СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА Российский патент 2001 года по МПК C07K5/06 C07D471/04 A61K38/05 A61P19/10 

Изобретение относится к дипептидным соединениям, которые являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза.

Предпосылки изобретения
Гормон роста (ГР), который выделяется гипофизом, стимулирует рост всех способных к росту тканей организма. Кроме того, известно, что гормон роста обладает следующими основными эффектами в отношении метаболического процесса в организме:
1. Увеличивает скорость белкового синтеза по существу во всех клетках организма.

2. Уменьшает скорость использования углеводов в клетках организма.

3. Увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот и использование жирных кислот в качестве источника энергии.

Дефицит гормона роста приводит к разнообразным патологическим нарушениям. У детей она вызывает карликовость (нанизм). У взрослых последствия приобретенной недостаточности ГР включают глубокое уменьшение нежировой массы тела и сопутствующее увеличение общего жира тела, в частности, в туловищной части тела. Сниженные масса скелетных и сердечных мышц и мышечная сила приводят к значительному снижению способности переносить физическую нагрузку. Плотность костей также уменьшается. Было показано, что введение экзогенного гормона роста реверсирует многие из этих метаболических изменений. Дополнительные преимущества этой терапии включают снижение LDL-холестерина и улучшение психологического состояния.

В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, эта проблема, как правило, решалась с помощью экзогенного гормона роста или введением средства, стимулирующего образование и/или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа такого соединения требовала, чтобы оно вводилось инъекцией. Первоначально гормон роста получали экстракцией гипофизов трупов. Это приводило к получению дорогостоящего продукта и заключало в себе опасность, что заболевание, связанное с источником гипофиза, могло быть перенесено реципиенту гормона роста (например, болезни Крейтцфельда-Якоба). Недавно стал доступен рекомбинантный гормон роста, который, хотя и не несет уже какой-либо опасности передачи заболевания, все еще является очень дорогим продуктом и должен вводиться путем инъекции или в виде назального спрея.

Большинство случаев недостаточности ГР обусловлены дефектами в высвобождении ГР, а не первичными дефектами в синтезе ГР в гипофизе. Следовательно, альтернативной стратегией нормализации уровней ГР в сыворотке является стимуляция его высвобождения из соматотрофных клеток. Увеличение секреции ГР может быть достигнуто стимуляцией или ингибированием различных нейротрансмиттерных систем в мозгу и гипоталамусе. В результате при разработке синтетических высвобождающих гормон роста агентов для стимуляции секреции ГР гипофиза и могли бы быть достигнуты некоторые преимущества относительно дорогостоящей и неудобной ГР-заместительной терапией. Действуя по физиологическим регуляторным путям, наиболее желательные агенты могли бы стимулировать пульсирующую секрецию ГР, и избыточные уровни ГР, связанные с нежелательными побочными эффектами введения экзогенного ГР, могли бы быть исключены благодаря интактным петлям отрицательной обратной связи.

Физиологические и фармакологические стимуляторы секреции ГР включают аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОПА), глюкагон, вазопрессин, а индуцированная инсулином гипогликемия, а также такие активности, как сон и физическая нагрузка, опосредованно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза, воздействуя некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо путем уменьшения секреции соматостатина, либо путем увеличения секреции известного фактора, высвобождающего гормон роста (growth hormone releasing factor-GHRF), или неизвестного эндогенного гормона, высвобождающего гормон роста, либо всеми этими путями.

Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные ФГР, или пептиды US Patent 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньшие по размеру, чем гормоны роста, все еще чувствительны к различным протеазам. Как и в случае большинства пептидов, их потенциал пероральной доступности является низким. В WO 94/13696 описаны некоторые спиропиперидины и гомологи, которые усиливают высвобождение гормона роста. Предпочтительные соединения имеют общую структуру, показанную ниже.

В WO 94/11012 описаны некоторые дипептиды, которые усиливают высвобождение гормона роста. Эти дипептиды имеют общую структуру

где L представляет собой

В WO 94/11012 и WO 94/13696 сообщались соединения, применимые в лечении остеопороза в сочетании с паратиреоидным гормоном или бисфосфонатом.

Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы

рацемически-диастереомерным смесям и оптическим изомерам этих соединений и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам,
где e равно 0 или 1;
n и w, каждый независимо, равны 0, 1 или 2 при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0;
Y обозначает кислород или серу;
R¹ обозначает водород, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, - (CH₂)_qN(X⁶)C(O) (CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹ -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶- (CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (CH₂)_t -A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (X⁶),
-(CH₂)_qC(O)N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶) (CH₂)_t-A¹ -(CH₂)_qC(O)OX⁶,
-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), (CH₂)_qC(O)X⁶,
-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(С₁-С₁₀)алкил, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)циклоалкил, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)алкил,
-(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ или -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t- (C₃-C₇)циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R¹ необязательно замещены (С₁-С₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-С₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆) алкилом, CO₂(C₁- C₄)-алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора;
Y¹ обозначает О, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH= CH-, -C≡C-, - N(X⁶)C(O)-,-C(O)NX⁶-,-C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- или -ОС(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
t равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (CH₂)_q и (CH₂)_t, каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(С₁-C₆)алкилом, -CO₂ (C₁-C₄)-алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора или 1 или 2 (C₁-C₄)алкилами;
R² обозначает (С₁-С₈)алкил, -(С₀-С₃)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₁-C₄)алкил-A¹ или А¹;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R² необязательно замещены гидроксилом, - C(O)ОХ⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, - C(O)А¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN или 1, 2 или тремя атомами галогена;
R³ обозначает А¹, (C₁-C₁₀)алкил, -(C₁-C₆)алкил-A¹, -(C₁-C₆)алкил- (C₃-C₇)циклоалкил,-(C₁-C₅)алкил-X¹-(C₁-C₅)алкил,(C₁-C₅)алкил-X¹-(C₀-C₅)алкил-A¹ или -(C₁-C₅)-X¹-(C₁-C₅)алкил- (C₃-C₇)циклоалкил;
где алкильные группы в определении R³ необязательно замещены
-S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)ОХ³, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ³;
X¹ обозначает O, S(O)_m, -N(X²)C(O)- , -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, - OC(O)N(X²)- или -C≡C-;
R⁴ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₇)циклоалкил или R⁴, взятый вместе с R³ и атомом углерода, с которым они соединены, образует (C₅-C₇) циклоалкил, (C₅-C₇)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
X⁴ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил или X⁴, взятый вместе с R⁴ и атомом азота, с которым X⁴ соединен, и атомом углерода, с которым R⁴ соединен, образует 5-7-членное кольцо;
R⁶ обозначает связь или представляет собой

где а и b независимо равно 0, 1, 2 или 3;
X⁵ и X^5a, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А¹ и необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил;
необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил в определении X⁵ и X^5a необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А¹, ОХ², - S(O)_m(C₁-C₆) алкил, -C(O)ОХ², (C₃-C₇)циклоалкил, -N(X²)(X²) и -C(O)N(X²)(X²);
или углерод, несущий X⁵ или X^5a, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим R⁷ и R⁸, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, X⁵ или X^5a, но не оба, могут быть на атоме углерода и R⁷ или R⁸, но не оба, могут быть на атоме азота, и, кроме того, при условии, что, когда образуются два алкиленовых мостика, X⁵ и X^5a не могут быть на атоме углерода и R⁷ и R⁸ не могут быть на атоме азота;
или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей кислород, серу и азот;
или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
Z¹ обозначает связь, О или N-Х² при условии, что, когда а и b оба обозначают О, Z¹ не является N-X² или О;
R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил;
где необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил в определении R⁷ и R⁸ необязательно независимо замещен А¹ -C(O)O-(C₁-С₆)алкилом, - S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 -O-C(О)(С₁-С₁₀)алкилом или 1-3 (C₁- С₆)алкокси; или
R⁷ и R⁸, взятые вместе, могут образовать - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r;
где L обозначает С(X²)(X²), S(O)_m или N(X²);
А¹ в каждом случае обозначает независимо (C₅-С₇)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, - ОХ⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -С(O)ОХ⁶, оксо, (С₁-С₆)алкил, нитро, циано, бензил, -S(O)_m(С₁-С₆)алкил, 1H-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X⁶)(X⁶), - N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-фенил, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А¹ необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси;
где X¹¹ обозначает водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил;
необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, определенный для X¹², необязательно замещен фенилом, фенокси, (C₁-С₆)алкоксикарбонилом, -S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С₁-С₁₀)алканоилокси или 1-3 (C₁-C₆) алкокси;
X¹² обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда X¹² не является водородом, X¹² необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ и CF₃;
или X¹¹ и X¹², взятые вместе, образуют - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r;
L¹ обозначает С(X²)(X²), О, S(O)_m или N(X²);
r для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X² для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил, причем необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил и необязательно замещенный (С₃-С₇) циклоалкил в определении X² необязательно независимо замещены S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, -С(O)ОХ³, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ³;
X³ для каждого случая обозначает независимо водород или (С₁-С₆)алкил;
X⁶ обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, (C₂-C₆) галогенированный алкил, необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил, (C₃-C₇)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил и необязательно замещенный (С₃-C₇) циклоалкил в определении X⁶ необязательно независимо замещены 1-2 (C₁-C₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆) алкилом, карбоксилат-(С₁-С₄)алкиловым эфиром или 1H-тетразол-5- илом; или, когда на одном атоме имеются две группы X⁶ и оба X⁶ являются независимо (C₁-C₆)-алкилом, две (С₁-C₆)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X⁶ соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX⁷;
X⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
X⁶ и X¹² не могут быть водородом, когда они соединены с C(O) или SO₂ в форме С(O)X⁶, С(O)X¹², SO₂X⁶ или SO₂X¹²; и когда R⁶ обозначает связь, L обозначает N(X²), и каждый r в определении - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r равно, независимо, 2 или 3.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как "Группа А", содержит соединения формулы I, показанной выше, в которой X⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает водород или метил; R⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил; R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R⁶ обозначает

где Z¹ обозначает связь и а равно 0 или 1;
X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, трифторметил, фенил, необязательно замещенный (С₁-С₆)-алкилом;
где необязательно замещенный (C₁-C₆)-алкил необязательно замещен ОХ², имидазолилом, фенилом, индолилом, п-гидроксифенилом, (C₅-C₇) циклоалкилом, -S(O)_m(C₁-C₆)-алкилом, -N(X²)(X²) или - C(O)N(X²)(X²);
или X⁵ и R⁵, взятые вместе, образуют (C₁-C₅) алкиленовый мостик, а другие заместители, не определенные для соединений "Группы А", имеют значения, определенные для формулы (I) выше.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа В", содержит соединения "Группы А", имеющие формулу I, показанную выше, в которой b равно 0; и X⁵ и X^5a обозначают, каждый независимо, водород, (С₁-С₃)алкил или гидрокси(С₁-С₃)алкил;
R³ выбран из группы, включающей 1-индолил-СН₂-, 2-индолил-СН₂-, 3-индолил-CH₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, 1-бензимидазолил-CH₂-, 2- бензимидазолил-CH₂-, фенил-(C₁-C₄)- алкил-, 2-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 3-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 4-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-CH₂-S-СН₂-, тиенил-(C₁-C₄)- алкил-, фенил-(С₀-С₃)-алкил-O-CH₂-, фенил-CH₂-O-фенил-CH₂- и 3-бензотиенил-CH₂-;
где арильная часть (части) групп, определенных для R³, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы В" соединений, обозначенная как "Группа С", содержит соединения "Группы В", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R⁴ обозначает водород; а равно 0; n равно 1 или 2; w равно 0 или 1; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил при условии, что, когда X₅ обозначает водород, X^5a не является водородом;
R⁷ и R⁸, каждый, обозначают водород; и
R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-СН₂-S-CH₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, фенил-(CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-;
где арильная часть групп, определенных для R³ необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель необязательно выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы С" соединений, обозначенная как "Группа D", содержит соединения "Группы С", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R¹ обозначает -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃- С₇)циклоалкил или (С₁-С₁₀)-алкил;
где А¹ в определении R¹ необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ и CF₃;
циклоалкильные и алкильные группы в определении R¹ необязательно замещены (C₁-C₄)алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄)-алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(С₁-С₄)алкилом, CO₂(C₁-С₄)алкиловым эфиром, 1H-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора;
Y обозначает О; R² обозначает водород, -(С₀-С₃)-алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, фенил или (C₁-C₈) алкил, где (С₁-С₈)алкил необязательно замещен гидроксилом, -CF₃ или 1-3 атомами галогена.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "F группа", содержит соединения Группы D, в которых w равно 0 и n равно 1.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа E", содержит соединения Группы D, имеющие формулу I, показанную выше, в которой e равно 0; n и w, каждый, равен 1;
R¹ обозначает (CH₂)_t-A¹;
А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H;
t равно 0, 1 или 2;
и R³ обозначает фенил-CH₂-O-СН₂, фенил- (CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы F" соединений, обозначенная как "Группа G", содержит соединения "Группы F", имеющие формулу I, показанную выше, в которой X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, -CH₂-4-фторфенил, -CH₂-пиридил или -CH₂-тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -CH₂CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа G¹", содержит соединения Группы G, имеющие формулу

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -(CH₂)₃-фенил;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает 3-индолил-СН₂-;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает этил и R³ обозначает 3-индолил-СН₂-;
R¹ обозначает - CH₂-4-фторфенил, R² обозначает метил и R³ обозначает 3-индолил- CH₂-;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает этил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает -CH₂-CF₃ и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -CH₂-4-фторфенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает трет-бутил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил; или
R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-3,4-дифторфенил.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а- (R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2, 3, 3а, 4, 6, 7-гексагидропиразоло [4, 3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2- оксоэтил] -2-метилпропионамида предпочтительна среди Группы, G¹ соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа H", содержит соединения "Группы G", имеющие формулу I, показанную выше, в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил и R³ обозначает фенил-(CH₂)₃-.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[1-(3а- (R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-карбонил)-4-фенил-(R)-бутил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы H" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа I", содержит соединения "Группы G", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил или -CH₂-4-фторфенил и R³ обозначает 3-индолил-CH₂-.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гeкcaгидpoпиpaзoлo [4, 3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)- (1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(1H-индол-3-илметил) -2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-(4-фторбензил-2-метил-3-оксо- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)-(1H- индол-3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа J", содержит соединения "Группы G", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил или -CH₂-4-фторфенил и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил- 3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин- 5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы J" соединений и отделенный изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S) и соль L-винной кислоты 3а-(R)-изомера является предпочтительной солью.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-этил- 3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил) -1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)- бензил-3-оксо-2- (2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S).

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{ 1-(3а-(R)-бензилоксиметил- 2-[3а-(R, S)-(4-фторбензил) -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил} - изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)- бензил-2-трет-бутил-3-оксо- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] - изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа K", содержит соединения "Группы D", в которых e равно 1; n равно 1; w равно 1; R¹ обозначает (CH₂)_t-А¹;
где А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H;
t равно 0, 1 или 2;
и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, Ome, CF₃, OCF₃ или OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы К" соединений, обозначенная как "Группа L", содержит соединения "Группы К", в которых X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, -CH₂-4-фторфенил, -CH₂-пиридил или -CH₂- тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или - CH₂CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы L", обозначенная как "L¹", содержит соединения "Группы L", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил; R² обозначает водород или метил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил.

Диастереомерная смесь 2- амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гeксагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2- оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3а-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S).

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа М", содержит соединения "Группы K", имеющие формулу I, показанную выше, где b обозначает 0; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначает водород, (С₁-С₃)алкил или гидрокси(С₁-С₃)алкил; R³ выбран из группы, включающей 1-индолил-CH₂-, 2-индолил-CH₂-, 3-индолил-CH₂-, 1-нафтил-CH₂-, 2-нафтил-CH₂-, 1-бензимидазолил-CH₂-, 2-бензимидазолил-CH₂-, фенил-(C₁-C₄)-алкил-, 2-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 3-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-,
4-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-CH₂-S-CH₂-тиенил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(С₀-С₃)алкил-O-CH₂-, фенил-CH₂-O-фенил-CH₂-, 3-бензотиенил-CH₂-, тиенил-CH₂-O-CH₂-, тиазолил-CH₂-O-CH₂-, пиридил-CH₂-O-CH₂-, пиримидил-CH₂-O-CH₂- и фенил-CH₂-O-CH₂-; где арильная часть (части) групп, определенных для R³, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М", обозначенная как "Группа М¹", содержит соединения "Группы M", в которых R⁴ обозначает водород; а равно 0; n равно 1; w равно 1; e равно 0; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил, при условии, что, когда X⁵ обозначает водород, X^5a не является водородом; R⁷ и R⁸, каждый, обозначают водород; Y обозначает кислород; R² обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂CF₃, CF₃ или -CH₂- циклопропил; R¹ обозначает CH₂-А¹; где А¹ в определении R¹ представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃-, 3-индолил-CH₂-, тиенил- -СН₂O-CH₂-, тиазолил-CH₂-O-CH₂-, пиридил-CH₂-O-CH₂-, пиримидил-CH₂-O-CH₂- или фенил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "Группы М¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним- тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или тиенил-CH₂O-СH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "Группы М¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или тиенил-CH₂O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа P", содержит соединения "Группы М¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; R³ обозначает 2-пиридил-CH₂-O-CH₂-или 3-пиридил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая является предпочтительной среди Группы О соединений, обозначенная как "Группа Q", содержит соединения "Группы О", имеющие формулу

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где
R² обозначает метил; А¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-3-хлорфенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-4-хлорфенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂- O-CH₂-2,4-дихлорфенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-3-хлортиофен; или
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂- O-CH₂-2,4-дифторфенил.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-(3a-(R, S) -пиридин-2-илметил- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] -2-метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{ 1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил) -2-оксо-2-[3-оксо-(3а-(R, S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил] этил} -2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(4- хлорбензилоксиметил) -2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R, S)-пиридин-2- илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил] -этил} -2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1- (R)-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3a-(R, S) -пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил]-этил}-2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{ 1-(R)-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2- [3-оксо-3a-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-2-этил}-2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1- (R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3a-(R, S) -пиридин-2-илметил-2-(2,2,2- трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил] -этил} -2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, содержащая промежуточные продукты, применимые в синтезе соединений формулы (I), имеет формулу

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли, где e равно 0 или 1; n и w, каждый независимо, равно 0, 1 или 2, при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0;
R¹ обозначает водород, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O) (CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶,
-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (X⁶),
-(CH₂)_qC(O)N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶,
-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶,
-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, - (CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(С₁-С₁₀)алкил, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)циклоалкил, (CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)алкил,
-(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ или -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-(С₃-С₇) циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R¹ необязательно замещены (C₁-C₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, - S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, CO₂(С₁-С₄)-алкилом, 1H-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора;
Y¹ обозначает О, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C≡C-, - N(X⁶)C(O)-, -OC(O)NX⁶-, -С(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- или -OC(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
t равно 0, 1, 2 или 3;
группы -(CH₂)_q и (CH₂)_t каждая, могут быть необязательно замещены 1-3 атомами фтора, 1 или 2 (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-С₆)алкилом, -CO₂(C₁ -C₄)-алкиловым эфиром или 1H-тетразол-5-илом;
R² обозначает (С₁-C₈)алкил, -(С₀-С₃)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₁-C₄)алкил-A¹ или А¹;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R² необязательно замещены гидроксилом, -С(O)ОХ⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, -С(O)А¹, - С(O)(X⁶), CF₃, ON или 1-3 атомами галогена;
А¹ в каждом случае обозначает независимо (C₅-С₇) циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, -ОХ⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -С(O)ОХ⁶, оксо, (С₁-С₆)алкил, нитро, циано, бензил, -S(O)_m(С₁-С₆)алкил, 1H-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), N(X⁶)SO₂-фенил, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², - NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А¹ необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси;
где X¹¹ обозначает водород или необязательно замещенный (C₁-С₆) алкил;
необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, определенный для X¹², необязательно замещен фенилом, фенокси, (C₁-С₆) алкоксикарбонилом, -S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С₁-С₁₀)алканоилокси или 1-3 (C₁-С₆)алкокси;
X¹² обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда X¹² не является водородом, X¹² необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ и CF₃;
или X¹¹ и X¹², взятые вместе, образуют -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r;
L¹ обозначает С(X²) (X²), О, S(O)_m или N(X²);
r для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X² для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил, причем необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил и необязательно замещенный (С₃-C₇) циклоалкил в определении X² необязательно независимо замещены S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, -С(O)ОХ³, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ³;
X³ для каждого случая обозначает независимо водород или (C₁-С₆)алкил;
X⁶ для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, (C₂-С₆)галогенированный алкил, необязательно замещенный (С₃-C₇) циклоалкил, (С₃-С₇)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (C₁-С₆) алкил и необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил в определении X⁶ необязательно независимо замещены, гидроксилом, (С₁-С₄)алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S (O)_m(C₁-C₆) алкилом, CO₂-(C₁-C₄) алкилом, 1H-тетразол-5-илом или 1-2 (C₁-C₄) алкилами; или
когда на одном атоме имеются две группы X⁶ и оба X⁶ являются независимо (C₁-C₆)-алкилом, две (C₁-C₆)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X⁶ соединены, с образованием
4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX⁷;
X⁷ обозначает водород или (С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и
m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
X⁶ и X¹² не могут быть водородом, когда они соединены с C(O) или SO₂ в форме С(O)X⁶, С(O)X¹², SO₂X⁶ или SO₂X¹²; и когда R⁶ является водородом, R¹ не является -C≡C- фенилом.

Группа промежуточных соединений, предпочтительных среди предыдущей группы формулы (II), обозначенная как "Группа AA", содержит соединения, в которых w равно 0 или 1; n равно 1; R¹ обозначает водород, -(CH₂)_q-(C₃-С₇)циклоалкил, (CH₂)_t-A¹ или (С₁-С₁₀)алкил, где (C₁-С₁₀)алкильная и (C₃-C₇) циклоалкильные группы замещены 1-3 атомами фтора и А¹ в определении R¹ необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Me, метокси, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, (С₀-С₃)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, фенил или (С₁-С₃)алкилфенил, где алкильная и фенильная группы необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CF₃, ОН и метокси.

Группа соединений, предпочтительных среди "Группы AA" соединений, обозначенная как "Группа BB", содержит соединения Группы AA, в которых w равно 1; e равно 0; R¹ обозначает -СН₂-пиридил, -CH₂-тиазолил или -CH₂-фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора; и R² обозначает водород, (C₁-C₄) алкил или фенил, где (C₁-С₄)алкильные или фенильные группы в определении R² необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси или метокси.

Соединения, которые предпочтительны среди "Группы BB" соединений, представляют собой диастереомерную смесь соединения, в котором R¹ обозначает -CH₂-фенил и R² обозначает метил или водород; и предпочтительными являются разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси.

Другая группа промежуточных соединений, применимых в синтезе соединений формулы (I), имеет формулу

и содержит также рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где Z¹⁰⁰ обозначает метил, BOC, CBZ, CF₃C(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил, CH₃С(О)- или необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный метокси, диметокси или нитро; e равно 0 или 1; n и w, каждый равен независимо, 0, 1 или 2 при условии, что w и n оба одновременно не могут быть равны 0;
R¹ обозначает водород, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶-(CH₂)_qOC(O)X⁶,
-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),
-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹,
-(C₁-C₁₀)алкил, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)циклоалкил, -(CH₂)_q-Y¹(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ или -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t(C₃-C₇) циклоалкил;
где группы алкил и циклоалкил в определении R¹ необязательно замещены (C₁-C₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, - S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, CO₂(C₁-C₄)-алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора;
Y¹ обозначает О, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH= CH-, -C≡C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- или -OC(O)-;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
t равно 0, 1, 2 или 3;
группы -(CH₂)_q и (CH₂)_t каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, - CO₂(C₁-C₄)-алкилом, 1Н-тетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2 (C₁-C₄) алкилами;
R² обозначает водород, (C₁-C₈)алкил, - (C₀-C₃)алкил-(C₃- C₈)циклоалкил,
-(C₁-C₄)алкил-A¹ или А¹;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R² необязательно замещены гидроксилом, -C(O)OX⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)А¹ -C(O)(X⁶), CF₃, CN или 1-3 атомами галогена;
А¹ в каждом случае обозначает независимо (C₅- C₇) циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, оксо, (C₁-C₆)алкил, нитро, циано, бензил, -S(O)_m(C₁-C₆)алкил, 1H-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-фенил, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², имидазолил, тиазолил или тетразолил при условии, что, если А¹ необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси;
где X¹¹ обозначает водород или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил;
необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, определенный для X¹², необязательно замещен фенилом, фенокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (C₁-C₁₀)алканоилокси или 1-3 (C₁-C₆) алкокси;
X¹² обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда X¹² не является водородом, X¹² необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ и CF₃;
или X¹¹ и X¹², взятые вместе, образуют -(CH₂)_r-L¹-(CH₂)_r;
L¹ обозначает C(X²)(X²), О, S(O)_m или N(X²);
r для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X² для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил, причем необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил и необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил в определении X² необязательно независимо замещены S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)ОХ³, 1-5 атомами галогена или 1-3 OX³;
X³ для каждого случая обозначает независимо водород или (C₁-C₆)алкил;
X⁶ для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)галогенированный алкил, необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил и необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил в определении X⁶ необязательно независимо замещены, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, CO₂-(C₁-C₄)алкилом, 1H-тетразол-5-илом или 1-2 (C₁-C₄) алкилами; или, когда на одном атоме имеются две группы X⁶ и оба X⁶ являются независимо (C₁-C₆)-алкилом, две (C₁-C₆)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X⁶ соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX⁷;
X⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и
m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
X⁶ и X¹² не могут быть водородом, когда они соединены с C(O) или SO₂ в форме C(O)X⁶, C(O)X¹², SO₂X⁶ или SO₂X¹²; и когда R⁶ является водородом, R¹ не является -C≡C- фенилом;
когда R² является H и R¹ является -CH₂-CH=CH-Ph, Z¹⁰⁰ не является BOC;
когда R² является H и R¹ является H, Z¹⁰⁰ не является BOC;
когда R² является H и R¹ является -CH₂-С(CH₃)=CH₂, Z¹⁰⁰ не является BOC; и
когда R² является фенилом и R¹ является -CH₃, Z¹⁰⁰ не является CH₃С(О)-.

Группа соединений, предпочтительных среди предыдущей группы соединений формулы (III), обозначенная как "Группа СС", содержит соединения, в которых w равно 0 или 1; n равно 1;
Z¹⁰⁰ обозначает BOC, метил, бензил- или CBZ;
R¹ обозначает водород, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)-циклоалкил, (CH₂)_t-A¹ или (С₁-C₁₀)-алкил, где (С₁-С₁₀)алкильные и (C₃-C₇)- циклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами фтора и А¹ в определении R¹ необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₃;
R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, - (С₀-С₃)алкил-(С₃-С₈) циклоалкил, фенил или -(С₁-С₃)алкилфенил, где алкильные и фенильные группы необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CF₃, ОН и OMe.

Группа соединений, предпочтительных среди "Группы СС" соединений, обозначенная как "Группа DD", содержит соединения, в которых Z¹⁰⁰ обозначает BOC, w равно, 1; e равно 0; R¹ обозначает -CH₂-пиридил, -CH₂-тиазолил или -CH₂-фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор и хлор; и R² обозначает водород, (C₁-C₄)алкил или фенил, где (C₁-C₄)алкильная или фенильная группы в определении R² необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси и метокси.

Соединения, предпочтительные среди "Группы DD" соединений, представляют диастереомерную смесь соединения, в котором R¹ представляет собой -CH₂-фенил и R² представляет собой метил или водород; и предпочтительными являются разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси.

Еще одна группа соединений, применимых в синтезе соединений формулы (I), содержит соединения формулы IV

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых Z²⁰⁰ обозначает трет-BOC, CBZ, CF₃C(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро;
e равно 0 или 1;
n и w, каждый равен, независимо, 0, 1 или 2 при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0;
Y обозначает кислород или серу;
R¹ обозначает водород, -CN, - (CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O) (CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹ -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶,
-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶),
-(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶ -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹,
-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶,
-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶)(X⁶),
-(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(С₁-С₁₀)алкил, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)циклоалкил, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ или -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-(C₃-C₇) циклоалкил;
где группы алкил и циклоалкил в определении R¹ необязательно замещены (C₁-C₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-С₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, - S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, CO₂(C₁-C₄)-алкиловым эфиром, 1H-тетразол-5- илом или 1-3 атомами фтора;
Y¹ обозначает О, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH= CH-, -C≡C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -С(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- или -OC(O)-;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
t равно 0, 1, 2 или 3;
группы -(CH₂)_q и (CH₂)_t каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, -CONH₂, - S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -CO₂(C₁-C₄)-алкилом, 1H-тетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2 (С₁-С₄)алкилами;
R² обозначает водород, (C₁-C₈)алкил, -(C₀-C₃)алкил-(C₃-C₈)циклоалкил, -(C₁-C₄)алкил-A¹ или A¹;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R² необязательно замещены гидроксилом, -C(O)ОХ⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN или 1-3 атомами галогена;
R³ обозначает A¹, (C₁-C₁₀)алкил, -(C₁-C₆)алкил-A¹, -(C₁-C₆)алкил-(C₃-C₇)циклоалкил, -(C₁-C₅)алкил-X¹-(C₁-C₅)алкил, -(C₁-C₅)алкил-X¹-(С₀-С₅)алкил-A¹ или -(С₁-С₅)-Х¹-(С₁-С₅) алкил- (С₃-С₇)циклоалкил;
где алкильные группы в определении R³ необязательно замещены -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)ОХ³, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ³;
Х¹ обозначает O, S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²= CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- или -C≡C-; R⁴ обозначает водород, (C₁-C₆) алкил или (C₃-C₇) циклоалкил или R⁴, взятый вместе с R³ и атомом углерода, с которым они соединены, образует (C₅-C₇)циклоалкил, (C₅-C₇)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
X⁴ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил или X⁴, взятый вместе с R⁴ и атомом азота, с которым X⁴ соединен, и атомом углерода, с которым R⁴ соединен, образует 5-7-членное кольцо;
R⁶ обозначает связь или представляет собой

где а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3;
X⁵ и X^5a, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А¹ и необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил;
необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил в определении X⁵ и X^5a необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А¹, OX², -S(O)_m(C₁-C₆) алкил, -C(O)OX², (C₃-C₇) циклоалкил, -N(X²)(X²) и -C(O)N(X²)(X²); или углерод, несущий X⁵ или X^5a образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим Z²⁰⁰ и R⁸, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, X⁵ или X^5a, но не оба, могут быть на атоме углерода и Z²⁰⁰ или R⁸, но не оба, могут быть на атоме азота;
или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
Z¹ обозначает связь, О или N-X² при условии, что, когда а и b оба равны 0, Z¹ не является N-X² или О;
R⁸ обозначает водород или необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил;
где необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил в определении R⁸ необязательно независимо замещен А¹, -C(O)O-(C₁-C₆)алкилом, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3-O-C(O)(C₁-C₁₀)алкилом или 1-3 (C₁-C₆)алкокси;
А¹ в каждом случае обозначает независимо (C₅-C₇)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород;
А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, -ОХ⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), - С(O)ОХ⁶, оксо, (C₁-C₆)алкил, нитро, циано, бензил, -S(O)_m(С₁-С₆)алкил, 1H-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), - SO₂N(X⁶)(X⁶), N(X⁶)SO₂-фенил, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², - SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², - NX⁶C(O)X¹², имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А¹ необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси;
где X¹¹ обозначает водород или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил;
необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, определенный для X¹², необязательно замещен фенилом, фенокси, (C₁- C₆)алкоксикарбонилом, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (C₁-C₁₀)алканоилокси или 1-3 (C₁-C₆) алкокси;
X¹² обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда X¹² не является водородом, X¹² необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ и CF₃;
или X¹¹ и X¹², взятые вместе, образуют - (CH₂)_r-L¹-(CH₂)_r;
L¹ обозначает C(X²)(X²), О, S(O)_m или N(X²);
r для каждого случая обозначает независимо 1, 2 или 3;
X² для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил, причем необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил и необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил в определении X² необязательно независимо замещены S(O)_m (C₁-C₆)алкилом, -C(O)ОX³, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОX³;
X³ для каждого случая обозначает независимо водород или (C₁-C₆)алкил;
X⁶ для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)галогенированный алкил, необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил и необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил в определении X⁶ необязательно независимо замещены, гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, CO₂-(C₁-C₄)алкилом, 1H-тетразол-5-илом или 1-2 (C₁-C₄) алкилами; или когда на одном атоме имеются две группы X⁶ и оба X⁶ являются независимо (C₁- C₆)-алкилом, две (C₁-C₆)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X⁶ соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX⁷;
X⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и
m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
X⁶ и X¹² не могут быть водородом, когда они соединены с C(O) или SO₂ в форме C(O)X⁶, C(O)X¹², SO₂X⁶ или SO₂X¹²; и когда R⁶ является связью, L является N(X²), и каждый r в определении
-(CH₂)_r-L-(CH₂)_r - представляет собой 2 или 3.

Соединение, которое является предпочтительным среди предыдущих соединений формулы (IV), является соединением, в котором e представляет собой O; Y представляет собой О; R¹ представляет собой -CH₂-фенил; R² представляет собой метил или водород; n равно 1; w равно 1; R³ представляет собой -CH₂-O-CH₂-фенил; R⁴ представляет собой водород; X⁴ представляет собой водород; R⁶ представляет собой - C(CH₃)₂-; Z²⁰⁰ представляет собой BOC и R⁸ представляет собой водород.

Данное изобретение также обеспечивает:
способ повышения уровней эндогенного гормона роста у человека или другого животного, который включает введение такому человеку или животному эффективного количества соединения формулы I;
фармацевтическую композицию, применимую для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель и эффективное количество соединения формулы I;
фармацевтическую композицию, применимую для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель, эффективное количество соединения формулы I и другого стимулятора секреции гормона роста, такого как GHRP-6, Гексарелин, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, В-НТ920 или фактора высвобождения гормона роста (ФГР);
способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы I, эффективного в лечении или предотвращении остеопороза;
способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, страдающему от остеопороза, комбинации бифосфонатного соединения, такого как алендронат, и особенно предпочтительно, бифосфонатного соединения ибандроната, и соединения формулы I;
способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации эстрогена или Премарина^® и соединения формулы I и, необязательно, прогестерона;
способ повышения уровней IGF-1 у человека или другого животного с дефицитом IGF-1, который включает введение человеку или другому животному с дефицитом IGF-1 соединения формулы I;
способ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена, такого как тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен и идоксифен, и соединения формулы I;
особенно предпочтительный способ лечения остеопороза включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена, такого как цис-6-(4- фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин- 1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси] -5,6,7,8-тетрагидронафталин- 2-ол,
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил) -6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6, 7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, и соединения формулы I;
способ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации кальцитонина и соединения формулы I;
способ увеличения мышечной массы, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; и
способ усиления роста детей с дефицитом гормона роста, который включает введение ребенку с дефицитом гормона роста количества соединения формулы I, эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста.

Данное изобретение обеспечивает далее способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут лечиться или предотвращаться гормоном роста, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста.

В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности, слабости, связанной со старением, и ожирения, предусматривающие введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; в случае данного способа предпочтительно, чтобы заболеванием или состоянием, подвергаемым лечению или предотвращению, были застойная сердечная недостаточность или слабость, связанная со старением.

В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы ускорения заживления костных переломов, ослабления белковой катаболической реакции после обширного оперативного вмешательства, уменьшения кахексии и потери белка, вызываемых хроническим заболеванием, таким как СПИД и рак, ускорения заживления ран и ускорения выздоравливания ожоговых больных или больных, подвергшихся обширному оперативному вмешательству, предусматривающие введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I, эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; в случае этого способа предпочтительным является использование его для ускорения заживления костных переломов или для ускорения выздоравливания пациентов после обширного хирургического вмешательства.

Еще в одном аспекте данное изобретение обеспечивает способы улучшения силы мышц, мобильности, поддержания толщины кожи, метаболического гомеостаза и почечного гомеостаза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения п. 1 формулы изобретения, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста.

Описанные соединения ускоряют высвобождение гормона роста, стабильны при различных физиологических состояниях и могут вводиться парентерально, назально или перорально.

Подробное описание изобретения
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые заместители, перечисленные в данном изобретении, могут иметь пониженную химическую стабильность при сочетании друг с другом или с гетероатомами в этих соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными.

В общем, соединения формулы I могут быть получены способами, которые включают способы, известные в областях химии, предусматривающих получение соединений. Некоторые процессы получения соединений формулы I обеспечены здесь в качестве дополнительных признаков данного изобретения и иллюстрируются следующими далее схемами реакций.

В приведенных выше структурных формулах и во всей данной заявке следующие термины имеют указанные значения, если нет других указаний.

Алкильные группы включают алкильные группы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, аллил, этинил, пропенил, бутандиенил, гексенил и т.п.

Когда в определении имеется С₀-алкил, это означает ординарную ковалентную связь.

Алкоксигруппы, упоминаемые выше, включают алкоксигруппы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, аллилокси, 2-пропинилокси, изобутенилокси, гексенилокси и т. п.

Термин "галоген" или "гало" включает атомы галогена, фтор, хлор, бром и йод.

Термин "галогенированный алкил" включает алкильную группу, определенную выше, замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше.

Термин "галогенированный циклоалкил" включает циклоалкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше.

Термин "арил" включает фенил и нафтил и ароматические 5-6-членные кольца с 1-4 гетероатомами или конденсированные 5- или 6-членные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами азота, серы или кислорода. Примерами таких гетероциклических ароматических колец являются пиридин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, индол, N-метилиндол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол, пиримидин и тиадиазол.

Химику с обычной квалификацией будет понятно, что некоторые комбинации содержащих гетероатомы заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях (например, соединения, содержащие ацетальные или аминальные связи). Поэтому такие соединения являются менее предпочтительными.

Выражение "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарство in vivo через некий химический или физиологический процесс (например, пролекарство при попадании в среду с физиологическим pH превращается в желаемую форму лекарства). Приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают соответствующую свободную кислоту и такие гидролизуемые образующие эфир остатки соединений данного изобретения включают (но не ограничиваются ими) заместители, являющиеся производными карбоновой кислоты (например, R¹ обозначает (CH₂)_qC(O)₂X⁶, где X⁶ обозначает водород, или R² или А¹ содержат карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен (С₁-С₄)алкилом, (C₂-C₁₂) алканоилоксиметилом, (C₄-C₉)-1-(алканоилокси) этилом, 1-метил-1-(алканоилокси)-этилом, имеющим 5-10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим 3-6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси) этилом, имеющим 4-7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)-этилом, имеющим 5-8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим 3-9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино) этилом, имеющим 4-10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4- кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-N, N-(C₁-С₂)алкиламино (С₁-С₂) алкиламино(С₂-С₃) алкилом (таким как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C₁-C₂) алкилом, N, N-ди (C₁-C₂)-алкилкарбамоил-(C₁-C₂) алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино (C₂-C₃)алкилом.

Другие приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают спирт формулы I, в которой свободный водород гидроксильного заместителя (например, R¹ содержит гидроксил) замещен (C₁-C₆) алканоилоксиметилом, 1-((C₁-C₆)алканоилокси)этилом, 1-метил-1-((C₁-C₆) алканоилокси) этилом, (C₁-C₆) алкоксикарбонилоксиметилом, N-(C₁-C₆) алкоксикарбониламинометилом, сукциноилом, (C₁-С₆)алканоилом, α-амино (C₁-C₄)алканоилом, арилацетилом и α-аминоацилом или α-аминоацил-α-аминоацилом, где эти α-аминоацильные части представляют собой любую из природновстречающихся L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, P(O)(ОН)₂ -P(O)(O)(С₁-С₆)алкил)₂ или гликозилом (радикалом, образующимся в результате отделения гидроксила полуацеталя углевода).

Пролекарства данного изобретения, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы (I) заменена эфиром, могут быть получены объединением карбоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре ~0^oC - 100^oC в течение ~1 - ~24 часов. Альтернативно, кислоту объединяют с подходящим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре ~20^oC - 120^oC, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, в течение ~ 1 - ~ 24 часов. Другим способом является реакция этой кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, с одновременным удалением воды, выполняемым физическими (например, ловушка Dean-Stark) или химическими (например, молекулярные сита) средствами.

Пролекарства данного изобретения, в которых спиртовая группа была использована для образования производного в виде простого эфира, могут быть получены объединением спирта с подходящим алкилбромидом или йодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре ~ 0 - 100^oC в течение ~ 1 - ~ 24 часов. Алканоиламинометиловые простые эфиры могут быть получены реакцией спирта с бис-(алканоиламино) метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, согласно способу, описанному в US 4997984. Альтернативно, эти соединения могут быть получены способами, описанными Hoffman et al. в J. Org. Chem. 1994, 59, p.3530.

Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться более чем один раз в приведенной выше формуле и в таких случаях каждый термин должен быть определен независимо от других.

Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения используются нижеследующие аббревиатуры со следующими значениями:
BOC - трет-бутилоксикарбонил
ВОР -Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфоний-гексафторфосфат
CBZ - бензилоксикарбонил,
CDI - N,N'-карбонилдиимидазол,
CH₂Cl₂ - метиленхлорид,
CHCl₂ - хлороформ,
DCC - дициклогексилкарбодиимид,
DMF - диметилформамид,
EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида,
EtOAc - этилацетат,
FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонил,
h - часы,
Hex - гексан,
HOAT - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
HOBT - гидрат гидроксибензотриазола,
HPLC - жидкостная хроматография высокого давления,
MHz - мегагерц,
MS - масс-спектр,
NMR - ядерный магнитный резонанс,
PTH - паратиреоидный гормон,
TFA - трифторуксусная кислота,
THF - тетрагидрофуран,
TLC - тонкослойная хроматография,
TRH - тиротропин высвобождающий гормон,
TROC - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.

Все соединения данного изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный центр, отмеченный звездочкой в структурной формуле I, выше. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать на молекуле в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет производить два оптических изомера, и имеется в виду, что все такие оптические изомеры, разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем данного изобретения. В случае асимметричного центра, представленного звездочкой, было обнаружено, что абсолютная стереохимия более активного и, следовательно, более предпочтительного изомера показана в формуле IA. Эта предпочтительная абсолютная конфигурация применима также к формуле I.

С водородом в качестве заместителя R⁴ пространственная конфигурация асимметричного центра соответствует конфигурации в D-аминокислоте. В большинстве случаев она также обозначается как R-конфигурация, хотя она будет изменяться в соответствии со значениями R³ и R⁴, используемыми в получении R- или S-стереохимических структур.

Данные соединения обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, проионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L-винная, малоновая, метансульфоновая и т. п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную группу, такую как карбоксигруппа, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т. п., а также из органических оснований.

Фармацевтически приемлемые соли получают взятием ~1 эквивалента соединения формулы I и контактированием его с ~ 1 эквивалентом подходящей кислоты соли, которая желательна. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в данной области.

Высвобождающие гормон соединения формулы I применимы in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания, как регулируется секреция гормона роста на уровне гипофиза. Выяснение этого включает использование в оценке многих факторов, в отношении которых предполагается или известно, что они влияют на секрецию гормона роста, таких как возраст, пол, факторы питания, глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, а также состояния воздержания от еды или невоздержания. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть использованы в оценке того, как другие гормоны модифицируют высвобождающую гормон роста активность. Например, уже было установлено, что соматостатин ингибирует высвобождение гормона роста.

Соединения формулы I могут быть введены животным, в том числе людям, для высвобождения гормона роста in vivo. Эти соединения применимы для лечения симптомов, связанных с дефицитом ГР; для стимуляции роста или повышения эффективности использования кормов у животных, выращиваемых для производства мяса, для улучшения качества туши; для увеличения удоя у молочного скота; для улучшения заживления костей или ран и улучшения функции жизненно важных органов. Соединения данного изобретения путем индуцирования секреции эндогенного ГР будут изменять состав тела и модифицировать другие зависимые от ГР метаболические, иммунологические процессы или процессы, относящиеся к развитию. Например, соединения данного изобретения могут даваться курам, индейкам, скоту (такому как овцы, свиньи, лошади, крупный рогатый скот и т.д.), домашним животным (например, собакам) или они могут применяться в сельском хозяйстве для ускорения роста и улучшения отношения белок/жир. Кроме того, эти соединения могут вводиться людям in vivo в качестве диагностического средства для прямого определения, способен ли гипофиз высвобождать гормон роста. Например, соединения формулы I могут вводиться in vivo детям. Пробы сыворотки, взятые до и после такого введения, могут быть оценены на гормон роста. Сравнение количеств гормона роста в каждой из этих проб было бы средством прямого определения способности гипофиза пациента высвобождать гормон роста.

Таким образом, данное изобретение включает в его объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Необязательно, фармацевтические композиции могут дополнительно содержать анаболический агент, кроме по меньшей мере одного из соединений формулы I, или другое соединение, которое проявляет отличающуюся активность, например антибиотический фактор роста, или агент для лечения остеопороза, или другие фармацевтически активные материалы, когда такая комбинация повышает эффективность и уменьшает побочные эффекты.

Стимулирующие рост и анаболические агенты включают, но не ограничиваются ими, TRH, PTH, диэтилстильбестерол, эстрогены, β-агонисты, теофиллин, анаболические стероиды, энкефалины, простагландины ряда E, соединения, описанные в US Patent N 3239345, описание которых включено здесь в качестве ссылки, например зеранол; соединения, описанные в US Patent N 4411890, описание которых включено здесь в качестве ссылки.

Стимуляторы секреции гормона роста данного изобретения в сочетании с другими стимуляторами секреции гормона роста, такими как высвобождающие гормон роста пептиды GHRP-6 и GHRP-1, описанные в US Patent N 4411890, описание которого включено здесь в качестве ссылки, и публикациях WO 89/07110, WO 89/07111, и В-НТ920, а также гексарелин и недавно обнаруженный GHRP-2, описанный в WO/93/04081, или высвобождающий гормон роста гормон (GHRH, также обозначаемый как ФГР) и его аналоги или гормон роста и его аналоги или соматомедины, в том числе IGF-1 и IGF-2 или μ-адренергические агонисты, такие как клонидин или агонисты серотонина 5HTID, такие как сумитриптан или агенты, которые ингибируют соматостатин или его высвобождение, такие как физостигмин и пиридостигмин, применимы для повышения эндогенных уровней ГР у млекопитающих. Сочетание стимуляторов секреции ГР данного изобретения с ФГР приводит к синергическим увеличениям уровней эндогенного гормона роста.

Как также хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения гормона роста являются разнообразными и многочисленными [См. "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, p. 1-34 (1994); Т. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M. Degerblad et al. , European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pp. 180-188; J. O. Jorgenson, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp. 224-228; К. С. Copeland et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78, No. 5, pp. 1040-1047; J. A. Aloi
et al. , Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79, No. 4, pp. 943-949; F. Corido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748; К. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426; RM. Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; и M. Llovera et al. Int. J. Cancer, (1995), 61(1), pp. 138-141]. Таким образом, введение соединений данного изобретения для целей стимуляции высвобождения эндогенного гормона роста может иметь те же самые эффекты или использования, что и введение самого гормона. Эти разнообразные применения гормона роста могут быть суммированы следующим образом: стимуляция высвобождения гормона роста у старых людей; лечение взрослых с недостаточностью гормона роста; предотвращение катаболических побочных действий глюкокортикоидов, лечение остеопороза, стимуляция иммунной системы, ускорение заживления ран, ускорение восстановления костей при переломах, лечение замедления роста, лечение застойной сердечной недостаточности, описанное в PCT publications WO 95/281173 и WO 95/281174 (пример способа анализа стимуляторов секреции гормона роста на эффективность в лечении застойной сердечной недостаточности описан в R. Yang et al. Circulation, Vol. 92, No. 2, p. 262, 1995), лечение острой или хронической почечной недостаточности или декомпенсации, лечение физиологического низкого роста, в том числе детей с дефицитом гормона роста, лечение низкого роста, связанного с хронической болезнью, лечение ожирения, лечение замедления роста, связанного с синдромом Прадера-Вилли и синдромом Тернера; ускорение выздоравливания и уменьшение периода госпитализации ожоговых больных или после обширного хирургического вмешательства, такого как желудочно-кишечная хирургия; лечение внутриутробного замедления роста, скелетной дисплазии, гиперкортизонизма и синдрома Кушинга; вытеснение гормона роста у находящихся в стрессе пациентов; лечение остеохондродисплазий, синдрома Нунана, нарушений сна, болезни Альцгеймера, замедленного заживления ран и психосоциальной депривации; лечение дисфункции легких и зависимости от аппарата искусственной вентиляции легких; ослабление белковой катаболической ответной реакции после обширного хирургического вмешательства; лечение синдромов плохой абсорбции, уменьшение кахексии и потери белка, вызываемых хронической болезнью, такой как рак или СПИД; ускорение прироста веса и накопления белка у пациентов на общем парентеральном питании (TPN); лечение гиперинсулинемии, в том числе гиперплазии панкреатических островков; дополнительное лечение для индуцирования овуляции и для профилактики и лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки; стимуляция развития тимуса и предотвращение связанного со старением снижения функции тимуса; дополнительная терапия для пациентов с хроническим гемодиализом; лечение пациентов с ослабленной иммунной системой и усиление образования антител после вакцинации; улучшение мышечной силы, увеличение массы мышц, подвижности, поддержание толщины кожи, метаболического гомеостаза, почечного гомеостаза у слабых старых людей; стимуляция остеобластов, коррекции костей и роста хряща; лечение неврологических заболеваний, таких как периферическая и индуцированная лекарствами невропатия, синдром Гийена-Барре, амиотрофического бокового склероза, множественного склероза, инсультов и димиелинирующих заболеваний; стимуляция иммунной системы у домашних животных и лечение связанных со старением нарушений у домашних животных; ускорение роста у скота и стимуляция роста шерсти у овец.

Специалистам в данной области известно, что имеются многочисленные соединения, используемые в настоящее время в попытках лечения заболеваний или терапевтических показаний, описанных выше. Комбинации этих терапевтических агентов, некоторые из которых также упоминались выше, со стимулятором роста проявляют анаболические и желательные свойства этих различных терапевтических агентов. В этих комбинациях терапевтические агенты и стимуляторы секреции гормона роста данного изобретения могут вводиться независимо и последовательно или вводиться совместно в диапазонах доз от 1/100 до 1 дозы тех уровней, которые эффективны при раздельном использовании этих соединений и стимуляторов секреции. Комбинированная терапия для ингибирования резорбции костей, профилактики остеопороза, заживления скелетного перелома, ускорения заживления костных переломов, стимуляции костеобразования и увеличения минеральной плотности костей может выполняться при помощи комбинаций бисфосфонатов и стимуляторов секреции гормона роста данного изобретения, см. PCT publication WO 95/11029 в отношении обсуждения комбинированной терапии с применением бисфосфонатов и стимуляторов секреции ГР. Обзор использования бисфосфонатов для этих применений представлен, например, Hambdy, N. А. Т., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Disease, Trends in Endocrinol. Metab. , 1993, 4, pp. 19-25. Используемые при этом бисфосфонаты включают, но не ограничиваются ими, алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, этидронат, YM-175, клодронат, памидронат и ВМ-210995 (ибандронат). В соответствии с их активностью, пероральные уровни суточных доз бисфосфоната 0,1 мг - 5 г и уровни суточных доз стимуляторов секреции гормона роста 0,01 мг/кг - 20 мг/кг веса тела пациента вводят пациентам для достижения эффективного лечения остеопороза.

Соединения данного изобретения могут сочетаться с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающего. Любой агонист/антагонист эстрогена может быть использован в качестве второго соединения данного изобретения. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют обновление костной ткани и предотвращают потерю костной ткани. В частности, агонисты эстрогена определены здесь как химические соединения, способные связываться с рецепторными сайтами эстрогена в ткани млекопитающего и имитировать действия эстрогена в одной или нескольких тканях. Антагонисты эстрогена определены здесь как химические соединения, способные связываться с рецепторными сайтами эстрогена в ткани млекопитающего и блокировать действия эстрогена в одной или нескольких тканях. Такие активности легко определяются специалистами в данной области стандартными методами, в том числе методами связывания с рецептором эстрогена, стандартными гистоморфометрическими и денситометрическими методами для костей (см. Eriksen E.F. et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. J. et al. The Use of Dual-Energy X- Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I. , The Evalution of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296). Разнообразие этих соединений описано и на него даны ссылки ниже, однако специалистам в данной области могут быть известны и другие агонисты/антагонисты эстрогена. Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен (фенол, 3-[4-[2-диметиламино)этокси] -фенил] - 2-фенил-1-бутенил]-, (Е)-) и родственные соединения, которые описаны в US patent 5047431 (описание которого включено здесь в качестве ссылки).

Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметил, (Z)-2-, 2- гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, описанные в US patent 4536516 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другим родственным соединением является 4-гидрокситамоксифен, который описан в US patent 4623660 (описание которого включено здесь в качестве ссылки).

Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон, [6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо[b]тиен-3-ил]-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -, гидрохлорид) и родственные соединения, описанные в US patent 4418068 (описание которого включено здесь в качестве ссылки).

Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен (пирролидон, 1-[4-[[1-(4-йодфенил)-2-фенил- 1-бутенил] фенокси] этил] и родственные соединения, описанные в US patent 4839155 (описание которого включено здесь в качестве ссылки).

Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения, описанные в US patent N 5552412, описание которого включено здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительные соединения, которые описаны в нем, даны ниже:
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2 -пиперидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2 -пирролидин-1-илэтокси)-фенил] - 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин -1-илэтокси] -5,6,7,8-тетрагидронафталин -2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси -3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил) -2-(4''-фторфенил)-6- гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2 -пиперидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2- фенил-6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин.

Другие агонисты/антагонисты эстрогена описаны в US patent 4133814 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). В US patent 4133814 описаны производные 2-фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида.

Следующие параграфы дают предпочтительные диапазоны доз для различных антирезорбционных агентов.

Количество антирезорбционного агента, которое должно использоваться, определяется его активностью в качестве ингибитора рарефикации (остеопороза) костей. Эту активность определяют посредством определения фармакокинетики отдельного соединения и его минимальной максимальной эффективной дозы в ингибировании рарефикации костей с применением протокола, упоминаемого выше.

Обычно эффективная доза для активностей данного изобретения, например, для лечения остеопороза, для агонистов/антагонистов эстрогена (при использовании с соединением формулы I данного изобретения) находится в диапазоне 0,01 - 200 мг/кг/день, предпочтительно 0,5 - 100 мг/кг/день.

В частности, эффективная доза для дролоксифена находится в диапазоне 0,1 - 40 мг/кг/день, предпочтительно 0,1 - 5 мг/кг/день.

В частности, эффективная доза для ралоксифена находится в диапазоне 0,1 - 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1 - 10 мг/кг/день.

В частности, эффективная доза для тамоксифена находится в диапазоне 0,1 - 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-5 мг/кг/день.

В частности, эффективная доза для соединений:
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2- пиперидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6, 7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2- пирролидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4- (2-пирролидин-1- илэтокси] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3' -пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил) -2-(4''-фторфенил) -6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил] - 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил) -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин находится в диапазоне 0,0001 - 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,001 - 10 мг/кг/день.

В частности, эффективная доза для 4-гидрокситамоксифена находится в диапазоне 0,0001 - 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,001 - 10 мг/кг/день.

Соединения, обладающие способностью стимулировать секрецию ГР из культивируемых клеток гипофиза, идентифицируют при помощи следующего протокола. Этот тест также используют для сравнения со стандартами для определения уровней доз. Клетки выделяют из гипофизов 6-недельных самцов крыс Wistar. После декапитации передние доли гипофиза удаляют в холодный, стерильный сбалансированный солевой раствор Хенкса без кальция или магния (HBSS). Ткани мелко измельчают, затем подвергают двум циклам механического диспергирования с ферментом с использованием 10 E/мл бактериальной протеазы (ЕС 3.4.24.4, Sigma Р-6141) в HBSS. Смесь ткань-фермент перемешивают во вращаемой колбе при 30 об/мин в атмосфере 5% CO₂ при ~37^oC в течение приблизительно 30 минут, с ручным растиранием после ~15 минут с использованием пипетки на 10 мл. Эту смесь центрифугируют при 200 х g в течение приблизительно 5 минут. К супернатанту добавляют лошадиную сыворотку для нейтрализации избытка протеазы. Осадок повторно суспендируют в свежей протеазе, перемешивают в течение еще приблизительно 30 минут при прежних условиях и вручную растирают очень мелко через иглу 23 G. Опять добавляют лошадиную сыворотку, затем клетки из обоих продуктов переваривания объединяют, центрифугируют (200 х g в течение ~ 15 минут), промывают, ресуспендируют в культуральной среде и считают. Клетки высевают при 6,0-6,5 • 10⁴ клеток на см² в 48-луночных планшетах Costar и культивируют в течение 3-4 дней в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (D-MEM), дополненной 4,5 г/л глюкозы, 10% лошадиной сывороткой, 2,5% фетальной телячьей сывороткой, 1% не-незаменимых аминокислот, 100 E/мл нистатина и 50 мг/мл сульфата гентамицина, перед определением секреции ГР.

Непосредственно перед тестом культуральные лунки промывают дважды, затем уравновешивают в течение ~ 30 минут в среде для высвобождения (D-MEM, забуференной 25 мМ HEPES, pH 7,4, и содержащей 0,5% бычьего сывороточного альбумина, при 37^oC). Тест-соединения растворяют в ДМСО, затем разбавляют в предварительно нагретой среде для высвобождения. Тесты выполняют в четырех повторностях. Тест инициируют добавлением 0,5 мл среды для высвобождения (с носителем или с тест-соединением) в каждую культуральную лунку. Инкубирование проводят при ~37^oC в течение -15 минут, затем останавливают удалением культуральной среды, которую центрифугируют при 2000 х g в течение ~15 минут для удаления клеточного материала. Концентрации крысиного гормона роста в супернатантах определяют согласно стандартному протоколу радиоиммуноанализа с применением эталонного препарата крысиного гормона роста (NIDDK-rGH-RP-2) и антисыворотки против крысиного гормона роста, полученной в обезьянах (NIDDK-anti-rGH-S-5), полученной от Доктора A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Дополнительный крысиный гормон роста (1,5 E/мг, N G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) йодинируют до удельной активности приблизительно 30 мкКи/мкг по способу с хлорамином Т для применения в качестве индикатора. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки против IgG обезьян (Organon Teknika, Durham, NC) плюс полиэтиленгликоля, MM 10000-20000 до конечной концентрации 4,3%; извлечение выполняют центрифугированием. Этот тест имеет рабочий диапазон 0,08-2,5 мкг крысиного гормона роста на пробирку над уровнями фона. Активные соединения обычно стимулируют высвобождение гормона роста более чем в 1,4 раза. Ссылка: Cheng, К., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G. 1989.

Тест для определения экзогенно стимулируемого высвобождения гормона роста у крыс после внутривенного введения тест-соединений
Самкам крыс Sprague-Dawley в возрасте 21 день (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) дают акклиматизироваться к местным условиям вивария (24^oC, цикл 12 ч света, 12 ч темноты) в течение приблизительно 1 недели перед тестированием соединений. Всем крысам дают доступ к воде и коммерческому гранулированному корму (Agway County Food, Syracuse NY) ad libitum. Эксперименты проводят в соответствии с руководством NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

В день эксперимента тест-соединения растворяют в носителе, содержащем 1% этанол, 1 мМ уксусную кислоту и 0,1% бычий сывороточный альбумин в солевом растворе. Каждое соединение тестируют с n=3. Крыс взвешивают и анестезируют внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия (Nembutol, 50 мг/кг веса тела). Через 14 минут после введения анестезирующего раствора берут пробу крови разрывом кончика хвоста, давая крови капать в микроцентрифужную пробирку (фон - проба крови, приблизительно 100 мкл). Через 15 минут после введения анестезирующего раствора тест-соединение вводят внутривенной инъекцией в хвостовую вену, с общим инъекционным объемом 1 мл/кг веса тела. Дополнительные пробы крови берут из хвоста при 5, 10 и 15 минутах после введения соединения. Пробы крови хранят на льду до отделения сыворотки центрифугированием (1430 х q в течение 10 минут при 10^oC). Сыворотку хранят при -80^oC до определения сывороточного гормона роста радиоиммуноанализом, как описывается выше и ниже.

Оценка экзогенно стимулируемого высвобождения гормона роста у собак после перорального введения
В день эксперимента тест-соединение взвешивают для получения подходящей дозы и растворяют в воде. Дозы вводят в объеме 0,5 мл/кг кормлением через желудочный зонд 4 собакам для каждого режима дозирования. Пробы крови (2 мл) собирают из шейной вены прямым проколом вены перед введением дозы при 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 и 8 часах после введения дозы с применением емкостей (vacutainer) на 2 мл, содержащих гепарин лития. Полученную плазму хранят при -20^oC до анализа.

Измерение гормона роста собак
Концентрации гормона роста собак определяют согласно стандартному протоколу радиоиммуноанализа с использованием гормона роста собак (антигена для йодинирования и эталонного препарата AFP-1983B) и антисыворотки против гормона роста собак, образованной в обезьянах (AFP-21452578), полученной от Доктора A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Индикатор получают йодинированием по способу с хлорамином Т гормона роста собак до удельной активности 20-40 мкКи/мкг. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки против IgG обезьян (Organon Teknika, Durham, NC) плюс полиэтиленгликоля, MM 10000-20000 до конечной концентрации 4,3%; извлечение выполняют центрифугированием. Этот тест имеет рабочий диапазон 0,08-2,5 мкг собачьего ГР на пробирку.

Соединения данного изобретения можно вводить перорально, парентерально (например внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекцией или в виде имплантата), назально, вагинально, ректально, сублингвально или местным нанесением и они могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями с обеспечением дозированных форм, пригодных для каждого способа введения.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой твердой дозированной форме активное соединение смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличающиеся от подобных инертных разбавителей, например смачивающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также содержать буферящие агенты. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смечивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, улучшающие вкус и запах и ароматизирующие агенты.

Препараты согласно данному изобретению для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, смечивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованными, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, путем включения стерилизующих агентов в композицию, облучением композиций или нагреванием композиций. Они могут быть также приготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или в некоторой другой стерильной пригодной для инъекций среде непосредственно перед использованием.

Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут содержать, кроме активного вещества, наполнители, такие как какао-масло или воск для суппозиториев.

Композиции для назального и сублингвального введения готовят также со стандартными наполнителями, хорошо известными в данной области.

Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьироваться; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая дозированная форма. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности лечения. Как правило, уровни доз 0,0001 и 100 мг/кг веса тела в день вводят человеку и другим животным, например млекопитающим, для получения эффективного высвобождения гормона роста.

Предпочтительный диапазон доз составляет 0,01 - 5,0 мг/кг массы тела в день, и такая доза может быть введена в виде одной дозы или может быть разделена на множественные дозы.

Получение соединений формулы I данного изобретения можно проводить последовательными или конвергентными синтетическими путями. Синтезы, детализирующие получение соединений формулы I последовательным образом, представлены в схемах реакций, представленных ниже.

Коммерчески доступными являются многие защищенные производные аминокислот, в которых защитные группы Prt, Z¹⁰⁰ и Z²⁰⁰ являются, например, группами BOC, CBZ, бензильной, этоксикарбонильной группами, CF₃C(O)-, FMOC, TROC, тритилом или тозилом. Другие защищенные производные аминокислот могут быть получены описанными в литературе способами. Некоторые 3-оксо-2-карбоксилпирролидины и 4-оксо-3-карбоксилпиперидины являются коммерчески доступными и многие другие родственные им пирролидины и 4-замещенные пиперидины известны в литературе.

Многие схемы (схемы 1 - 27 с комментариями приведены в конце описания) описывают соединения, которые содержат защитные группы Prt, Z¹⁰⁰ или Z²⁰⁰. Бензилоксикарбонильные группы могут быть удалены рядом методов, включающих каталитическое гидрирование водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Предпочтительными катализаторами являются гидроксид палладия на угле или палладий на угле. Могут быть использованы давления водорода 1-1000 psi (6894,757-6894757 Па); предпочтительны давления 10-70 psi (68947,57-482632,99 Па).

Удаление защитных групп BOC можно выполнять с использованием сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота в присутствии (или в отсутствие) ко-растворителя, такого как дихлорметан, этилацетат, эфир или метанол, при температуре ~30 - 70^oC, предпочтительно ~5 - ~35^oC.

Бензиловые эфиры аминов могут быть удалены рядом методов, включающих гидрирование водородом в присутствии палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Могут быть использованы давления водорода 1-1000 psi (6894,757-6894757 Па); предпочтительны давления 10-70 psi (68947,57-482632,99 Па). Присоединение и удаление этих и других защитных групп обсуждаются Т. Greene в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981.

Следующие далее примеры приведены только с целью дополнительной иллюстрации и не предназначены для ограничений описанного изобретения.

Основные экспериментальные процедуры
Диоксид кремния Amicon 30 мкМ, размер пор 60 ангстрем, использовали для колоночной хроматографии. Точки плавления определяли на приборе Buchi 510 и они являются некорректированными. Спектры протонного и углеродного ЯМР регистрировали на Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 или Bruker AC-250 при 25^oC. Химические сдвиги выражали в миллионных долях по полю от триметилсилана. Масс-спектры пучков частиц получали на спектрометре Hewlett-Packard 5989А с применением аммиака в качестве источника химической ионизации. Для начального растворения пробы использовали хлороформ или метанол. Масс-спектры LSIMS (liquid secondary ion) получали на высокоразрешающем спектрометре
Kratos Concept-1S с использованием бомбардировки ионами цезия на пробе, растворенной в смеси 1:5 дитиоэритрита и дитиотреитола, или в тиоглицериновом матриксе. Для начального растворения пробы использовали хлороформ или метанол. Сообщаемые данные являются суммами 3-20 сканов, калиброванных против йодида цезия. Анализы ТСХ выполняли с применением пластинок с диоксидом кремния Е. Merck Kieselgel 60 F254, с визуализацией (после элюции указанным растворителем (растворителями)) окрашиванием 15% фосфомолибденовой кислотой в этаноле и нагреванием на горячей пластине. Основная процедура А (пептидное связывание с применением EDC): 0,2-0,5 М раствор первичного амина (1,0 эквивалент) в дихлорметане (или гидрохлорид первичного амина и 1,0-1,3 эквивалента триэтиламина) обрабатывают последовательно 1,0-1,2 эквивалентами карбоновой кислотой в качестве партнера связывания, 1,5-1,8 эквивалентами гидрата гидроксибензотриазола (HOBT) или HOAT и 1,0-1,2 эквивалентами (стехиометирически эквивалентными количеству карбоновой кислоты) гидрохлорида 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и смесь перемешивают в течение ночи в бане со льдом (бане со льдом дают нагреваться, следовательно, реакционную смесь обычно выдерживают приблизительно при температуре 0-20^oC в течение приблизительно 4-6 часов и приблизительно при 20-25^oC в течение оставшегося периода). Смесь разбавляют этилацетатом или другим растворителем, как указано, и полученную смесь промывают дважды 1 н. NaOH, дважды 1 н. HCl (если продукт не является основным), один раз солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают, как указано. Компонент карбоновая кислота может быть использован в виде соли дициклогексиламина в связывании первичного амина или его гидрохлорида; в этом случае используют триэтиламин.

Пример 1
2-Aмино-N-{ 1(R)- бензилоксиметил-2-[3а-(R) - (4-фторбензил)-2-метил-3-оксо- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]- 2-оксоэтил}-изобутирамид, гидрохлоридная соль и
2-Амино-N-{ 1(R)-бензилоксиметил -2-[3a-(S)-(4-фторбензил) -2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}-изобутирамид, гидрохлоридная соль
А. 4-Оксо пиперидин-1,3-дикарбоновая кислота, 1- третбутиловый эфир, 3-этиловый эфир
Смесь 8,00 г (38,5 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, 9,23 г (42,4 ммоль) ди-трет-бутилкарбоната и 3,89 г (38,5 ммоль) триэтиламина в 150 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 72 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали три раза (каждым раствором) 10% водной HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над MgSO₄ м концентрировали с получением 10,0 г 1A в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 272 (MH⁺).

В. 3-(R, S)-(4-Фторбензил)-4-оксопиперидин-1, 3- дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-этиловый эфир
К раствору 2,00 г (7,4 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляли 282 мг (7,4 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~15 минут. К перемешиваемому раствору добавляли раствор 1,39 г (7,4 ммоль) 4- фторбензилбромида в 7 мл ДМФ и смесь перемешивали в течение приблизительно 72 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз водой и четыре раза солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 2,8 г 1B. MS (Cl, NH₃) 380 (MH⁺).

С. 3a-(R, S)-(4-Фторбензил)-2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 2,54 г (6,7 ммоль) 1B и 309 мг (6,7 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение ~ 8 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение ~ 17 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (18:82 (об/об) этилацетат: гексан) - (75: 25 (об/об) этилацетат:гексан) с получением 1,0 г 1C в виде прозрачного бесцветного масла. MS (Cl, NH₃) 362 (MH⁺).

D. 3a-(R, S)-(4-Фторбензил)-2-метил-2,3а, 4,5,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-3-он, трифторацетат
К 1,00 г (2,8 ммоль) 1C добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты при ~ 0^oC и смесь перемешивали в течение ~ 1 часа. Добавляли этилацетат и смесь концентрировали с получением 1,0 г 1D. MS (Cl, NH₃) 263 (MH⁺).

Е. (R)-3-Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино) -пропионовая кислота
К 1,83 г (6,2 ммоль) N-трет-BOC-О-бензил-D-серина в 35 мл ДМФ добавляли 1,02 г (7,4 ммоль) карбоната калия и затем 0,92 г (6,5 ммоль) йодметана. Смесь перемешивали в течение ночи при ~24^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические экстракты промывали пять раз водой и один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный метиловый эфир (R)-3-бензилокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты растворяли в 15 мл холодной трифторуксусной кислоты при ~0^oC и смесь перемешивали в течение ~1 часа. Смесь концентрировали и остаток разбавляли 1 н. NaOH и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄ с получением 0,84 г (4,02 ммоль) метилового эфира (R)-2-амино-3-бензилоксипропионовой кислоты, который связывали с 0,81 г (4,02 ммоль) N-tBOC-α-метиламина с получением 1,80 г метилового эфира (R)-3-бензилокси-2-(2-третбутоксикарбониламино- 2-метилпропиониламино)-пропионовой кислоты. Неочищенный продукт растворяли в 20 мл смеси 4:1 ТГФ: вода и к раствору добавляли раствор 335 мг (7,98 ммоль) гидрата гидроксида лития в 1 мл воды и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом и подкисляли водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Органические экстракты объединяли и промывали один раз солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 1,60 г 1E в виде масла, которое отверждалось при стоянии.

¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz): δ 7.30 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.53 (q, 2H) 4.09 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 15H).

F. (1-{1(R,S)-Бензилоксиметил-2-[3а-(R,S)-(4-фторбензил) -2-метил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин- 5-ил]-2-оксоэтилкарбамоил} -1-метилэтил) - карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в Основной процедуре А, 193 мг (0,51 ммоль) 1D и 196 мг (0,51 ммоль) 1E соединяли с получением смеси диастеромеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (1:1 об/об этилацетат: гексан) - 100% этилацетат с получением 60 мг менее полярного 1F изомера 1 и 100 мг более полярного 1F изомера 2. MS (Cl, NH₃) 624 (MH⁺) для обоих изомеров.

G. 2-Амино-N-{1(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R) - (4-фторбензил)-2-метил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4, 3-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}- изобутирамид, гидрохлорид
К 60 мг (0,10 ммоль) 1F изомера 1 в 10 мл этанола добавляли 4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан с получением 50 мг 1G изомера 1 в виде белого порошка. MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.02 (m, 7H), 2.66 (m, 2H), 1.57 (s, 6H).

H. 2-Амино-N-{1(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R)-(4- фторбензил)-2-метил-3- оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил] -2-оксоэтил}-изобутирамид, гидрохлорид
К 100 мг (0,16 ммоль) 1F изомера 2 в 10 мл этанола добавляли 4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~ 2 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан с получением 1H изомера 2 в виде белого порошка. MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.32 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (m. 2H), 6.80 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.61 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.58 (s, 6H).

Пример 2
2-Амино-N-2-[3a-(R,S)-(4-фторбензил)-2-метил -3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин- 5-ил]-1(R)-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
A.(R)-2-Амино-3-[(1H-индол-3 -ил)-пропионовая кислота, метиловый эфир
К 4,92 г (16,2 ммоль) N-α-трет-BOC-D-триптофана в 100 мл ДМФ добавляли 2,46 г (17,8 ммоль) карбоната калия и затем 2,41 г (17,0 ммоль) йодметана и смесь перемешивали в течение ночи при 24^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали пять раз 500 мл воды и один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 4,67 г белого твердого вещества. К неочищенному метиловому эфиру (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(1H-индол-3-ил)-пропионовой кислоты добавляли 15 мл холодной трифторуксусной кислоты при ~0^oC и смесь перемешивали в течение ~2 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли 1 н. NaOH и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄ с получением метилового эфира (R)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)-пропионовой кислоты в виде оранжевого масла с количественным выходом.

В. (R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино -2-метилпропиониламино)-3- (1H-индол-3-ил)-пропионовая кислота, метиловый эфир
Неочищенный продукт из 2A 1,55 г (7,1 ммоль) связывали с 1,44 г (7,1 ммоль) N-трет-BOC-α-метилаланина согласно Процедуре А с получением масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 10%, 20%, 30%, 40% и 50% этилацетата в гексане. Извлекали 1,32 г метилового эфира (R)-2-(2-трет- бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-(1H-индол-3-ил) - пропионовой кислоты.

С. (R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино -2-метилпропиониламино)-3- (1H-индол-3-ил)-пропионовая кислота
К раствору 1,03 г (2,64 ммоль) 2B в 10 мл ТГФ добавляли 381 г (9,1 ммоль) гидрата гидроксида лития в 2 мл воды и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток ТГФ удаляли выпариванием и щелочную водную смесь экстрагировали этилацетатом три раза и затем подкисляли до pH 4 разбавленной уксусной или соляной кислотой. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали с получением 1,03 г 2C в виде оранжевой пены. MS (Cl, NH₃) 390 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz): δ 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.81 (bs, 1H), 3.35 (m.1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).

D. {1-[2-[3a-(R,S)-(4-Фторбензил) -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил] -1-(R)-(1H-индол-3-илметил) -2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 193 мг (0,51 ммоль) 1D и 200 мг (0,51 ммоль) 2C соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (1:1 об/об этилацетат:гексан) - 100% этилацетат с получением 230 мг 2D. MS (Cl, NH₂) 633 (MH⁺).

Е. 2-Амино-N-2-[3а-(R,S)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2, 3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил] -1(R)-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 230 мг (0,36 ммоль) 2D в 10 мл этанола добавляли 4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан с получением 130 мг 2E в виде белого порошка. MS (Cl, NH₃) 533 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.79 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.19 - 6.77 (m, 7H), 6.54 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.11 - 2.68 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.59 (m, 6H).

Пример 3
2-Амино-N-2-[3a-(R, S) -бензил-2-метил-3-оксо- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1(R) - (1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамид
А. 4-Оксопиперидин-1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир
К смеси 7,00 г (36,2 ммоль) метилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты и 8,82 г (72,3 ммоль) 4,4-диметиламинопиридина в 200 мл метиленхлорида при ~0^oC добавляли раствор 7,88 г (36,2 ммоль) ди-трет- бутилдикарбоната в 150 мл метиленхлорида на протяжении ~30 минут. Смесь нагревали при комнатной температуре и затем перемешивали в течение ~17 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 9,18 г прозрачного желтого масла.

В. 3-(R, S)-Бензил-4-оксопиперидин -1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловй эфир, 3-метиловый эфир
К раствору 5,00 г (19,4 ммоль) 3А в 10 мл ДМФ добавляли 745 мг (7,4 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~15 минут. Раствор 3,32 г (19,4 ммоль) бензиламида в 15 мл ДМФ добавляли к перемешиваемому раствору через канюлю и смесь перемешивали в течение ~42 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз водой и 4 раза солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 6,0 г 3B в виде желтого масла. MS (Cl, NH₃) 348 (MH⁺).

С. 3a-(R, S)-Бензил-2-метил-3-оксо-2, 3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]-пиридин-5- карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 4,00 г (11,5 ммоль) 3B и 530 мг (11,5 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 8 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов.

Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом. (15:85 об/об этилацетат:гексан) - (75:25 об/об этилацетат: гексан) с получением 2,6 г 3C в виде прозрачного бесцветного масла. MS (Cl, NH₃) 344 (MH⁺).

D. 3а-(R,S)-Бензил-2-метил-2,3, 3а,4,5,6, 7-гексапиразоло[4,3-c]пиридин-3-он
К 2,60 г (7,6 ммоль) добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты при ~ 0^oC и смесь перемешивали в течение ~ 2,5 часов. Добавляли этилацетат и раствор промывали 6 н. NaOH, сушили над MgCO₄ и концентрировали с получением 1,8 г 3D. MS (Cl, NH₃) 244 (MH⁺).

Е. { 1-[2-[3a-(R,S)-Бензил-2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил]-1-(R)-(1 Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 125 мг (4,6 ммоль) 3C и 1,75 г (0,51 ммоль) 2C соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (6:4 об/об этилацетат:гексан) - 7% метанол в этилацетате с получением 150 мг 3E.

F. 2-Амино-N-2 [3a-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил] -1(R)-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 150 мг (0,24 ммоль) 3E в 15 мл этанола добавляли ~5 мл концентрированной HCl и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 часов. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси этанол/гексан с получением 100 мг 3F. MS (Cl, NH₃) 515 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.20 - 6.91 (m, 9H), 6.56 (m, 1), 5.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 8H).

Пример 4
2-Амино-N-2-[3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3, 3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид и 2-Амино- N-2-[3а-(S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил] -1(R)-бензилоксиметил- 2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
А. {1-[2-[3a-(R,S)-Бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил] -1-(R) -бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в Основной процедуре А, 1,12 г (4,6 ммоль) 3C и 1,75 г (0,51 ммоль) 1E соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (1:1 об/об этилацетат: гексан) - 100% этилацетат с получением 350 мг менее полярного 4A изомера 1 и 250 мг более полярного 4A изомера 2. MS (Cl, NH₃) 606 (MH⁺) для обоих изомеров.

В. 2-Амино-N-[2-(3а-(R)-бензил -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 250 мг (0,41 ммоль) 4A изомера 1 в 15 мл этанола добавляли 5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~ 5 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан и сушили в вакууме с получением 130 мг 4B изомера 1. MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.33 (m, 5H), 7.14 (m, 5H), 5.22 (m, 1H), 4.57 (m, 3H), 3.80 (m, 2H) 3.14 (m. 1H), 3.04 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.63 (m, 7H).

С. 2-Амино-N-[2-(3а-(S)-бензил -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 250 мг (0,41 ммоль) 4A изомера 2 в 15 мл этанола добавляли 5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~ 5 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан и сушили в вакууме с получением 120 мг 4C изомера 1. MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.31 (m, 5H), 7.13 (m, 5H), 6.78 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.14 (m. 1H), 2.62 (m, 3H), 1.58 (m, 7H).

D. 2-Aмино-N-[2-(3а-(R) -бензил-2-метил-3-оксо- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, метансульфонат
Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к 3,60 г (6,6 ммоль) 4B изомера 1 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, охлаждали до ~ 0^oC и добавляли 0,43 мл (6,6 ммоль) метансульфоновой кислоты и смесь перемешивали в течение ~0,5 часа. К раствору добавляли гексан (200 мл) и смесь перемешивали в течение ~1 часа и фильтровали с получением 3,40 г белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из 3% водного раствора этилацетат с получением 2,55 г 4D изомера 1 в виде белого кристаллического твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺).

Пример 5
2-Амино-N-[1-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил)-4-фенил-(R)-бутил]- изобутирамид, гидрохлорид и
2-Амино-N-[1-(3а-(S)-бензил-2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбонил)-4-фенил- (R)-бутил]-изобутирамид, гидрохлорид
А. 2-Оксо-5,6-дифенил-3-(3-фенилаллил)-морфолин-4-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
К охлажденному до ~ -78^oC раствору 13,8 г (70,0 ммоль) циннамилбромида и 4,94 г (14,0 ммоль) трет-бутил-(2S,3R)-(+)-6-оксо-2,3-дифенил-4-морфолинкарбоксилата в 350 мл безводного ТГФ добавляли 28 мл (28 ммоль) 1 М бистриметилсилиламида натрия в ТГФ. Смесь перемешивали при ~ -78^oC в течение ~ 1,5 часа и затем выливали в 750 мл этилацетата. Смесь промывали дважды солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением желтого масла. Масло перемешивали в 150 мл гексана в течение ночи и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3,2 г 5A в виде белого твердого вещества.

В. 5(S),6(R)-Дифенил-3(R)-(3- фенилаллил)-морфолин-2-он
К 2,97 г (6,33 ммоль) 5A добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты при ~ 0^oC и смесь перемешивали в течение ~2 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в воде и подщелачивали водным раствором NaOH до устойчивого pH 10. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле (10: 90 об/об этилацетат:гексан) с получением 880 мг 5B в виде белого твердого вещества.

С. 2-(R)-Амино-5-фенилпентановая кислота
Смесь 440 мг (1,19 ммоль) 5B и 120 мг хлорида палладия в 20 мл этанола и 10 мл ТГФ гидрировали при 45 psi (310264,06 Па) в течение приблизительно 16 часов. Смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали и остаток растирали с эфиром с получением 240 мг 5C в виде белого твердого вещества.

D. 2-трет-Бутоксикарбониламино -2-метилпропионовая кислота, 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир
К суспензии 5,0 г (24,6 ммоль) N-трет-BOC-α-метилаланина в 13,5 мл метиленхлорида добавляли 3,40 г (29,6 ммоль) N-гидроксисукцинамида и 5,65 г (29,6 ммоль) EDC. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 17 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (каждым из них). Сушили над MgSO₄ и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (1: 1 об/об этилацетат:гексан) с получением 5,2 г соединения заголовка этой части D в виде белого твердого вещества.

Е. (R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино) -5-фенилпентановая кислота
Смесь 203 мг (1,05 ммоль) 5D, 378 мг (1,26 ммоль) 5C и 434 мг (3,36 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ДМФ перемешивали в течение ночи. Смесь растворяли этилацетатом и экстрагировали дважды 1 н. HCl. Водную фазу экстрагировали 1 раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали три раза водой и 1 раз солевым раствором. Смесь сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией 80% хлороформом в гексане и затем 100% хлороформом и 10% метанолом в хлороформе с получением 127 мг 5E.

F. { 1-[2-[3a-(R, S)-Бензил-2-метил-3-оксо -2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбонил]-4-фенил-(R) -бутилкарбамоил]-1 -метилэтил} -карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 130 мг (0,53 ммоль) 3C и 200 мг (0,53 ммоль) 5E соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (1:1 об/об этилацетат: гексан) - 100% этилацетат с получением 40 мг менее полярного 5F изомера 1 и 40 мг более полярного 5F изомера 2. MS (Cl, NH₃) 604 (MH⁺) для обоих изомеров.

G. 2-Амино-N-[1-(3а-(R)-бензил -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбонил)-4-фенил-(R) -бутил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 40 мг (0,07 ммоль) 5F изомера 1 в 10 мл этанола добавляли 4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси метиленхлорид/гексан и сушили под вакуумом с получением 30 мг 5G изомера 1. MS (Cl, NH₃) 504 (MH⁺).

¹ H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.19 (m, 10H), 4.37 (m, 1H), 3.02 (m, 6H), 2.67 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (m, 1H).

H. 2-Aмино-N-[1-(3а-(S) -бензил-2-метил-3-оксо-2, 3, 3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-карбонил)-4-фенил- (R)-бутил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 40 мг (0,07 ммоль) 5F изомера 2 в 10 мл этанола добавляли 4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси метиленхлорид/гексан и сушили под вакуумом с получением 30 мг 5H изомера 1. MS (Cl, NH₃) 504 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) 7.25 (m, 9H), 6.88 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (m, 1H).

Пример 6
2-Амино-N-2-[3a-(R, S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-1(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
A. { 1-[2-[3a-(R, S)-Бензил-2 -метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил] -1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 200 мг (0,82 ммоль) 3C и 320 мг (0,82 ммоль) 1E соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (1:1 об/об этилацетат:гексан) - 10% метанол в этилацетате с получением 170 мг 6A.

В. 2-Амино-N-2-[3a-(R,S) -бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1(R)-бензилоксиметил- 2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 170 мг (0,28 ммоль) 6A в 20 мл этанола добавляли 5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2,5 часов. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси этанол/гексан с получением 70 мг 6B. MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 5H), 5.22 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.71 (m, 3H), 1.56 (m, 8H).

Пример 7
2-Амино-N-[2-(3a-бензил- 2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил) -1-(1H-индол-3- илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамид, гидрохлорид
А. 3а-(R, S)-Бензил-2-этил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
К 555 мг (1,60 ммоль) 3B в 27 мл этанола добавляли 240 мг (1,60 ммоль) этилгидразиноксалата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ~4 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом (10: 1 об/об гексан:этилацетат) - (3:7 об/об гексан: этилацетат) с получением 357 мг 7A. MS (Cl, NH₃) 358 (MH⁺).

В. 3a-(R, S)-Бензил-2-этил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-3-он
К 350 мг (0,98 ммоль) 7A в 3 мл этанола добавляли 1,5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~ 2 часов. Смесь концентрировали с получением 257 мг 7B. MS (Cl, NH₃) 258 (MH⁺).

С. { 1-[2-[3a-(R,S)-Бензил -2-этил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-1-(R) - (1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамоил] -1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 82 мг (0,28 ммоль) 7B и 100 мг (0,26 ммоль) 2C соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% метиленхлорид - 2% метанол в метиленхлориде с получением 110 мг 7C. MS (Cl, NH₃) 629 (MH⁺).

D. 2-Амино-N-[2-(3a -бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(1H-индол-3-илметил) -2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 100 мг (0,15 ммоль) 7C в 2 мл этанола добавляли 1 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 часов. Смесь концентрировали с получением 72 мг 7D в виде бесцветной пены. MS (Cl, NH₃) 529 (MH⁺).

Пример 8
2-Амино-N-[2-(3а-(R)-бензил -2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин -5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид, гидрохлорид и 2-Амино-N- [2-(3a-(S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7 -гексагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] изобутирамид, гидрохлорид
А. { 1-[2-[3а-Бензил-2-этил-3-оксо-2, 3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил] -1-(R)- (бензилоксиметил)-2 -оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}- карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 85 мг (0,29 ммоль) 7B и 100 мг (0,26 ммоль) 1E соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% метиленхлорид - 2% метанол в метиленхлориде с получением 6 мг менее полярного 8A изомера 1 и 11 мг более полярного 8A изомера 2. MS (Cl, NH₃) 620 (MH⁺) для обоих изомеров.

В. 2-Амино-N-[2-(3а-(R)-бензил -2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6, 7-гексагидропиразоло[4,3 -c]пиридин-5-ил)-1-(R) -бензилоксиметил-2-оксоэтил] изобутирамид, гидрохлорид
К 5,7 мг (0,009 ммоль) 8A изомера 1 в 1 мл этанола добавляли 0,4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 часов. Смесь концентрировали с получением 4,7 мг 8B изомера 1. MS (Cl, NH₃) 520 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.41 - 7.05 (m, 10H), 5.20 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 1.39 (m, 9H).

С. 2-Амино-N-[2-(3а-(S)-бензил -2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R) - бензилоксиметил-2-оксоэтил] изобутирамид, гидрохлорид
К 10 мг (0,016 ммоль) 8A изомера 2 в 1 мл этанола добавляли 0,4 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 часов. Смесь концентрировали с получением 8 мг 8C изомера 2. MS (Cl, NH₃) 520 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.43 - 7.00 (m, 10H), 6.81 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.37 (m, 9H).

Пример 9
2-Амино-N-[2-(2-бензил-3- оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
А. 2-Бензил-3-гидрокси-2,4,6,7 -тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5- карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 800 мг (3,11 ммоль) 3B и 495 мг (3,11 ммоль) дигидрохлорида бензилгидразина и 423 мг (3,11 ммоль) тригидрата ацетата натрия в 15 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение ~ 17 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 48 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией 100% этилацетатом и затем 5% метанолом в метиленхлориде с получением 530 мг 9A в виде светлокоричневого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 330 (MH⁺).

В. 2-Бензил-4,5,6,7-тетрагидро- 2H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ол
К 411 мг (1,24 ммоль) 3E в 30 мл этанола добавляли 10 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/ацетат с получением 353 мг 9B. MS (Cl, NH₃) 230 (MH⁺).

С. {1-[2-[2-Бензил-3-гидрокси-2,4,6,7- тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил] -1-R- бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 100 мг (0,38 ммоль) 9B и 145 мг (0,38 ммоль) 1E соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (95: 5 об/об метанол:метиленхлорид) с получением 42 мг 9C в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 592 (MH⁺).

D. 2-Амино-N-[2-(2-бензил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5 -ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамид, гидрохлорид
К 42 мг (0,07 ммоль) 9D в 20 мл этанола добавляли 6 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Смесь разбавляли этанолом, концентрировали и остаток осаждали из смеси метанол/этилацетат с получением 35 мг 9D в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 492 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) 7.41 - 7.16 (m, 10H), 5.19 (m, 3H), 4.48 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H).

Пример 10
2-Амино-N-{ 2-[3а-(R)-бензил-3 -оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1-(R) -бензилоксиметил-2-оксоэтил} -изобутирамид, гидрохлорид и 2-Амино-N- {2-[3а-(S)-бензил-3-оксо-2,2,2 -трифторэтил)-2,3,3а, 4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил]-1-(R) -бензилоксиметил-2-оксоэтил}-изобутирамид, гидрохлорид
А. 3а-(R, S)-Бензил-3-оксо-2-(2,2,2- трифторэтил)-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 840 мг (2,42 ммоль) 3B и 276 мг (2,42 ммоль) 2,2,2-трифторэтилгидразина (70% в воде) в 20 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение ~5 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 40 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение ~17 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (9:1 об/об гексан:этилацетат) с получением 703 мг 10A в виде желтого масла. MS (Cl, NH₃) 412 (MH⁺).

В. 3а-(R,S)-Бензил-3-(2,2,2- трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-3-он
К 600 мг (1,46 ммоль) 10A при ~0^oC добавляли 3 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение ~ 3 часов, давая при этом раствору достичь комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток растворяли в воде и раствор подщелачивали до pH 11 5 н. NaOH и затем насыщали карбонатом калия. Раствор экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 345 мг 10B в виде непрозрачного масла. MS (Cl, NH₃) 312 (MH⁺).

С. { 1-[2-[3a-(R, S)-Бензил-3- оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1-(R)-бензилоксиметил- 2-оксоэтилкарбамоил}-1-метилэтил)-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 137 мг (0,44 ммоль) 10B и 167 мг (0,44 ммоль) 1E соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% метиленхлорид - 5% метанол в метиленхлориде с получением 128 мг менее полярного 10C изомера 1 и 63 мг более полярного 10C изомера 2. MS (Cl, NH₃) 674 (MH⁺) для обоих изомеров.

D. 2-Амино-N-{ 2-[3a-(R)-бензил- 3-оксо-2-(2,2,2- трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил}-изобутирамид, гидрохлорид
К 120 мг (0,18 ммоль) 10C изомера 1 в 3,5 мл этанола добавляли 1,5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 часов. Смесь концентрировали с получением 94 мг 10D изомера 1 в виде порошка нестандартного белого цвета. MS (Cl, NH₃) 574 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.31 (m, 5H), 7.18 (m, 5H), 5.21 (m, 1H). 4.57 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.63 (m, 6H).

Е. 2-Амино-N-{ 2-[3а-(S)- бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-1-(R)-бензилоксиметил -2-оксоэтил}- изобутирамид, гидрохлорид
К 53 мг (0,079 ммоль) 10C изомера 2 в 3,5 мл этанола добавляли 1,5 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~ 2 часов. Смесь концентрировали с получением 41 мг 10E изомера 2 в виде светло-желтого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 574 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.33 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 6.81 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 1.58 (m, 6H).

Пример 11
2-Амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-трет-бутил-3- оксо-2,2,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил -2-оксоэтил]-изобутират, метансульфонат и 2-Амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-трет-бутил-3- оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил) -1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутират, метансульфонат
A. 3a-(R,S)-Бензил-2-трет-бутил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
К 2,07 г (5,95 ммоль) 14B в 40 мл этанола добавляли 0,97 г (7,7 ммоль) гидрохлорида трет-бутилгидразина и 0,63 г (7,7 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревали при ~70^oC в течение ~17 часов. Смесь охлаждали и раствор декантировали с осадка и концентрировали. Остаток растворяли в 80 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение ~ 6 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (9:1 об/об гексан:этилацетат) с получением 1,7 г, 11A. MS (Cl, NH₃) 386 (MH⁺).

В. 3a-(R,S)-Бензил-2-третбутил -2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-3-он
К 535 мг (1,39 ммоль) 11A в 20 мл метиленхлорида добавляли 225 мкл метансульфоновой кислоты и смесь перемешивали в течение ~ 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды 1 н. NaOH и 1 раз солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 246 мг 11B. MS (Cl, NH₃) 286 (MH⁺).

С. {1-[2-[3a-(R,S)-Бензил-2-трет -бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]-1-(R)-бензилоксиметил-2- оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 246 мг (0,86 ммоль) 11B и 328 мг 14F соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (6:4 об/об гексан/этилацетат) с получением 250 мг менее полярного 11C изомера 1 и 90 мг более полярного 11C изомера 2. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺) для обоих изомеров.

D. 2-Aмино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2 -трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутират, метансульфонат
К 210 мг (0,32 ммоль) 11C изомера 1 в 15 мл метиленхлорида при ~ 0^oC добавляли 28 мкл (0,44 ммоль) метансульфоновой кислоты. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ~ 3 часов, разбавляли 15 мл диэтилового эфира и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 100 мг 11D изомера 1. MS (Cl, NH₃) 548 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.33 (m, 5 H), 7.27 - 7.07 (m, 5H), 5.21 (m, 1H), 4.54 (m, 3H), 3.86 (m, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.18 (s, 9H).

E. 2-Амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2- трет-бутил-3-оксо-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил -2-оксоэтил]-изобутират, метансульфонат
К 85 мг (0,13 ммоль) 11C изомера 2в 10 мл метиленхлорида при ~ 0^oC добавляли 21 мкл (0,32 ммоль) метансульфоновой кислоты. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ~ 3 часов, разбавляли 20 мл диэтилового эфира и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 46 мг 11E изомера 2. MS (Cl, NH₃) 548 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 8.28 (br d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.18 - 2.92 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.13 (s, 9H).

Пример 12
2-Амино-N-[1-(R)-(1H-индол -3-илметил)-2-(2- метил-3-оксо-3a-(R,S)-пиридин-2-илметил -2,3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]- изобутирамид, дигидрохлорид
А. 4-Оксо-3-(R,S)-пиридин-2 -илметилпиперидин-1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир
К раствору 2,00 г (7,8 ммоль) 3A в 32 мл ТГФ добавляли 468 мг (11,7 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) при ~0^oC и смесь перемешивали в течение ~ 30 минут. К перемешиваемому раствору добавляли раствор 762 мг (6,0 ммоль) 2-пиколилхлорида в 5 мл ТГФ на протяжении ~ 5 минут с последующим добавлением 432 мг (2,6 ммоль) йодида калия. Баню со льдом удаляли и смесь нагревали в течение приблизительно 17 часов с обратным холодильником. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 6: 4 об/об эфир:гексан и затем смесью 6:4 об/об этилацетат: гексан с получением 1,2 г 12A. MS (Cl, NH₃) 349 (MH⁺).

В. 2-Meтил-3-оксо-3а-(R, S)- пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 1,20 г (3,45 ммоль) 12A и 159 мг (3,45 ммоль) метилгидразина в 20 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 6,5 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 25 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (65:35 об/об этилацетат:гексан) с получением 450 мг 12B. MS (Cl, NH₃) 345 (MH⁺).

С. 2-Метил-3a-(R,S)-пиридин -2-илметил-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-3-он, дигидрохлорид
Смесь 450 мг (1,30 ммоль) 12B в 2 мл смеси 4 М HCl/диоксан перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4,5 часов. Смесь концентрировали с получением 450 мг 12C. MS (Cl, NH₃) 245 (MH⁺).

D. { 1-[1-(1-(R)-Н-индол-3- илметил-2-(2-метил-3-оксо-3а- (R,S)-пиридин-2-илметил- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-2- оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил)- карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно основной процедуре А, 108 мг (0,31 ммоль) 12C и 122 мг (0,31 ммоль) 2C соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (95:5 об/об этилацетат:метанол) с получением 118 мг 12D. MS (Cl, NH₃) 616 (MH⁺).

Е. 2-Амино-N-[1-(R)-(1H-индол-3 -илметил)-2-(2-метил-3-оксо-3а-(R, S)- пиридин-2-илметил- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил) -2-оксоэтил]-изобутирамид, дигидрохлорид
Смесь 110 мг (0,18 ммоль) 12D в 1 мл смеси 4 М HCl/диоксан перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь концентрировали с получением 51 мг 12E. MS (Cl, NH₃) 516 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 8.91-8.52 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.63 (s, 6 H).

Пример 13
2-Амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3- оксо-3а-(R, S)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] - изобутирамид, дигидрохлорид
А. { 1-[1-(R)-Бензилоксиметил-2-(2- метил-3-оксо-3а-(R,S)- пиридин-2-илметил-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3- с]пиридин-5-ил)-2- оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}- карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно основной процедуре А, 86 мг (0,27 ммоль) 12C и 103 мг (0,27 ммоль) 1E соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (95:5 об/об этилацетат:гексан) с получением 82 мг 13A.

В. 2-Aмино-N-[1-(R)-бензилоксиметил -2-(2-метил-3-оксо-3a-(R,S)- пиридин-2-илметил-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамид, дигидрохлорид
Смесь 75 мг (0,12 ммоль) 13A в 1 мл смеси 4 М HCl/диоксан перемешивали при комнатной температуре в течение ~17 часов. Смесь концентрировали с получением 80 мг 13B. MS (Cl, NH₃) 507 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 8.78 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.13-7.82 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 4.57 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 1.63 (m, 6H).

Пример 14
2-Амино-N-[2-(3а-(R)- бензил-2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)-(1H- индол-3-илметил)-2-оксоэтил]изобутирамид
А. 4-Оксопиперидин-1,3 -дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир
К смеси 100,0 г (516,4 ммоль) метилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты и 63 г (516,4 ммоль)
4,4-диметиламинопиридина в 1 л метиленхлорида при ~0^oC добавляли раствор 113,0 г (516,4 ммоль) ди-третбутилкарбоната в 100 мл метиленхлорида на протяжении приблизительно 90 минут. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение приблизительно 19 часов. Смесь промывали три раза 10% водным раствором HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (каждым), сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 130,5 г 14A в виде аморфного твердого вещества.

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.03 (br, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).

В. 3-(R)-Бензил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир
К перемешиваемой суспензии 11,7 г (293 ммоль) гидрида натрия (60% масляная суспензия, промытая дважды 100 мл гексана) в 100 мл ДМФ добавляли раствор 65,4 г (254 ммоль) 14A и в 150 мл ДМФ при приблизительно 0^oC на протяжении приблизительно 45 минут. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 45 минут. Смесь повторно охлаждали до 0^oC и к перемешиваемому раствору добавляли по каплям 35,2 мл (296 ммоль) бензилбромида в 200 мл ДМФ и смесь перемешивали в течение приблизительно 23 часов при комнатной температуре. К раствору осторожно добавляли 550 мл воды и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали пять раз водой, один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 98 г желтого масла. Масло кристаллизовали из гексана с получением 71 г 14B в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 348 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃): (partial) δ 7.23 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 4.58 (br m, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.28 - 2.96 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

С. 3а-(R)-Бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 47,0 г (135 ммоль) 14B, 38,9 г (270 ммоль) метилгидразинсульфата и 44,3 г (540 ммоль) ацетата натрия в 900 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов в атмосфере азота. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали три раза водой и один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 41,17 г 14C в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 344 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃): (partial) δ 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 4.61 (br m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).

D. 3a-(R, S)-Бензил-2-метил-2, 3,3а, 4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-3-он, гидрохлорид
Безводный хлористый водород барботировали через раствор 24,55 г (71,5 ммоль) 14C в 800 мл диэтилового эфира при приблизительно 0^oC в течение приблизительно 12 минут. Смесь перемешивали в течение приблизительно 3 часов и во время этого периода образовывался белый осадок. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 19,2 г 14D. MS (Cl, NH₃) 244 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.25 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (m, 1H).

E. 2-трет-Бутоксикарбониламино -2-метил пропионовая кислота, 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир
К перемешиваемому раствору 100,0 г (492 ммоль) Boc-α-метилаланина и 94,0 г (492 ммоль) EDC в 1 л метиленхлорида при ~0^oC добавляли 56,63 г (492 ммоль) N-гидроксисукцинимида в виде порций и затем реакции давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение приблизительно 24 часов и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 124,0 г 14E в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.96 (br, 1H), 2.82 (s, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).

F. 3-(R)-Бензилокси-2-(2-трет- бутоксикарбониламино-2- метилпропиониламино)-пропионовая кислота
Смесь 50,5 г (168 ммоль) 14E, 33,5 г (168 ммоль) N-трет-BOC-О-бензил-D-серина и 51,05 г (505 ммоль) триэтиламина в 400 мл диоксана и 100 мл воды нагревали при приблизительно 45^oС в течение приблизительно 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и подкисляли до pH 2 уксусной кислотой. Слои разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 650 г 14F в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.55 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.84 (d of d, 1H), 3.69 (d of d, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).

G. L-тартрат 3а-(R)-Бензил-2-метил-2, 3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-онa
К смеси 5,00 г (20,6 ммоль) свободного основания 14D и 3,09 г (20,6 ммоль) L-винной кислоты в 80 мл ацетона и 3,2 мл воды нагревали в атмосфере азота при приблизительно 70^oC в течение приблизительно 70 часов, причем во время этого периода реакционная смесь становилась густой суспензией, и добавляли еще 20 мл ацетона. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетоном и сушили под вакуумом с получением 7,03 г 14G в виде белого твердого вещества.

Н. 3а-(R)-Бензил-2-метил -2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-3-он
К суспензии 5,00 г (12,7 ммоль) 14G в 80 мл метиленхлорида при приблизительно 0^oC добавляли 1,72 мл (25,4 ммоль) гидроксида аммония и смесь перемешивали в течение приблизительно 15 минут. Холодный раствор, фильтровали и использовали сразу же в следующей стадии.

I. { 1-[2-(3a-(R)-Бензил -2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1- (R)-(1H-индол-3-илметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}- карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 4,83 г (12,7 ммоль) 14F, раствора от 14H, 2,60 г (19,1 ммоль) HOAT и 2,45 г (12,8 ммоль) EDC перемешивали при приблизительно 0^oС в атмосфере азота в течение приблизительно 1 часа и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 7,35 г 14I в виде белого твердого вещества.

J. 2-Aмино-N-[2-(3а-(R)-бензил -2-метил-3-оксо- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)- (1H-индол-3-илметил -2-оксоэтил]-изобутирамид
К 755 мг (1,25 ммоль) 14I в 7 мл метиленхлорида при приблизительно 0^oC добавляли 3,5 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при приблизительно 0^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 часов. Смесь концентрировали и выпаривали дважды с толуолом. Остаток растворяли в хлороформе и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой и солевым раствором. Смесь сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 594 мг 14J в виде масла.

Пример 15
2-Aмино-N-[1-(R)-бензилоксиметил -2-(2-метил-3-оксо-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил) -2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
А. 2-Метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин- 5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 3,00 г (11,66 ммоль) 3А и 537 мг (11,66 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл толуола и промывали дважды солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% этилацетат - 5% метанол в метиленхлориде с получением 2,28 г 15A в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (CD₃OD): δ 4.20 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).

В. Гидрохлорид 2-метил- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин- 3-она
К 510 мг (2,01 ммоль) 15A в 30 мл этанола добавляли 10 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 35 минут. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением 425 мг 15B в виде желтого твердого вещества.

¹H NMR (CD₃OD): δ 4.27 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.05 (t, 2H).

С. {1-[1-(R)-Бензилоксиметил -2-(2-метил-3-оксо-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3c]пиридин-5-ил)-2- оксоэтилкарбамоил]-1- метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в Основной процедуре А, 100 мг (0,53 ммоль) 15B и 202 мг (0,53 ммоль) 1E соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (95:5 об/об метиленхлорид:метанол) с получением 54 мг 15C в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 516 (MH⁺).

D. 2-Амино-N-[1-(R) -бензилоксиметил-2- (2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 54 мг (0,10 ммоль) 15C в 30 мл этанола добавляли 10 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 40 минут. Смесь концентрировали и остаток осаждали из смеси метанол/этилацетат с получением 50 мг 15D. MS (Cl, NH₃) 416 (MH⁺).

¹H NMR(CD₃OD): (partial) δ 7.28 (m, 5H), 5.18 (m, 1H), 4.69-4.38 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.57 (s, 6H).

Пример 16
2-Амино-N-[2-(2-бензил-3-оксо -2,3,3a, 4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин -5-ил)-1(R)-(1H-индол-3- илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамид, гидрохлорид
А. 2-Бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин- 5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 800 мг (3,11 ммоль) 3А и 495 мг (3,11 ммоль) бензилгидразиндихлорида в 15 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 48 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% этилацетат - 5% метанол в метиленхлориде с получением 530 мг 16A в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 330 (MH⁺).

В. Гидрохлорид 2-бензил- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-3-она
К 411 мг (1,24 ммоль) 16A в 30 мл этанола добавляли 10 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением 353 мг 16B в виде желтого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 230 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.26-7.40 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).

С. (R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2- метилпропиониламино)-3-(1H-индол -3-ил)-пропионовая кислота
К перемешиваемому раствору 30,6 г (0,15 моль) D-триптофана, 30,4 г (0,30 моль) N-метилморфолина в 450 мл (4:1) диоксан:вода добавляли 45,0 г (0,15 моль) 14E и смесь перемешивали в течение приблизительно 72 часов. Избыточный диоксан удаляли выпариванием и к смеси добавляли воду и этилацетат. Показатель pH раствора доводили до 3 концентрированной HCl и слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением 37,0 г твердого вещества нестандартного белого цвета.

D. {1-[2- (2-Бензил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил) -1-(R)-(1 Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамоил] -1-метилэтил} -карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 100 мг (0,38 ммоль) 16B и 202 мг (0,53 ммоль) 16C соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (95:5 об/об метиленхлорид:метанол) с получением 45 мг 16D в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 601 (MH⁺).

Е. 2-Амино-N-[2-(2-бензил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1(R)-(1H-индол-3-илметил) -2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 45 мг (0,07 ммоль) 16D в 60 мл этанола добавляли 20 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Смесь концентрировали и остаток: осаждали из смеси метанол/этилацетат с получением 30 мг 16E.

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.40 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (m, 2 H), 6.81 (m, 1H), 5.38 - 4.93 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.38 (m, 1H).

Пример 17
2-Aмино-N-[1-бензилоксиметил-2- (2,3а-диметил-3- оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)- 2-оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
А. 3-Метил-4-оксопиперидин -1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-(R,S)-метиловый эфир
К раствору 2,00 г (7,77 ммоль) 3А в 30 мл ДМФ добавляли 308 мг (7,77 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 25 минут. К перемешиваемому раствору добавляли 0,50 мл (7,77 ммоль) метилйодида и смесь перемешивали в течение приблизительно 17 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз водой и 4 раза солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (7: 3 об/об гексан: этилацетат) с получением 1,75 г 17A в виде прозрачного масла. MS (Cl, NH₃) 272 (MH⁺).

В. 2, 3a-(R, S) -Диметил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин -5- карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь 1,62 г (9,50 ммоль) 17A и 435 мг (9,50 ммоль) метилгидразина в 30 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 4 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 50 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 14 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (7:3 об/об гексан: этилацетат с получением 1,00 г 17B в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 268 (MH⁺).

С. Гидрохлорид 2, 3a-(R,S)-диметил-3-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-3-она
К 1,00 г (3,74 ммоль) 17B в 40 мл этанола добавляли 8 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 35 минут. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением 850 мг 17C в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 168 (MH⁺).

D. {1-[1-(R)-Бензилоксиметил-2-(2,3a-(R,S) -диметил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил] -1-метилэтил} -карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 150 мг (0,74 ммоль) 17C и 514 мг (1,35 ммоль) 1E соединяли и остаток очищали колоночной хроматографией (85:15 об/об гексан:этилацетат) с получением 185 мг 17D в виде белого твердого вещества.

E. 2-Амино-N-[1-бензилоксиметил -2-(2,3а-диметил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил)-2- оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид
К 173 мг (0,33 ммоль) 17B в 40 мл этанола добавляли 15 мл концентрированной HCl и смесь концентрировали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Смесь концентрировали и остаток разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 100% этилацетат - 10% диэтиламин в этилацетате. Остаток растворяли в этаноле и подкисляли водной HCl. Смесь концентрировали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением 65 мг 17Е в виде белого твердого вещества. MS (Cl, NH₃) 502 (МН⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 7.32(m, 5H), 5.14 (m, 1H), 4.53 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.38 (s, 3H).

Пример 18
2-Амино-N-[2-(3а-(R)-бензил -3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2 -оксоэтил]-изобутирамид, гидрохлорид и 2-Амино- N-[2-(3a-(S)-бензил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидрапиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] - изобутирамид, гидрохлорид
А. 3-Бензил-4-оксопиперидин-3-карбоновая кислота, метиловый эфир
К 200 мг (0,58 ммоль) 3B при ~0^oC добавляли 5 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа. Смесь концентрировали и остаток совместно выпаривали с этилацетатом и гексаном. К остатку добавляли 2 н. NaOH для подщелачивания и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 18A с количественным выходом.

В. 3-(R, S)-Бензил-1-[3-бензилокси -2-(R)-(2-трет- бутоксикарбониламино -2-метилпропиониламино)-пропионил] -4- оксопиперидин-3-карбоновая кислота, метиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 1,77 г (7,16 ммоль) 18A и 3,04 г (8,0 ммоль) 14F соединяли с получением смеси диастереомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (7:3 об/об гексан:этилацетат) с получением 820 мг менее полярного 18B изомера 1 и 1,14 г более полярного 18B изомера 2. MS (Cl, NH₃) 611 (MH⁺) для обоих изомеров.

С. {-[2-(3a-(R,S)-Бензил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)- бензилоксиметил-2 -оксоэтилкарбамоил] -1-метилэтил}-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
К раствору 820 мг (1,32 ммоль) 18B изомера 1 в 13 мл этанола добавляли 342 мг (2,63 ммоль) гидразинсульфата и 431 мг (5,26 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюцией градиентом 75% этилацетат в гексане - 100% этилацетат с получением 550 мг 18C изомера 1.

К раствору 1,14 г (1,86 ммоль) 18B изомера 2 в 20 мл этанола добавляли 485 мг (3,73 ммоль) гидразинсульфата и 613 мг (7,48 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (75:25 об/об этилацетат:гексан) с получением 710 мг 18C изомера 2.

D. 2-Aмино-N-[2-(3а-(R)-бензил -3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R) - бензилоксиметил-2-оксоэтил] изобутирамид, гидрохлорид
К 200 мг (0,34 ммоль) 18C изомера 1 в 12 мл этанола добавляли 6 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2,5 часов. Смесь концентрировали и совместно выпаривали три раза с этанолом с получением 20 мг 18D изомера 1. MS (Cl, NH₃) 492 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 8.42 (br d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.18 (m, 5H), 5.23 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.39 (m, 1H).

Е. 2-Амино-N-[2-(3a-(S)-бензил -3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин -5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил- 2-оксоэтил] -изобутирамид, гидрохлорид
К 200 мг (0,34 ммоль) 18C изомера 2 в 20 мл этанола добавляли 1 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2,5 часов. Смесь концентрировали и совместно выпаривали три раза с этанолом с получением 30 мг 18E изомера 2. MS (Cl, NH₃) 492 (MH⁺).

¹H NMR (CD₃OD): (partial) δ 8.29 (br d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.11 (m, 4H), 6.88 (m. 1H), 5.29 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.30 (m, 1H), 0.89 (m, 1H).

Пример 19
2-Aмино-N-[1-(R)-бензилоксиметил -2-(2-метил-3- оксо-3а-(R,S)-тиазол-4 -илметил-2,3,3а,4,6,7- гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] - изобутирамид, дигидрохлорид
А. 4-Оксо-3-(R, S)-тиазол-4- илметилпиперидин-1,3-дикарбоновая кислота, 1-трет-бутиловый эфир, 3-этиловый эфир
К раствору 300 мг (1,10 ммоль) 1A в 5 мл ТГФ при ~0^oC добавляли 67 мг (1,66 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К холодному раствору добавляли раствор 204 мг (1,21 ммоль) 4-хлорметилтиазола (Hsiao, С. N.; Synth. Comm. 20, р. 3507 (1990)) в 5 мл ТГФ и затем 87 мг (0,53 ммоль) йодида калия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (7: 3 об/об гексан:этилацетат) с получением 90 мг соединения заголовка. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺).

В. 2-Метил-3-оксо-3а-(R, S)-тиазол -4-илметил-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
К 90 мг (0,24 ммоль) 19A в 2 мл этанола добавляли 11,2 мг (0,24 ммоль) метилгидразина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Добавляли еще 33,6 мг (0,72 ммоль) метилгидразина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 7 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 3 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (6:4 об/об гексан:этилацетат) с получением 44 мг 19B. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺).

С. Дигидрохлорид 2-метил-3-3а- (R,S)-тиазол-4- илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-3-она
Смесь 44 мг (0,10 ммоль) 19B в 1 мл 4 М HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов. Смесь концентрировали и совместно выпаривали с метиленхлоридом с получением 40 мг 19C. MS (Cl, NH₃) 251 (MH⁺).

D. { 1-[1-(R)-Бензилоксиметил-2- (2-метил-3-оксо-3а- (R,S)-тиазол-4-илметил- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4, 3-с]пиридин-5-ил)- 2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил]-карбаминовая кислота, трет-бутиловый эфир
Согласно способу, описанному в основной процедуре А, 40 мг (0,12 ммоль) 19C и 39 мг (0,12 ммоль) 14F соединяли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (9: 1 об/об этилацетат:гексан) с получением 40 мг 19D. MS (Cl, NH₃) 613 (MH⁺).

Е. 2-Амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил -2-(2-метил-3-оксо-3a-(R,S) -тиазол-4-илметил-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] -изобутирамид, дигидрохлорид
Смесь 40 мг (0,06 ммоль) 19D в 1 мл 4 М HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 5 часов. Смесь концентрировали и выпаривали вместе с метиленхлоридом с получением 40 мг 19E. MS (Cl, NH₃) 513 (MH⁺).

Пример 20
2-Aмино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1- (R)-(1H-индол-3-илметил-2-оксоэтил]-изобутирамид, соль L-винной кислоты
К 4,6 г соединения заголовка примера 14 в 20 мл метанола добавляли раствор 1,36 г L-винной кислоты в 20 мл метанола при ~0^oC. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение приблизительно 40 минут и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 220 мл этилацетата, нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 1,5 часа, затем перемешивали при приблизительно 72^oC в течение приблизительно 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением 5,78 г соединения заголовка в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Пример 21
3-Бензил-3-метоксикарбонилметил -4-оксопиперидин-1-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
А. 3-Бензил-4-оксопиперидин-1-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир
Смесь β-кетоэфира (4480 мг, 12,9 ммоль) и LiCl (1100 мг, 25,8 ммоль) нагревали в ДМФ (2,0 мл) при приблизительно 120^oC в течение приблизительно 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт на SiO₂ с элюцией смесью 20% этилацетат/гексан с получением 1320 мг желаемого продукта в виде желтого масла.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃): d: 7.4 (m, 5H), 4.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.7 (m. 1H), 2.55 (m, 4H), 1.5 (s, 9H); MS (APCl): 190 (M+1-BOC).

В. 3-Бензил-3-метоксикарбонилметил-4-оксопиперидин-1- карбоновая кислота, трет-бутиловый-эфир
Раствор продукта из Стадии А Примера 21 выше (1320 мг, 4,56 ммоль), пирролидина (972 мг, 13 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (33 мг) в бензоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником с молекулярными ситами в течение приблизительно 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в бензоле (10 мл) и охлаждали до ~0^oC. По каплям добавляли метилбромацетат (1530 мг, 10 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и затем ее нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов и затем добавляли H₂O (5 мл). После нагревания с обратным холодильником еще в течение ~ 2 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток хроматографировали на SiO₂-геле с элюцией смесью 15% этилацетат/гексан с получением 280 мг продукта.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃): d 7.35 (m, 5H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MS (APCl): 362 (M+1).

Пример 22
6-Оксо-1-фенилциклогексан-1,3-дикарбоновая кислота, 3-трет-бутиловый эфир, 1-метиловый эфир
Раствор дифенил-ртути (890 мг, 2,5 ммоля) CHCl₃ (4 мл) нагревают до примерно 40^oC в токе азота.

Тетраацетат свинца (1110 мг, 2,5 ммоля) добавляют маленькими порциями полученный зеленовато-желтый раствор перемешивают при температуре около 40^oC примерно 0,5 часа. Добавляют β-кетоэфир (520 мг, 2,0 ммоля), а затем пиридин (0,2 мл, 2,5 ммоля). После 5 часов при 40^oC, реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в эфире (100 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают трехкратно 3 н. H₂SO₄, сушат и упаривают с получением 616 мг желтого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием 25% этилацетат/гексан в качестве элюэнта дает 368 мг целевого продукта.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.15 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (s, 5H), 2.6 (s, 2H), 1.5 (s, 9H); MS (APCl): 334 (М+1).

Пример 23
(D)-2-Амино-3-(2,4- дихлорбензилокси)-пропионовая кислота гидрохлорид
А. (D)-2-трет-Бутоксикарбониламино -3-(2,4- дихлорбензилокси)-пропионовая кислота
К перемешиваемому раствору Boc-D-серина (8,2 г, 40 ммоль) в ДМФ (75 мл) при ~ 0^oC добавляли NaH (60% дисперсия, 3,2 г, 80 ммоль) на протяжении 10-минутного периода. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1,75 часов при приблизительно 0^oC, затем приблизительно 0,25 часа при комнатной температуре. После охлаждения до приблизительно 0^oC добавляли по каплям раствор 2,4-дихлортолуола (5,56 мл, 40 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 23^oC и перемешивали в течение приблизительно 17 часов, затем распределяли между диизопропиловым эфиром и 10% HCl. Водный раствор экстрагировали диизопропиловым эфиром (2 х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 14,75 г неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.

¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.6-7.2 (m, 3H), 5.4 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.0 (d, 1H), 3.8 (dd, 2H), 1.1 (s, 9H); MS (APCl): 264,266 (M+1, M+2).

В. (D)-2-Амино-3-(2,4- дихлорбензилокси)-пропионовая кислота, гидрохлорид
Продукт из стадии А Примера 23 выше (14,7 г, 40 ммоль) перемешивали в смеси 4 М HCl/диоксан (100 мл) в течение приблизительно 17 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 12 г бледно-желтого твердого вещества (100%). MS (APCl) 265 (M+1).

Пример 24
Пример 24, имеющий формулу, показанную ниже

где R¹ обозначает -CH₂-фенил и R² обозначает метил, синтезировали аналогично процедурам, описанным в Примерах 3C - 3F с использованием соединения заголовка Примера 21 в качестве исходного материала. Выделяли как диастереомеры R,R, так и S,R (^* указывает другой центр стереоизомера при углероде C-3 показанной выше структуры). Масс-спектр (М+1)=520. Способ МС - бомбардировка частицами.

Примеры 25 и 26
Примеры 25 и 26 имеют формулу, показанную ниже,

где для обоих примеров 25 и 26 R¹ обозначает фенил и R² обозначает метил, причем пример 25 представляет собой R,R- изомер, а пример 26 представляет собой S, R-изомер. Примеры 25 и 26 синтезировали аналогично процедурам, описанным в Примерах 3C-3F с использованием соединения заголовка Примера 22 в качестве исходного материала с последующим хроматографическим разделением двух отдельных изомеров. Масс-спектр каждого примера (М+1)=493. Способ МС - бомбардировка частицами.

Примеры 27 - 183 приведены в конце описания.

Описываются новые соединения формулы I, рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где е равно 0 или 1; n и w равны 1; Y обозначает кислород; R¹ обозначает водород, -(СН₂)_t-А¹, где t равно 0, 1 или 2; А¹ обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленного азотом; А¹ в каждом случае, независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 2 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: F, Cl, Br, OCF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил; R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, где алкильная группа необязательно замещена СF₃; R³ обозначает (С₁-С₅)алкил-Х¹-(С₀-С₅)алкил-А¹, где X¹ обозначает -О-; значения А¹ указаны выше; R⁴ обозначает водород; Х⁴ обозначает водород; R⁶ представляет остаток формулы II, где а и b равны 0; Х⁵ и Х^5a каждый независимо обозначает незамещенный (С₁-С₆)алкил; Z¹ обозначает связь; R⁷ и R⁸ каждый обозначает водород. Соединения формулы I являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза. 7 с. и 87 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

рацемически-диастереомерные смеси, оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,
где е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
Y обозначает кислород;
R¹ обозначает водород, -(СH₂)_t-А¹, где t равно 0, 1 или 2;
А¹ обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленного азотом;
А¹ в каждом случае, независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 2 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, Вr, ОСF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил;
R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, где алкильная группа необязательно замещена СF₃;
R³ обозначает (С₁-С₅)алкил-Х¹-(С₀-С₅)алкил-A¹, где X¹ обозначает -О-; значения А¹ указаны выше;
R⁴ обозначает водород;
Х⁴ обозначает водород;
R⁶ представляет

где а и b равны 0;
Х⁵ и Х^5a каждый независимо обозначает незамещенный (С₁-С₆)алкил;
Z¹ обозначает связь;
R⁷ и R⁸ каждый обозначает водород. 2. Соединение по п. 1, где Х⁵ и Х^5a обозначают каждый независимо (С₁-С₃)алкил; R³ представляет фенил (С₀-С₃)алкил-O-СН₂-, где фенил, определенный для R³, необязательно замещен одним - двумя заместителями, выбранными из группы, включающей F, Сl, ОСF₃, метил. 3. Соединение по п.2, где Х⁵ и Х^5a каждый обозначают метил; R³ обозначает фенил-СН₂-О-СН₂, где фенил, определенный для R³, необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, ОСF₃. 4. Соединение по п.3, где R¹ обозначает -(CH₂)_t-А¹, где А¹ в определении R¹ необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и ОСF₃. 5. Соединение по п.4, где е равно 0; R¹ обозначает -(СН₂)_t-А¹, где А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и ОСF₃; t равно 0, 1 или 2 и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, где фенильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и ОСF₃. 6. Соединение по п.5, где X⁵ и Х^5a каждый обозначают метил; R¹ обозначает -СН₂-фенил, -СН₂-4-фторфенил, -СН₂-пиридил или -СН₂-тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -СH₂СF₃. 7. Соединение по п.6, где R¹ обозначает -СН₂-фенил или -СН₂-4-фторфенил и R³ обозначает фенил-СН₂-О-СН₂-. 8. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R) -бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида. 9. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] -пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид. 10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соль L-винной кислоты 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид. 11. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид. 12. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида. 13. Соединение по п.12, где соединение представляет собой 2-амино-[2-(3а-(R)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] -пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид. 14. Соединение по п.12, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилокси-метил-2-оксоэтил]изобутирамид. 15. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида. 16. Соединение по п.15, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид. 17. Соединение по п.15, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид. 18. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{ 1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R, S)-(4-фторбензил)-2- метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил] -2-оксоэтил}изобутирамида. 19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 2-амино-Т-{ 1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}-изобутирамид. 20. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 2-амино-N-{ 1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(S)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}-изобутирамид. 21. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида. 22. Соединение по п.21, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид. 23. Соединение по п.21, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(3)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид. 24. Соединение по п.4, где е равно 1; R¹ обозначает -(СН₂)_t-A¹, где А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, которые необязательно замещены одним-двумя заместителями, каждый заместитель выбран из группы, включающей F, Сl, Me и ОСF₃; t равно 0, 1 или 2 и R³ обозначает фенил-СH₂-О-СН₂-, где фенильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, Me и ОСF₃. 25. Соединение по п.24, где Х³ и Х^5a каждый обозначают метил; R¹ обозначает -СН₂-фенил, -СН₂-4-фторфенил, -СH₂-пиридил или СН₂-тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -СН₂СF₃. 26. Соединение по п.7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксиэтил]изобутирамида. 27. Соединение по п.26, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксиэтил]изобутирамид. 28. Соединение по п.26, где соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3а-(8)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксиэтил]изобутирамид. 29. Соединение по п. 1, где Х⁵ и Х^5a каждый независимо обозначает (С₁-С₃)алкил; R³ выбран из группы, включающей фенил (С₀-С₃)алкил-O-CH₂-, 3-бензотиенил-СН₂-, тиенил-СН₂-О-СН₂-, тиазолил-СН₂-O-СН₂-, пиридил-СН₂-O-СН₂-, пиримидил-СН₂-O-СН₂- и фенил-СН₂-O-СН₂, где арильная часть (части) групп, определенных для R³, необязательно замещены одним-двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, СН₃ и ОСF₃. 30. Соединение по п.29, где Х⁵ и Х^5a каждый независимо обозначают метил; R² обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или -СН₂ОСF₃, R¹ обозначает -СН₂-А¹, где А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и ОСF₃; R³ обозначает фенил-О-СН₂, тиенил-СН₂-O-СН₂-, тиазолил-СН₂-O-СН₂-, пиридил-СН₂-O-СН₂-, пиримидил-СН₂-O-СН₂- или фенил-СH₂-O-СН₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃. 31. Соединение по п.29, где R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; A¹ обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃; R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂- или тиенил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃. 32. Соединение по п.30, где R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃; R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂- или тиенил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃. 33. Соединение по п.30, где Х⁵ и Х^5a каждый обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; A¹ обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃; R³ обозначает 2-пиридил-CH₂O-CH₂- или 3-пиридил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me и OCF₃. 34. Соединение по п.32, имеющее формулу

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений,
где R² обозначает метил; А¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил.

R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-3-хлорфенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-4-хлорфенил;
R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-2,4-дихлорфенил;
R²обозначаетCH₂CF₃;A¹обозначает2-пиридилиR³обозначает-CH₂-O-CH₂-2,4-дифторфенил.

53. Соединение по п.6, имеющее формулу

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений,
где R¹ обозначает -СН₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -СН₂-фенил, R² обозначает этил и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -СН₂-фенил, R² обозначает -СН₂-СF₃ и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -СН₂-4-фторфенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-фенил;
R¹ обозначает -СН₂-фенил, R² обозначает трет-бутил и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-фенил или
R¹ обозначает -СН₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -СН₂-О-СН₂-3,4-дифторфенил.

81. Соединение формулы

рацемически-диастереомерные смеси, оптические изомеры указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли,
где е равно 0 или 1;
n и w каждое равно 1;
R¹ обозначает водород, (СН₂)_t-А¹, где t равно 0, 1 или 2;
R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, где алкильная группа в определении R² необязательно замещена СF₃;
А¹ в каждом случае обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленного азотом;
A¹ в каждом случае независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, Br, ОСF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил.

87. Соединение формулы III

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры указанных соединений,
где Z¹⁰⁰ обозначает метил, ВОС, CBZ, СF₃С(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил, СН₃С(О)- или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро;
е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
R¹ обозначает водород, (СН₃)_t-А¹, t равно 0, 1 или 2;
R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, где алкильная часть необязательно замещена СF₃;
А¹ в каждом случае обозначает независимо фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленного азотом,
А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, Вr, ОСF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил, при условии, что когда R² является Н и R¹ является Н, тогда Z¹⁰⁰ не является ВОС.

93. Соединение формулы IV

рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений,
где Z²⁰⁰ обозначает трет-ВОС, CBZ, СF₃С(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро;
е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
Y обозначает кислород;
R¹ обозначает водород, (CH₂)_t-A¹, t равно 0, 1 или 2; А¹ в каждом случае обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членното кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленных азотом;
А¹ в каждом случае независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, имеет до 2 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Сl, Br, ОСF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил;
R² обозначает водород, (C₁-C₈)алкил, где алкильные группы в определении R² необязательно замещены СF₃,
R³ обозначает -(C₁-C₅)алкил-Х¹-(C₀-C₅)алкил-А¹, где X¹ обозначает О, значения А¹ указаны выше,
R⁴ обозначает водород;
X⁴ обозначает водород;
R⁶ представляет

где а и b равны 0;
Х⁵ и Х^5a каждый независимо означает незамещенный (C₁-C₄)aлкил;
Z¹ обозначает связь;
R⁸ независимо обозначает водород.