислоту, с водой или без нее. Данная реакция может быть осуществлена в различных полярных растворителях, включая, но не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту или муравьиную кислоту, в диапазоне температур примерно от -25^oС до 100^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 12 N НС1 при 35^oС.

На этапе 3 схемы 1 соединение 9 может быть преобразовано в соединение 10 путем обработки соединением формулы H₂NOR⁵ в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, например в виде R⁵ONH₃Cl. Данная реакция может быть осуществлена с добавлением основания, включая, но не ограничиваясь, пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, или без этого. Эта реакция может быть осуществлена в различных полярных растворителях, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид, при повышенной температуре от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламингидрохлорида в изопропаноле при 83^oС.

На этапе 4 схемы 1 соединение 10 может быть преобразовано в соединение 12 в реакции с соединением 11 в различных растворителях в нейтральных или кислых условиях. Кислоты, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот или в качестве растворителей или сорастворителей, включают, не ограничиваясь, уксусную кислоту и муравьиную кислоту, а применимые растворители включают, не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол. Примерами нейтральных условий является нагревание реакции в одном из указанных выше растворителей без добавления кислоты до температуры от 50^oС до 150^oС. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этиловом спирте с уксусной кислотой при комнатной температуре.

На этапе 5 схемы 1 соединение 12 может быть преобразовано в соединение 13 путем обработки гидридом металла в качестве восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в кислых условиях. Растворителями являются уксусная кислота или спиртовой растворитель с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. Спиртовыми растворителями являются, не ограничиваясь ими: этанол, метанол, изопропанол и трет-бутанол. Предпочтительно данную реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с избытком триацетоксиборогидрида натрия.

На этапе 6 схемы 1 соединение 13 может быть преобразовано в соединение 14 путем его обработки в условиях Сверна. Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующего:
(а) Преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорэтан, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и трионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют спустя период времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС;
(b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из упомянутых инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют триалкиламиновое основание в течение периода времени примерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре примерно от -5^oС до 5^oС, где соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого через 2 часа добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

На этапе 7 схемы 1 соединение 14 может быть преобразовано в соединение 15 путем обработки нуклеофильным агентом с целью отщепления защитной группы R⁶.

В одном из вариантов защитная группа R⁶ удаляется методом сольволиза в спиртовом или водном растворе с необязательным добавлением основания с целью ускорения данной реакции. В способе получения соединения 15 примерами подходящими спиртовыми растворителями являются, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол. Примерами оснований, но не ограничиваясь, являются карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, едкое кали, едкий натр, фторид калия и гидроокись бария.

Кроме того, защитная группа R⁶ может быть снята с использованием нуклеофильных агентов, включая, но не ограничиваясь ими: гидрооксид аммония, моноалкиламин, диалкиламин, алкантиол или гидроксид. Применимые растворители включают, но не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, этилацетат и толуол. Предпочтительно снятие от защиты осуществляют в метаноле с добавлением углекислого калия при комнатной температуре.

В другом варианте соединение 13, в котором R⁶ является Н, преобразуют в соединение 15 путем его обработки в условиях Сверна. Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующего:
(a) Преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорэтан, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и трионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют спустя период времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС;
(b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют триалкиламиновое основание в течение периода времени примерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре 0^oС, в котором соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого по прошествии 2 часов добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

Альтернативно выделенное соединение 2 преобразуют в соединение 10 путем его нагревания с реагентом, характеризующимся формулой H₂NOR⁵ в виде его кислотно-аддитивной соли с добавлением основания или без этого. Основаниями являются, но не ограничиваясь, пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Эту реакцию осуществляют при повышенной температуре примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию проводят с избытком метоксиламина гидрохлорида и 1 эквивалентом 2,6-лутидина в трет-бутиловом спирте при примерно 80^oС.

Альтернативно соединение формулы 13 получают в реакции соединения формулы 10 с соединением формулы 11 в различных растворителях в кислых условиях. В качестве аддитивной кислоты, растворителя или сорастворителя используют уксусную кислоту, а используемые растворители включают, но не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Предпочтительно эту реакцию проводят в уксусной кислоте или этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре. Данную реакцию контролируют по конверсии в промежуточное соединение формулы 12: в момент его образования реакционную смесь обрабатывают гидридом металла, являющимся восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно эту реакцию проводят при комнатной температуре с избытком триацетоксиборогидрида натрия.

С другой стороны, соединение формулы 12 может быть получено реакцией формулы 20 с соединением формулы:

в различных спиртовых растворителях в кислых условиях. Кислотами, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот в качестве сорастворителей являются уксусная и муравьиная кислота, а используемыми растворителями являются спирты, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 11: в момент его образования к реакционной смеси добавляют соединение формулы 10. Предпочтительно данную реакцию проводят в этиловом спирте с уксусной кислотой при комнатной температуре.

Альтернативно соединение формулы 13 может быть получено реакцией формулы 20 в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли с соединением формулы:

и соединением формулы 10 в кислых условиях. Кислотами, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот, в качестве сорастворителей являются уксусная и муравьиная кислота, а используемыми растворителями являются, но не ограничиваясь, уксусная кислота, муравьиная кислота, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран. В этой реакции может использоваться промежуточное соединение формулы 34. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 12: в момент его образования реакционную смесь обрабатывают гидридом металла, служащим агентом-восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно данную реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него с использованием избытка соединения 20 в виде его бис-хлористоводородной соли, а далее - с избытком триацетоксиборогидрида натрия после образования соединения формулы 12.

Альтернативно соединение формулы 12 может быть получено реакцией формулы 20 в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с соединением формулы:

и с соединением формулы 10 в кислых условиях. Некоторыми кислотами, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот, в качестве сорастворителей являются уксусная и муравьиная кислота, а используемыми растворителями являются, но не ограничиваясь, уксусная кислота, муравьиная кислота, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран. В этой реакции может использоваться промежуточное соединение формулы 34. Предпочтительно эту реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него, используя избыток соединения формулы 20 в виде его соли бис-хлористоводородной кислоты.

Альтернативно соединение формулы 12 получают в реакции соединения формулы 20 с соединением формулы:

в различных спиртовых растворителях в кислых условиях. Некоторыми кислотами, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот или в качестве сорастворителей, являются уксусная и муравьиная кислота, а используемыми растворителями являются спирты, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 11: в момент образования которого добавляют соединение формулы 10. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре.

На этапе 1 схемы 3 (см. в конце описания) соединение формулы 5 получают в реакции соединения формулы 2 с источниками карбонильной группы, включая, но не ограничиваясь, карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и основаниями, включая, но не ограничиваясь, 1,8-диазабицикло-[5,4,0] ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдислазан, лития диизопропиламид, калия гексаметилдисилазан или тетраметилгуанидин в ряду инертных растворителей, включая, но не ограничиваясь, изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. В эту реакцию включают промежуточные соединения формул 3 и 4 (см. схему 4).

На этапе 2 схемы 3 соединение формулы 17 получают в реакции соединения формулы 16 с соединением формулы 5 в различных инертных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Эту реакцию осуществляют при температуре от 0^oС до 150^oС. Предпочтительно данную реакцию проводят в ацетонитриле с нагреванием с обратным холодильником. В эту реакцию включают промежуточное соединение формулы 18 (см. схему 4, представленную в конце описания).

На этапе 3 схемы 3 соединение 19 может быть получено реакцией формулы 17 с кислотами, включая, но не ограничиваясь, соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, азотную, алкилсульфоновую кислоты, тозиевую кислоту, трифиловую кислоту или трифторуксусную кислоту, с водой или без нее. Данная реакция проводится в различных полярных растворителях, включая, но не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту или муравьиную кислоту, в диапазоне температур примерно от -25^oС до 100^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 12 н НС1 при 35^oС.

На этапе 4 схемы 3 соединение формулы 13 может быть получено реакцией формулы H₂NOR⁵ в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, такой как R⁵ONН₃Сl. Данная реакция может быть осуществлена с добавлением оснований, включая, но не ограничиваясь ими: пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, или без этого. Эта реакция может быть осуществлена в различных полярных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид, при повышенной температуре от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламингидрохлорида в изопропаноле при 83^oС.

Альтернативно соединение 17 может быть преобразовано в соединение 13 путем обработки его реагентом формулы H₂NOR⁵ в виде его кислотно-аддитивной соли с добавлением основания или без этого. Основаниями являются, но не ограничиваясь, пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Данную реакцию осуществляют при повышенной температуре от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламингидрохлорида и 1 эквивалентом 2,6-лутидина в трет-бутиловом спирте при примерно 80^oС.

Альтернативно соединение формулы 17 может быть получено реакцией 1 с источниками карбонильной группы, включая, но не ограничиваясь ими: карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и основаниями, включая, но не ограничиваясь ими: 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдислазан, лития диизопропиламид, калия гексаметилдисилазан или тетраметилгуанидин в ряду инертных растворителей, включая, но не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Данную реакцию контролируют образованием промежуточного соединения формулы 5. Предпочтительно эту реакцию проводят с CDI и DBU в ацетонитриле. По завершении конверсии в соединение формулы 5 к реакционной смеси добавляют соединение формулы 16 при температуре от 0^oС до 150^oС. Предпочтительно добавление проводят при температуре от 25^oС до 75^oС (см. схему I, представленную в конце описания).

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 11 получают в реакции соединения формулы 20 с соединением формулы:

в различных спиртовых растворителях в кислых условиях. Некоторыми кислотами, которые могут быть использованы в качестве аддитивных кислот, в качестве сорастворителей являются уксусная и муравьиная кислота, а используемыми растворителями являются спирты, включая, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол. Предпочтительно данную реакцию проводят в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре (см. схему II, представленную в конце описания).

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы 21 с соединением формулы 22. Данную реакцию осуществляют в присутствии палладиевых катализаторов, включая, но не ограничиваясь ими: ацетат палладия (II), и триалкил- или триарилфосфина, включая, но не ограничиваясь, трифенилфосфин, три-трет-бутил-фосфин или три-о-толилфосфин. В данной реакции основаниями являются, но не ограничиваясь, карбонат цезия или карбонат калия, а растворителями являются, но не ограничиваясь, диметилформамид или
N-метилпирролидинон, при температуре примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно данную реакцию проводят с бензилимидазолом и 3-бромпиридином в диметилформамиде при кипячении с обратным холодильником с ацетатом палладия (II), трифенилфосфина и карбоната цезия (см. схему III, представленную в конце описания).

Альтернативно соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы 23 с соединением формул 24 или 25. Данную реакцию проводят в присутствии инертного растворителя, основания и палладиевого катализатора при температуре примерно от 25^oС до 125^oС в течение времени примерно от получаса до 48 часов. Основаниями являются, но не ограничиваясь, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, едкое кали, едкий натр, фторид калия и гидроокись бария. Подходящие палладиевые катализаторы включают, но не ограничиваясь ими: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димерный аллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин: соответствующие примеры включают, но не ограничиваясь, трифенилфорсфин, три(о-толил)фосфин и три-трет-бутилфосфин, а также могут содержать тетрабутиламмонийиодид. Инертные растворители включают, но не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником в диметилформамиде с едким кали, тетракис-(трифенилфосфин)палладием (0) и тетрабутиламмонийиодидом (см. схему IV, представленную в конце описания).

Альтернативно соединение формулы 20 может быть получено реакцией формул 24 или 25 с реагентами, включая, но не ограничиваясь, следующими:
(a) алкилмагнийхлорид, -бромид или -иодид, в которых алкильная составляющая является, но не ограничиваясь, метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или магний (0) с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодидом цинка; или
(b) с такими реагентами, как алкилцинкхлорид, алкилцинкбромид или алкилцинкиодид, в которых алкильная составляющая является, но не ограничиваясь, метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или цинк (0) с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодидом цинка;
с последующей реакцией с соединением формулы 21 в присутствии палладиевого катализатора, включая, но не ограничиваясь, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димерный аллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин, включая, но не ограничиваясь ими: трифенилфорсфин, три(о-толил)фосфин и три-трет-бутилфосфин. Инертные растворители включают, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят в тетрагидрофуране с этилмагнийбромидом и после этого с хлоридом цинка и затем с соединением формулы 21 и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0); реакционную смесь нагревают при температуре от комнатной до 70^oС (см. схему V, представленную в конце описания).

Альтернативно соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы 26 в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с формамидом при повышенной температуре примерно от 120^oС до 220^oС. Предпочтительно эту реакцию проводят в формамиде при 160^oС.

Альтернативно соединение 20 может быть получено реакцией формулы 26 в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с формамидацетатом в полярном растворителе с добавлением основания или без этого при температуре от 25^oС до 200^oС. Примерами полярных растворителей являются, но не ограничиваясь, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, формамид и диметилсульфоксид. Примерами оснований являются, но не ограничиваясь, ацетат калия и ацетат натрия. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в диметилформамиде с ацетатом калия при 65^oС (см. схему VI, представленную в конце описания).

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 16 может быть получено реакцией формулы 32 в условиях, подходящих для снятия защитной группы R¹⁶. В случае, когда R¹⁶ является трет-бутилкарбаматом (ВОС), такая реакция может осуществляться в кислотах, таких как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, алкилсульфоновая, тозиевая, трифиловая или трифторуксусная кислота, с водой или без нее. Такая реакция может быть осуществлена в различных полярных или неполярных растворителях, включая, но ими не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан в диапазоне температур примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с 6 н НСl при 50^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 32 получают в реакции соединения формулы 31 с триалкил- или триарилфосфином и с реагентом формулы R⁵OC(О)N=NC(O)OR⁵ в инертном растворителе. Примерами фосфинов являются, но ими не ограничиваясь, трифенилфосфин, триметилфосфин, три-трет-бутилфосфин или трибутилфосфин. Примеры инертных растворителей включают, но ими не ограничиваясь, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан, ацетонитрил или тетрагидрофуран. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с трифенилфосфином и ди-трет-бутилазадикарбоксилатом в тетрагидрофуране при температуре от 0^oС до комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 31 может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы 30 в условиях, подходящих для удаления спиртовой защитной группы R¹⁷:
(а) в случае, когда R¹⁷ является тризамещенным силилом, двузамещенным кеталем или однозамещенным ацеталем, такую реакцию осуществляют с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, алкилсульфоновая кислоты, тозиевая кислота, трифиловая кислота или трифторуксусная кислота; или
(b) в случае, когда R¹⁷ является тризамещенным силилом, данную реакцию проводят с источником фторидов, включая, но ими не ограничиваясь, тетрабутиламмонийфторид, фтористоводородную кислоту, гидрофторпиридин, фторид калия, фторид цезия и фторид натрия,
с водой или без нее в различных полярных или неполярных растворителях, включая, но ими не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан в диапазоне температур примерно от 25^oС до 200^oС. Этого должно быть достаточно для удаления R¹⁷. Предпочтительно R¹⁷ является тризамещенным силилом и данную реакцию проводят в тетрагидро-фуране с тетрабутиламмонийфторидом.

В случае, когда R¹⁷ является -С(О)OR⁵ или R⁶, такую защитную группу снимают путем отщепления с использованием нуклеофильного соединения, что включает следующее:
(а) сольволиз в спиртовом или водном растворителе с необязательным добавлением основания с целью ускорения данной реакции. Примерами спиртовых растворителей являются, но не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол. Примерами используемых оснований, но не ограничиваясь, являются карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, едкое кали, едкий натр, фторид калия или гидроокись бария; или
(b) с нуклеофильным соединением, включая, но ими не ограничиваясь, гидроокись аммония, моноалкиламин, диалкиламин, алкантиол или щелочь, в растворителях, включая, но ими не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамиид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диме-токсиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол.

Предпочтительно такое снятие защиты осуществляют в метаноле с добавлением карбоната калия при комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 30 может быть получено реакцией формулы 29 с соединением формулы 20 и с основанием в полярном растворителе. Примерами оснований являются, не ограничиваясь ими: гидрид натрия, калия трет-бутоксид, натрия трет-бутоксид, калия гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид и лития диизопропиламид. Примерами растворителей являются, не ограничиваясь ими: диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Предпочтительно данную реакцию осуществляют с гидридом натрия в диметилформамиде.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 29 может быть получено реакцией формулы 28 с мезилирующим агентом и основанием с инертном растворителе. Мезилирующие агенты включают, не ограничиваясь ими: мезонный ангидрид, мезилхлорид и мезилбромид. Применимые основания включают, не ограничиваясь, триалкиламины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин и диметиламинопиридин. Примерами инертных растворителей являются, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан. Предпочтительно данную реакцию проводят с мезилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане.

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 28 может быть получено путем избирательной защиты соединения формулы 27 с использованием реагентов, включая, но не ограничиваясь, тризамещенный силилхлорид, тризамещенный силилимидазол, тризамещенный силилтрифлат, хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, хлорформиаты, карбонатангидриды, смешанные ангидриды и изоцианаты, и с основанием, включая, но не ограничиваясь, имидазол, триалкиламины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин и диметиламинопиридин, в апротонных растворителях, включая, но не ограничиваясь ими: диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, дихлорэтан, тетрахлорэтан, диоксан и дихлорметан. Предпочтительно данную реакцию проводят с трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом в дихлорметане при температуре 0^oС (см. схему VII, представленную в конце описания).

В другом варианте соединение формулы 16 может быть получено путем восстановления соединения формулы 33 с гидридом металла, являющимся восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в кислых условиях. Растворитель включает, ими не ограничиваясь, уксусную кислоту, ацетонитрил или спиртовой растворитель с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. Спиртовые растворители включают, не ограничиваясь: этанол, метанол, изопропанол и трет-бутанол. Предпочтительно данную реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с избытком триацетоксиборогидрида натрия.

В соответствии с изобретением соединение формулы 33 может быть получено реакцией формулы:

с реагентом формулы R¹⁶NHNH₂,
в нейтральных или кислых условиях. Некоторыми представителями кислот, включаемых в качестве добавок, в качестве растворителей или сорастворителей являются уксусная кислота и муравьиная кислота, а применимые растворители включают, не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол. Примеры нейтральных условий представляют нагревание реакционной смеси в растворителе без добавления кислоты до температуры примерно от 80^oС до 110^oС. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этиловом спирте с уксусной кислотой при примерно комнатной температуре.

В другом варианте настоящего изобретения соединение формулы 16 может быть получено реакцией формулы:

с реагентом формулы R^l6NHNH₂,
в различных растворителях в кислых условиях с последующим восстановлением с использованием в качестве восстанавливающего агента гидрида металла, включая триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в кислых условиях. Некоторыми кислотами, включаемыми в качестве добавок, в качестве растворителей или сорастворителей являются уксусная кислота и муравьиная кислота, а применяемые растворители включают, не ограничиваясь: ацетонитрил, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят в уксусной кислоте при примерно комнатной температуре с последующим восстановлением триацетоксиборогидридом натрия.

Настоящее изобретение иллюстрируется далее нижеследующими примерами, но оно не ограничивается описанными в них подробностями.

Пример 1
2'-4''-бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-6-0- метилэритромицин-А, 11,12-карбамат (2)
В высушенный 200-литровый сосуд в атмосфере азота загружали 26 галлонов IPE и 11 галлонов THF. Добавляли 11,92 кг 2'-4''-бис-0-ацетил-6-0-метилэритромицин-А (1) (14,33 моль), а после этого добавляли 11,62 кг CDI (71,65 моль) и 6,54 кг DBU (43 моль). Полученную взвесь белого цвета нагревали до 45-50^oС в течение 2,5 часов. Реакционную смесь анализировали в отношении полноты превращения в 10, 11 ангидро-2', 4'' -бис-0-ацетил-12-0-имидазоилкарбонил-6-0-метилэритромицин-А (5). По завершении реакционную смесь охлаждали до 0^oС и медленно добавляли 5,6 л гидразингидрата (114,64 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и анализировали на полноту протекания реакции. IPE и TNF удаляли в вакууме и добавляли 23 л воды. Твердые вещества гранулировали на 2,5 часа при 15^oС, затем отфильтровывали и споласкивали в 10 л воды. Твердые компоненты высушивали на воздухе при 55^oС. Общее количество полученного 2'-4''-бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-6-0-метилэритромицин-А, 11,12-карбамата (2) составило 10,8 кг (12,4 моль, выход 83%).

Пример 2
2'-4''-бис-0-ацетид-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамат (9)
В 200-литровый реактор загружали 24 л метанола и 0,94 л 12 н НС1 (10,6 моль). Температуру этого раствора устанавливали на уровне 30^oС и добавляли 4,7 кг 2'-4''-бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-6-0-метилэритромицин-А, 11,12-карбамата (2) (5,3 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут с целью растворения твердых компонентов и затем ее нагревали до 45^oС в течение 5 часов. По завершении данной реакции метанол удаляли в вакууме и внутреннюю температуру устанавливали на уровне 20^oС. Реакционную смесь экстрагировали между карбонатом натрия (1,7 кг, 16 моль) в 24 л воды и 47 л EtOAc. Отделяли водный слой и органическую фракцию концентрировали в меньший объем. Добавляли 3,5 л IPE и твердые вещества гранулировали при 20^oС в течение 12 часов. Твердые компоненты отфильтровывали, промывали 3 л IPE и высушивали в вакууме с получением 2,55 кг (3,80 моль, 67%) 2' -4'' -бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамата (9).

Пример 3
2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамат (10)
В высушенный реактор в атмосфере азота загружали 32 л изопропанола (IPO), 6,83 кг 2' -4'' -бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида-А, 11,12-карбамата (9) (10,2 моль) и 13,6 кг МеОNН₃Сl (162,6 моль) при комнатной температуре, смесь нагревали до 83^oС в течение 32 часов. По завершении этой реакции (по данным ВЭЖХ-тестирования) реакционную смесь охлаждали до 25^oС и добавляли 65 л EtOAc. Медленно добавляли 17 кг карбоната натрия (162,6 моль) в 54 л воды. По завершении их добавления рН водной фракции превышала 9. Полученные слои отстаивали в течение получаса и затем разделяли. Температуру рубашки устанавливали на уровне 45^oС и органическую фракцию удаляли в вакууме до меньшего перемешиваемого объема. Рубашку охлаждали до 15^oС и в суспензию добавляли 30 л EtOAc. Твердые компоненты гранулировали в течение 2,5 часов, затем отфильтровывали, промывали в 6 л EtOAc и высушивали в вакууме с получением 4,55 кг 2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамата (10) (6,49 моль, выход 64%).

Пример 4
2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминид-6-0-метидэритронолид-А, 11,12-карбамат (10)
2'-4''-бис-0-ацетил-11-дезокси-11-гидразо-6-0- метилэритромицин-А, 11,12-карбамат (2) (0,936 г, 1,07 ммоль) суспендировали в 10 мл IPO и добавляли 0,45 г МеОNН₃Сl (5,4 ммоль). Реакцию нагревали до 80^oС в течение 18 часов. Реакцию охлаждали до 25^oС и добавляли 0,27 г МеОNН₃Сl (3,2 ммоль). Реакцию нагревали до 90^oС в течение 18 часов. Добавляли EtOAc и полученную смесь экстрагировали водой дважды и один раз насыщали солевым раствором. Органическую фракцию высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 1,01 г 2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамата (10). Данный продукт может быть очищен путем кристаллизации из EtOAc.

Пример 5
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4, 3-d] оксазол-2, 6,14 (1Н, 7H) -трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7, 9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]-бутилидин]амино]-14-0-метилоксим (12)
(R/S)-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аль (11) (8,1 г, 24,2 ммоль) растворяли в 120 мл НОАс и добавляли 2' -4'' -бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолид-А, 11,12-карбамат (10) (11,3 г, 16,1 ммоль). Все твердые компоненты растворяли в течение 15 минут. Через 1 час реакционную смесь переливали в раствор 250 г карбоната натрия в 1,25 л воды и 400 мл EtOAc. Водный слой удаляли, органические компоненты промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 15,1 г соединения 12.

Пример 6
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметидамино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1Н, 7H)-трион-4- этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а,7,9,11,13, 15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] -бутилидин]амино]-14-0-метилоксим (12)
К перемешиваемому раствору кротонового альдегида (2 ммоль) в этаноле добавляют уксусную кислоту (6 ммоль) и 3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)-пиридин (6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов и оценивают ее по образованию (R/S-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аля (11). По завершении образования соединения 11 добавляют соединение формулы 10 и реакцию перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь переливают в раствор карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением соединения 12.

Пример 7
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1Н, 7Н)-трион-4- этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13, 15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]-бутил]амино]-14-0-метилоксим (13)
К 13,5 г (3aS, 4R, 7R, 8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[ [2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6, -14(1Н,7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7, 9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутилидин] амин] -14-0-метилоксима (12) (15 ммоль) в 60 мл НОАс добавляли NaHB(OAc)₃ (11,1 г, 52,5 ммоль) при 25^oС. Спустя 2 часа реакцию переливали в раствор 130 г карбоната натрия в 700 мл воды и 400 мл EtOAc. Водный слой удаляли, органическую фракцию промывали в насыщенном солевом растворе и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 13,3 г соединения 13.

Пример 8
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4, 3-d] оксазол-2,6,14(1Н,7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил]амино]-14-0-метилоксим (13)
(R/S)-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аль (1,5 ммоль) растворяли в 15 мл НОАс и добавляли 2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метил-эритромицин-А, 11,12-карбамат (10) (1 ммоль). Через 1 час добавляли NаНВ(ОАс)₃ (10 ммоль) при 25^oС. Через 2 часа реакционную смесь переливали в раствор карбоната натрия в воде и EtOAc. Водный слой удаляли, органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 13.

Пример 9
(3aS, 4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4, 6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4, 3-d] оксазол-2,6,8,14(1Н, 7Н, 9Н)-тетраон-4-этилдекагидро-8-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил) -lH-имидазол-1-ил] бутил] -амино] -14-0-метилоксим (14)
К (3aS, 4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4, 6-тридезокси-3- (диметиламино) -β-D-ксилогексапиранозил] ок-си]-2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1Н, 7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11, 13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутил] амино] -14-0-метилоксиму (13) (3,65 г, 4,06 ммоль) в 40 мл метиленхлорида и 8 мл диметилсульфоксида при -7^oС добавляли TFAA (1,13 мл, 8,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут и добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,2 ммоль). Реакцию нагревали до 25^oС и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 200 мл EtOAc и полученный раствор трижды промывали насыщенным раствором соли, один раз - насыщенным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, а затем сушили над сульфатом натрия. Органическую фракцию концентрировали в вакууме с получением 3,71 г соединения 14.

Пример 10
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси]-2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,8,14(1Н,7Н,9Н)-тетраон-4-этилдекагидро-8-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино]-14-0-метил оксим (15)
1,0 г (3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3, 4, 6-тридезокси-3- (диметиламино) -β-D-ксилогексапиранозил] окси]-2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2, 6,8,14-(1Н,7H,9Н)-тетраон-4-этилдекагидро-8-метокси-3а, 7, 9,11,13, 15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутил] амино] -14-0-метилоксима (14) растворяли в 8 мл метанола и добавляли карбонат калия в качестве катализатора. Реакцию перемешивали в течение 18 часов, а затем концентрировали с получением 0,97 г целевого соединения 15.

Пример 11
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси]-2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,8,14(1H,7H,9Н)-тетраон-4-этилдекагидро-8-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино]-14-0-метилоксим (15)
К (3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-окса-циклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1H, 7H)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11, 13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино] -14-0-метилоксиму (13) (1 ммоль) в метиленхлориде и ДМСО добавляют TFAA (4 ммоль) при -7^oС. Реакцию перемешивают в течение 45 минут с последующим добавлением триэтиламина (8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25^oС с перемешиванием в течение 1 часа. EtOAc добавляют и раствор промывают насыщенным раствором трижды, насыщенным карбонатом натрия 1 раз и соляным раствором 1 раз с последующей сушкой над сульфатом натрия. Органическую фракцию концентрируют в вакууме с получением соединения 15.

Пример 12
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1H, 7H)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а,7, 9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил ]амино]-14-0-метилоксим (13)
К 0,555 г (3aS, 4R, 7R, 8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] oкcaзол-2,6, 14(1Н,7H)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7, 9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутил] амино] -14-0-метилоксима (13) (0,62 ммоль) в 4 мл метиленхлорида добавляли 0,2 мл АС₂О (2,1 ммоль). Через 10 минут реакцию переливали в насыщенный раствор карбоната натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фракцию сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,51 г соединения (13).

Пример 13
10,11-ангидро-2'-4''-бис-0-ацетил-12-0-имидазолилкарбонил-6-0-метилэритромицин-А (5)
В сухой сосуд загружали THF в атмосфере азота. Добавляли 2',4''-бис-0-ацетил-6-0-метилэритромицин-А (1), а затем добавляли CDI (5 моль) и DBU (3 моль). Реакционную смесь нагревали до 45-50^oС в течение 2,5 часов. Ход реакции определяли по завершению конверсии в 10,11-ангидро-2',4''-бис-О-ацетил-12-0-имидазолилкарбонил-6-0-метилэритромицин-А (5). По завершении этого реакцию охлаждали до 25^oС и добавляли воду. Водный слой отделяли, а органические растворители удаляли в вакууме. После этого выделяли соединение 5.

Пример 14
(3aS, 4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-0-ацетил-2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-α-L-рибогексапиранозил] окси]-4-этилдекагидро-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]бутил] амино] -10-[[2-0-ацетил-3,4, 6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d]оксазол-2,6,14(1Н,7Н)-трион (17)
К раствору 10,11-ангидро-2'-4''-бис-0-ацетил-12-0-имида-зоилкарбонил-6-0-метилэритромицина-А (5) в THF добавляют 1,0 эквивалента 3-[1-[(1R)-3-гидразино-1-метилпропил] -lH-имидазол-4-илпиридин (16) в THF. Эту реакцию перемешивают при комнатной температуре и тестируют ее завершение. Если в данной реакции образуется соединение 18 вместо соединения 17, то добавляют основание, такое как KOtBu. По завершении реакции ее гасят водой, добавляют этилацетат и отделяют водный слой. EtOAc и THF удаляют в вакууме и выделяют соединение 17.

Пример 15
(3aS, 4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-0-ацетил-2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-α-L-рибогексапиранозил] окси]-4-этилдекагидро-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]бутил] амино] -10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] oкcaзол-2, 6, 14(1Н,7Н)-трион (17)
В высушенный сосуд в атмосфере азота загружают THF. Добавляют 2', 4''-бис-0-ацетил-6-0-метилэритромицин-А (1) (1 моль), а затем добавляют CDI (5 моль) и DBU (3 моль). Реакционную смесь нагревают до 45-50^oС в течение 2,5 часов. Протекание реакции определяют по завершению превращения в ацилимидазол (5). По завершении этого реакцию охлаждают до 25^oС и добавляют воду. После завершения реакции добавляют 3-[1-[(1R)-3-гидразино-1-метилпропил]-1Н-имидазол-4-илпиридин (16) (1 моль). Реакционную смесь перемешивают и оценивают на завершенность. Добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и удаляют водный слой. EtOAc и THF удаляют в вакууме и выделяют соединение 17.

Пример 16
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1H, 7Н)-трион (19)
В реактор загружают метанол и 12 н НС1 (5 моль). Температуру устанавливают на уровне 30^oС и добавляют (3aS,4R, 7R,83,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-0-ацетил-2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-α-L-рибогексапиранозил] окси] -4-этилдекагидро-11-метокси-3а,7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино] -10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1Н, 7Н)-трион (17) (1 моль). Реакционную смесь перемешивают с целью растворения твердых компонентов и затем нагревают до 45^oС до завершения реакции. По окончании реакции метанол удаляют в вакууме и внутреннюю температуру устанавливают на уровне 20^oС. Реакционную смесь распределяют между водным карбонатом натрия (6 моль) и этилацетатом. Водный слой отделяют, а органический слой концентрируют до меньшего объема. Затем выделяют соединение 19.

Пример 17
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d] оксазол-2,6,14(1Н, 7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] амино]-14-0-метилоксим (13)
В сухой реактор в атмосфере азота загружают изопропанол, (3аS,4R,7R,8S, 93,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4, 6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] -амино] -2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d]оксазол-2,6,14(1H, 7H)-трион (19) (1 моль) и МеОNН₃Сl (10 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 83^oС до ее завершения. Реакцию охлаждают до 25^oС и загружают этилацетат. Медленно добавляют раствор карбоната натрия (10 моль) в воде. После завершения его добавления рН водного слоя превышает 9. Слои оставляют отстаиваться в течение 30 минут и затем разделяют. Органические фракции удаляют в вакууме и выделяют соединение 13.

Пример 18
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4, 3-d] оксазол-2, 6,14 (1H, 7H) -трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]бутил] амино]-14-0-метилоксим (13)
В сухой реактор в атмосфере азота загружают изопропанол (3аS,4R,7R, 8S, 9S, 10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-0-ацетил-2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-α-L-рибо-гексапиранозил]окси]-4-этилдекагидро-11-метокси-3а,7,9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил]амино]-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси] -2Н-оксациклотетрадецино [4, 3-d]оксазол-2,6,14(1Н,7Н)-трион (17) (1 моль) и МеОNН₃Сl (10 моль) при комнатной температуре. Реакцию нагревают до 83^oС до ее завершения. Смесь охлаждают до 25^oС и загружают этилацетат. Медленно добавляют раствор карбоната натрия (10 моль) в воде. После завершения его добавления рН водного слоя превышает 9. Слои оставляют отстаиваться в течение 30 минут и затем разделяют. Органические фракции удаляют в вакууме и выделяют продукт.

Пример 19
(R/S)-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аль (11)
К перемешиваемому раствору 1,55 мл кротональдегида (17,1 ммоль) в 9 мл этанола добавляют 2,1 мл (36 ммоль) уксусной кислоты и 2,61 г (18 ммоль) 3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)пиридина. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, затем распределяли между этилацетатом и смесью (1:1) насыщенного карбоната натрия и насыщенного солевого раствора. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 3,49 г альдегида в виде смеси самого альдегида, его этилполуацеталя и его полугидрата.

Пример 20
3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)пиридин (20)
Суспензию 5 г (18 ммоль) 3-(α-бромацетил)- пиридингидробромида в 50 мл формамида нагревают до 180^oС в течение 8 часов. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют бикарбонатом натрия, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и полученный продукт поглощают ацетоном, после чего добавляют соляную кислоту в диоксане. Соединение 20 фильтруют и выделяют в виде его бис-хлористоводородной соли с выходом 88% (3,4 г).

Пример 21
3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)пиридин (20)
1-тритил-4-иодимидазол (7,4 кг, 17 моль) растворяют в 55 л тетрагидрофурана и в течение 20 минут добавляют этилмагнийбро-мид (20 л, 0,95 М в метил-трет-бутиловом эфире) при 25^oС и реакцию перемешивают в течение полутора часов. Добавляют хлорид цинка (2,75 кг, 20,3 моль) и реакцию вновь перемешивают в течение 1,5 часов. Добавляют 3-бромпиридин (1,7 л, 17,2 моль), а затем тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (84 г). Реакцию нагревают до 70^oС в течение 12 часов, затем охлаждают до 0^oС и твердые фракции отфильтровывают. Твердые компоненты суспендируют в дихлорметане и этилендиаминтетрауксусной кислоте (EDTA) и затем добавляют 30%-ный гидроксид натрия в воде с доведением рН до 8. Слои разделяют, добавляют большее количество EDTA и эту процедуру повторяют еще два раза. Затем органический слой промывают водой и концентрируют до объема 5 л. Твердые компоненты отфильтровывают с получением 3,3 кг 1-тритил-4-(3-пиридино)имидазола. Эти твердые компоненты растворяют в этиловом спирте, нагревают до 50^oС и на протяжении 5 минут добавляли 3,5 л концентрированной соляной кислоты. Реакцию перемешивают в течение 1,5 часов, затем охлаждают до 0^oС и отфильтровывают твердые компоненты. Фильтрат суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире и отфильтровывают с получением 1,77 кг соединения 20 в виде его бис-хлористоводородной соли (8,2 моль, выход 48%).

Пример 22
3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)пиридин (20)
К ацетату калия (370 мг) и формамидинацетату (720 мг) в 5 мл диметилформамида добавляют 3-(α-бромацетил) пиридингидробромид (270 мг) и реакцию нагревают до 65^oС. Реакцию перемешивают в течение 24 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.

Пример 23
3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)пиридин (20)
К дегазированному раствору гидроксида калия (4 ммоль) и тетрабутиламмонийиодида в DMF добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,05 ммоль), 1-тритил-4-иодимидазол (1,5 ммоль) и диэтил-3-пиридилборан: реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрируют и полученный остаток разделяют между соляным раствором с добавленным к нему гидроксидом натрия и этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в этаноле, нагревают до 50^oС и добавляют концентрированную соляную кислоту. Смесь перемешивают в течение полутора часов, затем охлаждают до 0^oС и твердые компоненты отфильтровывают. Фильтрат суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире и фильтруют с получением соединения 20 в виде его бис-хлористоводородной соли.

Пример 24
3(R)-1-трет-бутилдиметилсилокси-3-бутанол (28)
К раствору 3(R)-1,3-бутандиола (27) (29,3 г, 325 ммоль) и имидазола (14,4 г, 211 ммоль) в 150 мл дихлорметана добавляют раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (24,5 г, 162 ммоль) в 50 мл дихлорметана при 0^oС в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут, затем трижды промывают водой, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 32,5 целевого соединения.

Пример 25
3(R)-1-трет-бутилдиметилсилокси-3-мезилоксибутан (29)
К раствору 3(R)-1-трет-бутилдиметилсилокси-3-бутанола (28) (20,5 г, 100 ммоль) и триэтиламина (16,7 мл, 120 ммоль) в 200 мл дихлорметана добавляют мезилхлорид (8,5 мл, 110 ммоль) при 0^oС. Реакцию нагревают до 25^oС и перемешивают в течение 1 часа. Реакцию трижды промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 27,7 г целевого продукта.

Пример 26
3-[1-[(1R)-3-трет-бутилдиметилсилокси-1-метилпропил] -1H-имидазол-4-ил] -пиридин (30)
К раствору 3(R)-1-трет-бутилдиметилсилокси-3- мезилоксибутана (29) (4,14 г, 14,7 ммоль) и 3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)-пиридина бисхлорида (20) (3,52 г, 16 ммоль) в 40 мл диметилформамида добавляют 2,0 г гидрида натрия (51 ммоль). Смесь нагревают до 80^oС в течение 18 часов и добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,0 г, 26,4 ммоль) и имидазол (1,9 г, 27,9 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 1 часа, затем гасят водой и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2,39 г целевого соединения.

Пример 27
3-[1-[(1R)-3-гидрокси-1-метилпропил]-1Н-имидазол-4-ил]-пиридин (31)
К раствору 3-[1-[(1R)-3-трет-бутилдиметилсилокси-1- метилпропил]-1Н-имидазол-4-ил] -пиридина (30) (1,12 г, 3,24 ммоль) в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 4 мл 1 М тетрабутиламмонийфторида: и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют соляную кислоту в этаноле и после этого изопропиловый эфир. Твердые компоненты собирали с помощью фильтрации и рекристаллизуют из ацетонитрила с получением 0,51 г целевого соединения.

Пример 28
бис(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] -1,2-гидразиндикарбоксилат (32)
К раствору 3-[1-[(1R)-3-гидрокси-1-метилпропил]-1Н-имидазол-4-ил]-пиридина (31) (0,42 г, 1,7 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана добавляют трифенилфосфин (0,49 г, 1,9 ммоль). Раствор охлаждают до 0^oС и добавляют ди-трет-бутилазадикар-боксилат (0,43 г, 1,9 ммоль). Смесь распределяют до 25^oС и перемешивали в течение 18 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия и растворители выпаривают в вакууме с получением 1,89 г целевого продукта.

Пример 29
3-[1-[(1R)-3-гидразино-1-метилпропил]-1Н-имидазол-4-ил]-пиридин (16)
К раствору бис(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] -1,2-гидразиндикарбоксилата (32) в метаноле добавляют 6 н соляную кислоту. Реакцию нагревают до 50^oС и перемешивали в течение 18 часов.

Пример 30
(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутил]гидразон-2-карбоксилат (33)
(R/S)-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аль (11) (1 ммоль) растворяют в 10 мл НОАс и добавляют трет-бутилгидразинкарбоксилата (1,1 ммоль). Через 1 час смесь переливают в раствор 25 г карбоната натрия в 25 мл воды и 30 мл этилацетата. Водный слой удаляют, органический слой промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с получением соединения 33.

Пример 31
(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] бутил] -2-гидразинкарбоксилат (32)
(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-lH-имидазол-1-ил] -бутил] гидразон-2-карбоксилат (33) (1 ммоль) растворяют в 10 мл НОАс и добавляют NaHB(OAc)₃ (5 ммоль) при 25^oС. Спустя 2 часа реакционную смесь переливают в раствор карбоната натрия в воде и этилацетате. Водный слой удаляют, органическую фракцию промывают соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с выходом соединения 32.

Пример 32
3-[1-[(1R)-3-гидразино-1-метилпропил]-1Н-имидазол-4-ил]-пиридин (16)
К раствору (1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] -2-гидразинкарбоксилата (32) в метаноле добавляют 6 н соляную кислоту. Смесь нагревают до 50^oС и перемешивают в течение 18 часов.

Пример 33
(1,1-диметилэтил)-1-[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутил] -2-гидразинкарбоксилат (32)
(R/S)-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-бутан-1-аль (11) (1 ммоль) растворяют в 10 мл НОАс и добавляют трет-бутил-гидразинкарбоксилат (1,1 ммоль). Через 1 час добавляют NaНВ(ОАс)₃ (5 ммоль) при 25^oС. Спустя 2 часа смесь переливают в водный раствор карбоната натрия и этилацетата. Водный слой удаляют, органическую фракцию промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с получением соединения 32.

Пример 34
(3aS, 4R, 7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] -окси] -2Н-оксациклотетрадецино[4, 3-d] оксазол-2, 6,14(1Н,7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7, 3,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил]бутил ]амино]-14-0-метилоксим (13)
В трехгорлую 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную верхней мешалкой, температурным датчиком и приспособлением для ввода азота, загружают 314 г (0,447 моль) 2'-4''-бис-0-ацетил-9-дезоксо-9-метоксиимино-11-дезокси-11-гидразо-5-0-дезозаминил-6-0-метилэритромицин-А, 11,12-карбамата (10), 2,5 л метиленхлорида и 0,628 л уксусной кислоты. К прозрачному раствору добавляют 292 г (1,342 моль, 3,0 экв.) (3-(1(3)Н-имидазол-4-ил)-пиридин-бис-гидрохлорида. Полученную суспензию желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 5-10 минут; затем в одну загрузку добавляют 42 мл (0,505 моль, 1,13 экв.) кротонового альдегида (99%). Реакционную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре или в течение более 25 часов. Ход реакции проверяют на образование (3aS,4R,7R,8S,9S,10R, 11R, 13R, 15R, 15aR)-10-[[2-0-ацетил-3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксилогексапиранозил] окси]-2Н-оксациклотетрадецино[4,3-d]-оксазол-2,6,14(1Н, 7Н)-трион-4-этилдекагидро-8-гидрокси-11-метокси-3а, 7, 9,11,13,15-гексаметил-1-[[(3R)-3-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] бутилидин] амино]-14-0-метилоксима (12). К смеси добавляют 758 г (3,58 моль, 8,0 экв.) триацетоксиборогидрида натрия с поддержанием температуры на уровне 20-25^oС. Реакцию перемешивают в течение 2-2,5 часов, охлаждают до температуры менее 10^oС и гасят добавлением 2,5 водопроводной воды, в результате чего происходит слабое вспенивание и повышение температуры. Внутреннюю температуру доводят до 5-10^oС и раствор подщелачивают до рН 8-9 600 г гидрооксида натрия в гранулах, а внутреннюю температуру устанавливают на уровне 28^oС. Разделяли слои и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют в вакууме с получением твердого пенообразного вещества янтарного цвета. Выход целевого соединения составил 91% по весу (367,3 г).

Пример 35 (см. схему VIII, представленную в конце описания).

В 50-мл колбу, содержащую 14 мл уксусной кислоты, добавляют твердую смесь 1,24 г соединения 26 и 2 г соединения 25. Эту смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего все твердые компоненты растворяются. Затем одной порцией добавляют 260 мл кротонового альдегида. В ходе добавления и конденсации не было отмечено изменений температуры. Через 3 часа проведенные тесты показали отсутствие имина кротонового альдегида и к реакции добавляют 4,8 г триацетоксиборогидрида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь разбавляют 50 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. Измеренная величина рН составила примерно 2. Величину рН доводят до 9 примерно 19 мл 40%-ного водного гидрооксида натрия (внутренняя температура доходила до 35^oС почти сразу после добавления NaOH). Реакционную смесь охлаждают на водяной бане со льдом и температуру поддерживают на уровне ниже 30^oС для повторения доведения рН).

Водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом. Затем проводят дополнительный этап экстракции метиленхлоридом экстракции, но органический слой собирают отдельно. Анализ методом тонкослойной хроматографии первых двух экстракций в противоположность третьей экстракции не позволил выявить продуктов, которые экстрагировались бы при третьей экстракции. Продукты первых двух экстракций промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают с получением 2,53 г неочищенной смеси соединений 37 и 38 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Изобретение касается способа получения антибиотика группы макролидов, характеризующегося формулой (15), где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵ имеют указанные в описании значения. Данные антибиотики применимы в качестве антибактериальных и антипротозойных средств для млекопитающих, включая человека, а также рыб и птиц. Изобретение также представляет новые соединения, которые могут быть получены с помощью получения антибиотика группы макролидов. 12 с. и 16 з.п.ф-лы.

1. Способ получения соединения формулы (15) (см. графическую часть)
где R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является водородом;
каждый из R² и R³ являются Н;
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом, где упомянутая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитрогруппу и 5-10-членный гетероцикл;
R⁵ является Н или С_1-10-алкилом, включающий обработку соединения формулы (14) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁵ определены выше;
R⁶ является C_1-18-алканоилом, нуклеофильным соединением, с целью отщепления защитной группы R⁶. 2. Способ по п. 1, в котором отщепление R⁶ осуществляется в ходе сольволиза в растворителях, выбранных из воды, метанола, этанола, изопропанола и трет-бутанола, с добавлением основания для ускорения данной реакции, выбранного из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, гидроксида калия, гидроксида натрия, фторида калия и гидроокиси бария. 3. Способ по п. 1, в котором упомянутое соединение формулы 14 получают окислением соединения формулы (13) (см. графическую часть)
где R¹-R⁵ определены выше;
R⁶ является C_1-18-алканоилом или Н,
в условиях Сверна. 4. Способ по п. 3, в котором соединение формулы 13 получают восстановлением соединения формулы (12) (см. графическую часть)
где R¹-R⁶ определены выше,
с использованием гидрида металла в качестве восстанавливающего агента, выбранного из триацетилоксиборгидрида натрия или циано-боргидрида натрия в кислых условиях. 5. Способ по п. 4, в котором упомянутое соединение формулы 12 получают реакцией соединения формулы (11) (см. графическую часть)
в которой R²-R⁴ определены выше;
С и D вместе образуют оксогруппу,
с соединением формулы (10) (см. графическую часть)
где R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом;
каждый из R² и R³ являются H;
R⁵ является С_1-10-алкилом;
R⁶ является Н в растворителе в нейтральных или кислых условиях. 6. Способ по п. 5, в котором соединение 10 получают реакцией соединения формулы (9) (см. графическую часть)
в котором R¹ и R⁶ определены выше,
с реагентом формулы H₂NOR⁵, где R⁵ определено выше, в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли в полярных растворителях с или без добавления основания при температуре в диапазоне примерно от 40 до 150^oС. 7. Способ по п. 6, в котором соединение формулы H₂NOR⁵ является гидрохлоридом метоксиламина. 8. Способ по п. 6, в котором соединение формулы 9 получают реакцией соединения формулы (2) (см. графическую часть)
где R¹ и R⁶ определены выше и R⁷ является радикалом формулы (1a) (см. графическую часть)
в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом,
с кислотой в полярном растворителе при температуре примерно от -25 до 100^oС. 9. Способ по п. 8, в котором соединение 2 получают реакцией соединения формулы (1) (см. графическую часть)
где R¹, R⁶ и R⁷ определены выше,
с источником карбонила и основанием в инертном растворителе с последующей обработкой гидразином. 10. Способ по п. 9, в котором источник карбонила представляет карбонилдиимидазол (CDI). 11. Способ по п. 9, в котором упомянутую реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы (5) (см. графическую часть)
в котором R¹, R⁶ и R⁷ определены выше;
Х представлен имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензотриазолом или бензотриазолом. 12. Способ по п. 11, в котором после образования промежуточного соединения 5 к реакции добавляют гидразин или гидразингидрат при температуре примерно от -78 до 50^oС. 13. Способ по п. 3, в котором соединение формулы 13 получают реакцией соединения формулы (19) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁶ определены выше,
с реагентом формулы H₂NOR⁵, в которой R⁵ определено выше, в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с или без основания в полярном растворителе, при температуре примерно от 40 до 150^oС. 14. Способ по п. 13, в котором соединение формулы 19 реагирует с гидрохлоридом метоксиламина. 15. Способ по п. 13, в котором соединение 19 получают реакцией соединения формулы (17) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁷ определены выше,
с кислотой в полярном растворителе при температуре примерно от -25 до 100^oС. 16. Способ по п. 15, в котором соединение формулы 17 получают реакцией соединения (16) (см. графическую часть)
с соединением формулы (5) (см. графическую часть)
где R¹-R⁷ определены выше;
Х представлен имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензотриазолом или бензотриазолом,
в инертном растворителе при температуре примерно от 0 до 150^oС. 17. Способ получения соединения формулы (15) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁵ определены выше в п. 1,
который включает окисление соединения формулы 13 в условиях Сверна (см. графическую часть)
где R¹-R⁵ определены выше и R⁶ представлен Н. 18. Способ по п. 17, в котором (а) диметилсульфоксид активируют с использованием активирующего агента, выбранного из оксалилхлорида, трифторуксусного ангидрида, сульфурилхлорида и тионилхлорида, с последующим добавлением соединения 13 в инертном растворителе, выбранном из дихлорметана, дихлорэтана и тетрахлорэтана; и (b) триалкиламиновое основание добавляют с интервалом времени от 5 мин до 24 ч и при диапазоне температур примерно от -80 до 50^oС. 19. Соединение формулы (14) (см. графическую часть)
в котором R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является алкоксиалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных и алкоксильных групп может быть замещена одной - тремя гидроксильными группами;
каждый из R² и R³ являются Н;
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитрогруппу и 5-10-членный гетероцикл;
R⁵ является С_1-10-алкилом;
R⁶ является С_1-18-алканоилом. 20. Соединение формулы (13) (см. графическую часть)
в которой R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является алкоксиалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, где любая из упомянутых алкильных групп может быть замещена одной - тремя гидроксильными группами;
каждый из R² и R³ являются Н;
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитрогруппу и 5-10-членный гетероцикл;
R⁵ является С_1-10-алкилом;
R⁶ является С_1-18-алканоилом. 21. Соединение формулы (12) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁶ определены в п. 20. 22. Соединение формулы (10) (см. графическую часть)
в которой R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является водородом;
каждый из R² и R³ являются Н;
R⁵ является С_1-10-алкилом;
R⁶ является Н. 23. Соединение формулы (9) (см. графическую часть)
в которой R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является водородом;
R⁶ является Н. 24. Соединение формулы (2) (см. графическую часть)
в которой R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является водородом;
R⁶ является Н;
R⁷ является радикалом формулы (1a) (см. графическую часть)
в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом. 25. Соединение формулы (1) (см. графическую часть)
в которой R¹, R⁶ и R⁷ определены в п. 24. 26. Соединение формулы (19) (см. графическую часть)
в которой R¹-R⁴ определены в п. 19. 27. Соединение формулы (17) (см. графическую часть)
в которой R¹ является СН₂R²⁴, где R²⁴ является алкоксиалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, где любая из упомянутых алкильных групп может быть замещена одной - тремя гидроксильными группами;
каждый из R² и R³ являются Н или С_1-6-алкилом;
каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитрогруппу и 5-10-членный гетероцикл;
R⁶ является С_1-18-алканоилом;
R⁷ является радикалом формулы (1a) (см. графическую часть)
в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом или С_1-6-алкоксигруппой. 28. Соединение формулы (5) (см. графическую часть)
в которой R¹, R⁶ и R⁷ определены в п. 24;
Х является имидазолом.

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНИЛ-3-АМИНОПИРИДИНА, ИЛИ ЕГО АЦИЛИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО, ИЛИ ИХ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ	2000	Браиш Тамим Фехме Кэрон Стефан Касталди Майкл Джеймс	RU2181120C2
ФЕРМЕНТАТИВНОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА	2001	Лиу Кевин Кун-Чин	RU2213778C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИАЗОЛА	2005	Деймон Дэвид Б. Джоунс Брайан П.	RU2349588C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 4-ЦИАНО-4-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ИНДАЗОЛ) ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ4 (PDE4), И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	1998	Кэрон Стефан	RU2190606C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ЗАМЕЩЕННОГО ТРЕТИЧНЫМ НИТРИЛОМ	2000	Кэрон Стефан	RU2182572C2
СПОСОБ СИНТЕЗА НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ	2000	Скотт Роберт Вилльям	RU2200738C2
Способ получения алкансульфонилпиридинов	2002	Новаковски Иоланта Хааг Дитер Кристиан	RU2224747C1
СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА	1996	Филип А. Карпино Пол А. Дасильва Джардин Брюс А. Лефкер Джон А. Рэгэн	RU2172742C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РВОТЫ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕКОТОРЫХ ХИНУКЛИДИНОВЫХ ПИПЕРИДИНОВЫХ, АЗАНОРБОРНАНОВЫХ, ЭТИЛЕНДИАМИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ	1994	Мэной К. Десай Джон А. Лоуэ Iii Джон У. Ватсон	RU2135179C1
СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНОНОВЫХ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ	2003	Том Норма Жаклин	RU2278116C2

US 5631355 А, 20.05.1997
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБИОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1991	Константэн Агуридас[Fr] Яанник Бенедетти[Fr] Жан-Франсуа Шанто[Fr] Алексис Дени[Fr] Клод Фроментэн[Fr] Одиль Ле Мартре[Fr]	RU2100367C1
Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры	1918	Давыдов Р.И.	SU99A1
Дорожная спиртовая кухня	1918	Кузнецов В.Я.	SU98A1

АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ КАРБАМАТКЕТОЛИДОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ Российский патент 2002 года по МПК C07H17/08 A61K31/7042 A61K31/7048 A61P31/00

Описание патента на изобретение RU2188827C2

Похожие патенты RU2188827C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 188 827 C2

Реферат патента 2002 года АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ КАРБАМАТКЕТОЛИДОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ

Формула изобретения RU 2 188 827 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2188827C2

RU 2 188 827 C2