Изобретение относится к способам получения сложных, содержащих гетероциклический остаток органических соединений, обладающих биологической и в особенности терапевтической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к усовершенствованным способам получения циклогексанкарбоновых кислот, замещенных в параположении циано-группой и (замещенными)индазольными группами. Эти способы более экономичны с точки зрения производства.
Таким образом, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения ряда новых индазольных аналогов, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) IV типа и продуцирования фактора опухолевого некроза (ФОН). Они могут быть использованы при лечении астмы, артрита, бронхита, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, СПИДа, септического шока и других заболеваний, включающих продуцирование ФОН.
Известно, что циклический аденозинфосфат (АМФ) является внутриклеточным вторичным мессенджером (E.W. Sutherland, T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960)), ингибирование фосфодиэстераз стало мишенью для модуляции и соответственно для терапевтического вмешательства в ряде болезненных процессов. Недавно были обнаружены определенные классы ФДЭ (J.A. Beavo et. al., TiPS, 11, 150 (1990)), и селективное ингибирование этих классов привело к улучшению лекарственной терапии (C. D. Nicholson, M. S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991). Более конкретно, установлено, что ингибирование ФДЭ IV типа может привести к ингибированию выделения медиатора воспаления (M.W. Verghese et al. , J. Mol. Cell Cardiol. , 12 (Suppl. II), S. 61 (1989)) и уменьшению напряжения гладких мышц дыхательных путей (T.J. Torphy, "Directions for New Anti-Asthma Drugs", eds. S.R. O'Donnell, C.G.A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Таким образом, соединения, которые селективно ингибируют ФДЭ IV типа путем понижения уровней активности в отношении рецепторов ФДЭ других типов, ингибируют высвобождение медиаторов воспаления и снимают напряжение гладких мышц дыхательных путей, не вызывая сердечно-сосудистого или антитромбоцитарного действия.
Особенно полезный класс селективных ингибиторов ФДЭ4 описан в патентной заявке США Серии 08/963904, поданной 1 апреля 1997 г. (Attorney Docket No PC9281B) и которая является частичным продолжением предварительной патентной заявки США Серии 60/016861, поданной 3 мая 1996 г. (Attorney Docket 9281), и которая в настоящее время аннулирована; а также в международной заявке Серии PCT/IB97/00323, на основе указанной предварительной заявки, поданной 1 апреля 1997 г. (Attorney Docket No РС9281В), обозначение США, и опубликованной 13 ноября 1997 г. под номером WO 97/42174. Обе заявки включены в данное описание в качестве справочного материала.
Класс селективных ингибиторов ФДЭ4, заявленных в упомянутых выше заявках, может быть получен в соответствии с методиками синтеза, которые описаны в предварительной заявке США Серии 60/046858, поданной 8 мая 1997 г. (Attorney Docket 9788), в настоящее время оставлена без движения; а также в международной заявке Серии PCT/IB98/00647, на основе указанной предварительной заявки, которая направлена на рассмотрение 28 апреля 1998 г. (Attorney Docket No PC9798A), обозначение США, и опубликованной 12 ноября 1998 г. под номером WO 98/50367. Обе указанные заявки включены в данное описание в качестве справочного материала во всей их полноте, так как они описывают уровень техники в области получения ингибиторов ФДЭ4 на основе индазолкарбоновой кислоты. Однако в этих заявках отсутствуют указания на способ получения, описанный в настоящем изобретении.
Названный выше класс селективных ингибиторов ФДЭ4 на основе индазолкарбоновых кислот включает соединения формулы (II)
и их фармацевтически приемлемые соли, где
заместитель R представляет собой атом водорода, (С1-С6)-алкил, (-СН2)n(С3-С7)-циклоалкил, где n принимает значения 0-2, или -(Z')b(С6-С10) арил, где b принимает значения 0 или 1, а Z' представляет собой (С1-С6)-алкилен или (С2-С6)-алкенилен, и где указанные алкильный и арильный остатки в указанной группе R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из числа атома галогена, гидрокси-группы, (С1-С5)-алкила, (C1-C5)-алкокси-группы или трифторметильной группы;
заместитель R1 представляет собой водород, (C1-C7)-алкил, фенил или (С3-С7)-циклоалкил, где указанные алкил и фенил группы R1 необязательно замещены заместителями в количестве до 3, которые независимо друг от друга выбираются из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена; и
заместители R2 a и R2 b независимо друг от друга выбираются из группы, включающей по существу атом водорода и перечисленные заместители, при условии, что один из заместителей, но не оба заместителя R2 a и R2 b, должны независимо друг от друга представлять собой атом водорода, причем указанные заместители включают наряду с другими заместители формулы (IIa)
где пунктирные линии в формуле (IIa) независимо друг от друга и необязательно представляют собой одинарную или двойную связь, при условии, что в формуле (Iа) обе пунктирные линии не могут одновременно представлять собой двойные связи.
В пределах описанного выше класса ингибиторов ФДЭ4 группа особенно активных соединений, где заместитель R2, который включает и который относится к "R2 a" и "R2 b", представляет собой группу соединений формулы (Iа), где пунктирная линия, соединенная с кольцевым атомом углерода, к которому присоединен заместитель R3, представляет собой одинарную связь, m принимает значение 0, заместитель R5 представляет собой атом водорода, а заместитель R4 представляет собой -ОН, -СН2ОН, -С(СН3)2OН, -СO2Н, -СО2СН3, -СО2СH2СН3 или -CH2C(O)NH2. Кроме того, из соединений указанной группы особый интерес представляет группа соединений, где заместитель R3 представляет собой циано-группу, заместитель R4 представляет собой - СO2Н, заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, метиленциклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в особенности в которых заместитель R представляет собой циклогексил; и заместитель R1 представляет собой (C1-C2)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в особенности соединения, где заместитель R1 представляет собой этил. Также важно для описанной выше группы соединений, что заместители R3 и R5 имеют цис-расположение, которое показано с помощью формулы (IIb)
Среди наиболее предпочтительных соединений, описанных выше, следует назвать следующие соединения:
Цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота; и
Метиловый эфир цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
Определенные выше предпочтительные соединения могут быть представлены формулой (IIс) и (IId)
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где заместитель Rа выбирается из группы, включающей атом водорода, (C1-С6)-алкил, фенил и (С1-С3)-алкилфенил, где указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу - (C1-C4)-алкил; -O(С1-С3)алкил; Br и Cl;
заместитель R выбирается из группы, включающей по существу атом водорода, (C1-C6)-алкил, - (СН2)n(С3-С7) -циклоалкил, где n принимает значение от 0 до 2; и - (Z')b(С6-С10)-арил, где b принимает значения 0 или 1; а Z' представляет собой (С1-С6)алкилен или (С2-С6)алкенилен; где указанные алкильные или арильные фрагменты указанных групп R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей по существу атом галогена, предпочтительно F или Cl; гидрокси-группу; (C1-C5)-алкил; (C1-C5)-алкокси-группу и трифторметильную группу; и
заместитель R1 выбирается из группы, включающей атом водорода; (С1-С6)-алкил; фенил; и (С3-С7)-циклоалкил; где указанные алкил и фенил групп R1 необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена;
который включает:
(а) обработку соединения формулы (Iа)
где заместители R и R1 принимают значения, определенные выше, спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A), и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-В): Ra-OH (Ib-A) и HX (Ib-B),
где заместитель Ra принимает значения, определенные выше, а НХ представляет собой кислоту, выбираемую из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту и алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)
и
(б) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором заместитель Ra выбирается из группы, включающей по существу атом водорода; (C1-С6)-алкил; фенил и бензил, где указанная фенильная и бензильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу метил, этил, изопропил, метокси-группу, Вr и Сl; заместитель R выбирается из группы, включающей по существу циклогексил, циклопентил, циклобутил, метилен-циклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в частности, где заместитель R представляет собой циклогексил; а также где заместитель R1 выбирается из группы, включающей (C1-C2)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в частности, где заместитель R1 представляет собой этил. Также в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I)
где заместители Ra, R и R1 принимают значения, определенные выше, который включает:
(а) обработку соединения формулы (Id)
где заместитель R1 принимает значения, определенные выше, с гидразином формулы (Iе)
где заместитель R принимает определенные выше значения, с получением соединения формулы (If)
где заместители R и R1 принимают определенные выше значения, а затем
(б) нагревание указанного соединения формулы (If) с получением индазола формулы (Ig)
где заместители R и R1 принимают определенные выше значения, а затем
(в) обработку указанного индазола формулы (Ig) циклогексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (Ih)
с получением соединения формулы (Iа)
где заместители R и R1 принимают определенные выше значения; и затем
(г) обработку указанного соединения формулы (Iа) спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A) и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-В): Ra-OH (Ib-A) и HX (Ib-B),
где заместитель Ra принимает значения, определенные выше, а НХ представляет собой кислоту, выбираемую из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту и алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)
и (д) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).
Кроме того, настоящее изобретение относится к описанному выше способу получения, в котором заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, метилен-циклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в особенности, где заместитель R представляет собой циклогексил; и где заместитель R1 представляет собой (C1-C2)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в особенности, где заместитель R1 представляет собой этил.
Также в соответствии с настоящим изобретением предлагается указанный способ получения, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4- (1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу, облегчающему обработку и очистку свободных оснований индазольных промежуточных соединений формулы (Ig)
где заместители R и К1 принимают значения, определенные выше, который включает:
(а) обработку указанного свободного основания индазола формулы (Ig) кислотой, выбираемой из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатические и ароматические сульфоксилаты, выбираемые из группы, включающей по существу метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толулосульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, с образованием соли соединения формулы (Ig2)
где НХ принимает определенные выше значения и указывает на кислоту, используемую для получения соли, причем Х представляет собой анион указанной кислоты;
(б) отделение и очистку указанной соли формулы (Ig2), и затем:
(в) превращение указанной соли формулы (Ig2) назад в свободное основание индазола формулы (Ig) путем ее обработки водным основанием, выбираемым из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия, причем предпочтительно используется гидроксид натрия с получением указанного соединения формулы (Ig).
Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, которые могут быть использованы в описанных выше способах получения соединений формулы (I). Первая группа указанных новых промежуточных соединений представляет собой подкласс промежуточных соединений формулы (If), перечисленных выше, которые представлены формулой (If2)
заместитель Rb выбирается из группы, включающей по существу (С3-С7)-циклоалкил и фенил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей атом галогена, гидрокси-группу, (C1-C5)-алкил, (С1-С5)-алкокси-группу и трифторметильную группу; и
заместитель Ra 1 выбирается из группы, включающей (C1-С6)-алкил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей трифторметильную группу, атом фтора и хлора.
В предпочтительных вариантах изобретения заместитель Rb представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, фенил или 4-фторфенил, а заместитель Ra 1 представляет собой (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения заместитель Rb представляет собой циклогексил, а заместитель Ra 1 представляет собой этил.
Настоящее изобретение также относится к упомянутой выше второй группе новых промежуточных соединений, которые могут быть использованы в описанных выше способах получения соединении формулы (I). Указанная вторая группа новых промежуточных соединений представляет собой класс промежуточных соединений формулы (Iс), перечисленных выше, но дополнительно включающий перечисленные соединения, которые не находятся в форме "НХ"-соли. Таким образом, вторая группа промежуточных соединений может быть представлена формулой (Iс2)
где заместитель Ra выбирается из группы, включающей атом водорода, (С1-С6)-алкил; фенил и (C1-С3)-алкилфенил, где указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу - (С1-С4)-алкил; -O(С1-С3)алкил; Br и Cl;
заместитель R выбирается из группы, включающей атом водорода; (C1-C6)-алкил; - (СН2)n(С3-С7)-циклоалкил, где n принимает значения от 0 до 2; и - (Z')b(С6-С10) -арил, где b принимает значения 0 или 1; и Z' представляет собой (C1-C6)-алкилен или (C2-C6)-алкенилен; где указанные алкильные и арильные фрагменты необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей атом галогена, предпочтительно F или С1, гидрокси-группу, (С1-С5)-алкил, (C1-C5)-алкокси-группу или трифторметильную группу;
заместитель R1 выбирается из группы, включающей атом водорода; (С1-С6)-алкил; фенил; и (С3-С7)-циклоалкил, где указанные алкильная и фенильная группы необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена; и
[НХ] представляет собой необязательную соль, образованную с основной имино-группой соединения (Iс2) путем его обработки кислотой, выбираемой из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатическую и ароматическую сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, причем предпочтительной является соляная кислота.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в промежуточных соединениях формулы (Iс2) заместитель Ra выбирается из группы, включающей атом водорода; (C1-C6)-алкил; фенил и бензил, где указанные фенильная и бензильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей метил, этил, изопропил, метокси-группу, Br и Cl; заместитель R выбирается из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и фенил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей атом галогена, гидрокси-группу, (С1-С5)-алкил, (C1-C5)-алкокси-группу и трифторметильную группу; заместитель R1 выбирается из группы, включающей (C1-C6) алкил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, выбираемых независимо друг от друга из группы, включающей трифторметильную группу, атом фтора и хлора; и [НХ] представляет собой соль бромистоводородной или соляной кислоты.
В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения в промежуточных соединениях формулы (Iс2) заместитель Ra выбирается из группы, включающей атом водорода; этил, пропил, изопропил; фенил; бензил; 3,5-диметилфенил и 3,5-диметилбензил; 4-изопропилфенил и 4-изопропилбензил; и 4-бромфенил и 4-бромбензил; заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, фенил или 4-фторфенил; заместитель R1 представляет собой (C1-C2)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех; и [НХ] представляет собой соль соляной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте промежуточных соединений формулы (Iс2) заместитель Ra представляет собой атом водорода, этил, пропил, изопропил, 4-изопропилфенил или 4-бромбензил; заместитель R представляет собой циклогексил; заместитель R1 представляет собой этил; и [НХ] представляет соль соляной кислоты.
Описанный выше способ получения указанных соединений формулы (I) иллюстрируется и описывается (см. в конце описания) с помощью схемы синтеза, обозначенной как Схема (I), а также с помощью соответствующего объяснения.
Как показано на Схеме, исходное соединение (Id) взаимодействует с гидразином (Iе) и продукт (If) без выделения нагревают in situ с образованием индазола (Ig), который, в свою очередь, реагирует с дицианциклогексаном (Ih), давая циано-аналог описанного выше предпочтительного соединения (Iс).
На Стадии 1 Схемы (I) соединение формулы (Id) обрабатывают производным гидразина формулы (Iе) и кислотой, предпочтительно ацетатом аммония, в растворителе, таком как гептан, тетрагидрофуран, ксилолы, толуол или мезитилен, или в смеси двух или нескольких перечисленных растворителей, предпочтительно в толуоле, с получением соединения формулы (If). За образованием промежуточного соединения формулы (If) наблюдают с помощью ВЭЖХ, но в общем случае соединение формулы (If) не нужно и обычно его не выделяют или изолируют из реакционной смеси. Следовательно, когда реакционную смесь обрабатывают in situ на Стадии 2, ее подвергают нагреванию до температуры приблизительно от 75 до 200oС для того, чтобы завершить образование индазольного кольца. Однако, если промежуточное соединение формулы (If) необходимо выделить, реакционную смесь на Стадии 1 нагревают до температуры приблизительно от 20 до 90oС.
На Стадии 2 Схемы (I) реакционную смесь, содержащую соединение формулы (If), нагревают при температуре приблизительно от 75 до 200oС, предпочтительно при температуре 90-120oС, в течение приблизительно от 2 до 48 часов, предпочтительно в течение 12 часов, с получением соединения формулы (Ig). Таким образом, индазольное ядро соединений формулы (I) получают путем циклизации промежуточного соединения формулы (If). Следует отметить, что при указанной циклизации сохраняется расположение заместителей R и R1, что можно проиллюстрировать с помощью следующей неполной реакционной Схемы (IA), в которой используются предпочтительные обозначения заместителей R и R1, чтобы показать Стадии 1 и 2 Схемы (I), см. в конце описания.
С другой стороны, процесс Стадии 1 Схемы (I) может быть осуществлен с использованием соли производного гидразина, такой как гидрохлорид, гидробромид, метилсульфонат, например мезилат (MsOH), тозилат или соль оксалата указанного соединения, предпочтительно с использованием соли мезилата, который взаимодействует с основанием, таким как ацетат натрия или калия, в растворителе, таком как гептан, тетрагидрофуран, ксилол, толуол или мезитилен, или в смеси двух или нескольких перечисленных растворителей, предпочтительно в толуоле.
На Стадии 3 Схемы (I) соединение формулы (Ig) обрабатывают соединением формулы (In) в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития. Такие основания являются селективными и обеспечивают приемлемо высокий уровень присоединения циклогексан-1,4-дикарбонитрила (Ih) к R- и R1-замещенному индазолу (Ig) путем замещения атома фтора на последний, при сохранении обеих карбонитрильных функциональностей на месте. Предпочтительно используется бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или ксилол, предпочтительно толуол, при температуре приблизительно от 25 до 125oС, предпочтительно при температуре приблизительно 100oС, в течение 1-15 часов, предпочтительно в течение приблизительно 5 часов, с получением соединения формулы (Iа).
На стадии 4 Схемы (I) соединение формулы (Iа) обрабатывают кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, предпочтительно соляной кислотой, в растворителе/реагенте формулы (Ib), например в Ra-OH, где заместитель Ra принимает значения, определенные выше, например (C1-C6)алкил, то есть в метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, предпочтительно в этаноле, при температуре от 0 до 50oС, предпочтительно при комнатной температуре (20-25oС) в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 14 часов, с получением соединения формулы (Iс). Обычно нет необходимости отделять или выделять из реакционной смеси соединение формулы (Iс).
На Стадии 5 Схемы (I) соединение формулы (Iс) обрабатывают водой (гидролизуют) в растворителе, таком как толуол, этилацетат, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или дихлорметан, предпочтительно в толуоле, при температуре приблизительно от 0 до 50oС, предпочтительно при комнатной температуре (20-25oС), в течение от 1 часа до 24 часов, предпочтительно в течение 8 часов, с получением соединения формулы (I).
Конкретный вариант синтеза в соответствии с описанной выше Схемой (I) осуществляют с реагентами, приемлемыми для получения предпочтительного этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты, как это показано на Схеме (II), приведенной в конце описания.
Схема (III), представленная в конце описания, иллюстрирует методику выделения соединения (Ig), которая облегчает обработку и очистку индазольного промежуточного соединения формулы (Ig), которое описано при рассмотрении Схемы (I). На Стадии 1 Схемы (III) индазол формулы (1g) обрабатывают кислотой, выбираемой из группы, включающей бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатическую и ароматическую сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, предпочтительно бромистоводородной кислотой, в растворителе, таком как толуол, ксилолы, уксусная кислота или этилацетат, предпочтительно в толуоле, при температуре в интервале от 0oС до комнатной температуры (20-25oС), предпочтительно при комнатной температуре, с образованием соли соединения формулы (Ig2), где НХ принимает значения, определенные выше, и указывает на кислоту, которая используется для получения соли, причем Х представляет собой анион указанной кислоты. Соль может быть отделена и очищена в соответствии со способами, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. На Стадии 2 Схемы (III) соль превращают снова в свободное основание. На этой стадии соль соединения формулы (Ig2) обрабатывают водным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия, предпочтительно гидроксидом натрия, в растворителе, таком как гексан, толуол, дихлорметан, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или этилацетат, предпочтительно в толуоле, при температуре в интервале от 0oС до комнатной температуры (20-25oС), предпочтительно при комнатной температуре, в течение 5 минут - 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 20 минут, с получением соединения формулы (Ig).
Соединения формул (I)-(Ii1) могут содержать асимметричные атомы углерода и поэтому существуют в виде различных энантиомерных форм. Смеси диастереомеров могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры благодаря их разным физико-химическим свойствам с использованием способов, которые хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам, например с помощью хроматографии или дробной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения смесей энантиомеров в смесь диастереомеров при взаимодействии с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, с последующим разделением диастереомеров и превращением, например, путем гидролиза индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Применение всех таких изомеров, в том числе применение диастереомерных смесей и чистых энантиомеров, рассматривается как часть настоящего изобретения.
Соединения формул (I)-(Ii1), которые являются основными по своей природе, могут образовывать большое число различных солей с неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто желательно вначале выделять соединения формулы (I)-(Ii1) из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать последнюю опять в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, после чего свободное основание превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений настоящего изобретения легко образуются при обработке основания соответствующим эквивалентом выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде или в органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном упаривании растворителя легко получить необходимую твердую соль. Необходимую соль можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления раствора соответствующей минеральной или органической кислоты.
Соединения формул (I)-(Ii1), которые имеют кислую природу, могут давать основные соли с различными катионами. Для соединений, которые предназначены для введения млекопитающим, такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Когда необходима фармацевтически приемлемая соль, то желательно вначале из реакционной смеси выделять соединение формулы (I)-(Ii1) в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превращать последнюю в фармацевтически приемлемую соль в соответствии со способом, который описан выше при рассмотрении превращения фармацевтически неприемлемой кислотно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль. Примерами основных солей являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, предпочтительно натриевые, аминные и калиевые соли. Все эти соли могут быть получены по обычным методикам.
Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы (I)-(Ii1). Такие нетоксичные основные соли включают соли, получаемые с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций, магний, различные аминные катионы и др., и при последующем упаривании досуха полученного раствора, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть получены путем смешения растворов кислых соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла с последующим упариванием досуха полученного раствора по той же методике, которая описана выше. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту протекания реакции и максимальный выход конечного продукта.
Описанные ниже примеры дополнительно иллюстрируют способ и промежуточные соединения настоящего изобретения. Следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными деталями представленных примеров, а прилагаемая формула изобретения должна рассматриваться в качестве основы для любых изложений и описаний настоящего изобретения
Пример 1
1-Циклогексил-3-этил-6-фтор-1H-индазол (см. в конце описания).
К раствору 1-(2,4-дифторфенил)пропан-1-она (21,29 г, 125,1 ммоля) в толуоле (120 мл) добавляют ацетат натрия (26,75 г, 326,1 ммоля) и мезилат циклогексилгидразина (34,0 г, 163 ммоля), получая соответствующее дифторфенильное производное гидразона (соединение If2), которое, не выделяя, используют далее. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1 н. соляную кислоту (100 мл). Слой толуола отделяют и промывают водой (75 мл) и рассолом (75 мл). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 30,07 г 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (выход 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,35-1,44 (м, 2), 1,47-1,96 (м, 8), 2,93 (кв, 2, J=7,7), 4,14-4,22 (м, 1), 6,81 (дт, 1, J=8,9, 2,1), 6,99 (дд, 1, J=9,8, 2,1), 7,40 (ддд, 1, J=8,7, 5,2, 0,4).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) d 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (д, J= 27,4), 109,11 (д, J=26,0), 119,38, 121,75 (д, J=11,5), 139,89 (д, J=13,0), 146,61, 161, 95 (д, J=242).
ИК-спектр 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 см-1.
Элементный анализ для C15H19FN2:
вычислено: С 73,14; Н 7,77; N 11,37;
найдено: С 73,33; Н 7,90; N 11,46.
Пример 2
1-(1-Циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексан-1,4-дикарбонитрид (см. в конце описания).
К раствору 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (1,50 г, 6,09 ммоля) и циклогексан-1,4-дикарбонитрила (3,27 г, 24,4 ммоля) в толуоле (15 мл) добавляют бис(триметил-силил)амид натрия (1,82 г, 9,12 ммоля). Реакционную смесь нагревают до 100oС и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1 н. НС1 (15 мл). Слои разделяют и органические экстракты концентрируют. Сырой продукт перемешивают в смеси 20% EtOAc/гексаны (15 мл) в течение 20 минут и твердые вещества отфильтровывают (выделяют 1,1 г циклогексан-1,4-дикарбонитрила). Фильтрат концентрируют, получают сырое масло. Для анализа диастереомеры очищают путем хроматографирования на силикагеле (125 г) (элюент смесь гексаны/этилацетат 2:1) (выделяют 1,69 г продукта, выход 77%).
Диастереомер с более высоким значением Rf:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,37 (т, 3, J=7,7), 1,24-1,78 (м, 4), 1,92-2,10 (м, 6), 2,19-2,35 (м, 8), 2,98 (кв, 2, J=7,7), 3,15-3,17 (м, 1), 4,30-4,39 (м, 1), 7,19 (дд, 1, J=8,5, 1,7), 7,51 (д, 1, J=0,8), 7,71 (д, 1, J=8,5).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) d 14,07, 20,60, 25,34, 25,79, 25,92, 32,61, 33,36, 44,30, 57,66, 105,92, 117,04, 121,00, 121,52, 121,79, 122,09, 137,33, 139,54, 146,41.
ИК-спектр 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803 см-1. Элементный анализ для C25H28N4:
вычислено: С 76,63; Н 7,83; N 15,54;
найдено: С 76,69; Н 7,87; N 15,65.
Диастереомер с более низким значением Rf:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,36 (т, 3, J=7,7), 1,42-1,53 (м, 2), 1,74-1,82 (м, 2), 1,89-2,08 (м, 8), 2,17-2,34 (м, 6), 2,58 (тт, 1, J=12,2, 3,5), 2,97 (кв, 2, J=7,7), 4,28-4,36 (м, 1), 7,09 (дд, 1, J=8,5, 1,7), 7,49 (д, 1, J=1,0), 7,69 (д, 1, J=8,5).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) d, 14,02, 20,57, 25,32, 25,81, 27,07, 27,27, 32,57, 36,04, 43,63, 57,75, 106,05, 116,65, 121,17, 121,50, 122,13, 137,17, 139,54, 146,38.
ИК-спектр 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807 см-1.
Элементный анализ для C25H28N4:
вычислено: С 76,63; Н 7,83; N 15,54;
найдено: С 76,52; Н 7,95; N 15,37.
Пример 3
Этиловый эфир 4-циано-4(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты (см. в конце описания).
Через раствор 1-(1-циелогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексан-1,4-дикарбонитрила (2,58 г, 7,16 ммоля) в этаноле (35 мл) в течение 20 минут пропускают газообразный хлористый водород. Реакционную смесь перемешивают 5 течение 20 мин, получая этиловый эфир имино 4-/1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил/ циклогексановой кислоты - соединение 1с2, который, не выделяя, гидролизуют. Для этого растворитель концентрируют. К сырому продукту добавляют толуол (20 мл) и воду (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 8 часов. Слои разделяют и слой толуола концентрируют, получают сырую пену. С целью анализа диастереомеры очищают путем хроматографирования на силикагеле (элюент смесь гексаны/этилацетат, 4: 1) (выделяют 2,37 г продукта, выход 81%). Диастереомер с более высоким значением Rf:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,28 (т, 3, J=7,1), 1,36 (т, 3, J=7,7), 1,43-1,56 (м, 2), 1,74-1,77 (м, 2), 1,93-2,10 (м, 10), 2,20-2,24 (м, 2), 2,31 (д, 2, J=12,9), 2,30 (тт, 1, J=12,2, 3,5), 2,95 (кв, 2, J=7,7), 4,15 (кв, 2, J=7,1), 4,29-4,37 (м, 1), 7,13 (д, 1, J=8,5), 7,52 (с, 1), 7,68 (д, 1, J=8,5).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 14,06, 14,23, 20,62, 25,35, 25,81, 26,20, 32,57, 36,77, 42,15, 44,27, 57,67, 60,63, 106,08, 116,96, 121,22, 121,95, 122,19, 138,23, 139,61, 146,31, 174,30.
Элементный анализ для С25Н33ВrN3O2:
вычислено: С 73,68; Н 8,15; N 10,31;
найдено: С 73,58; Н 8,28; N 10,38.
Диастереомер с более низким значением Rf: т.пл. 89-91oС.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,26 (т, 3, J=7,1), 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,40-1,54 (м, 2), 1,71-1,78 (м, 2), 1,89-2,19 (м, 13), 2,23-2,31 (м, 2), 2,94 (кв, 2, J=7,7), 4,17 (кв, 2, J=7,1), 4,26-4,33 (м, 1), 7,10 (д, 1, J= 8,5), 7,47 (с, 1), 7,64 (д, 1, J=8,5).
13С ЯМР (100 МГц, СDС13) δ 14,07, 14,29, 24,71, 25,35, 25,80, 32,58, 33,74, 37,57, 44,26, 57,59, 60,59, 106,05, 117,26, 121,16, 121,85, 122,61, 138,42, 139,60, 146,27, 174,47.
Элементный анализ для C25H33BrN3O2:
вычислено: С 73,68; Н 8,15; N 10,31;
найдено: С 73,62; Н 8,53; N 10,30.
Пример 4
Гидробромид 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (см. в конце описания).
В толуоле (20 мл) растворяют 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (2,00 г, 8,12 ммоля) и к раствору добавляют бромистоводородную кислоту (1,62 мл, 30% раствора в уксусной кислоте). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют до небольшого объема. Добавляют этилацетат (10 мл), твердые вещества отфильтровывают и еще промывают этилацетатом (10 мл), получают гидробромид 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (1,46 г, выход 55%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,22 (т, 3, J=7,7), 1,38-1,45 (м, 2), 1,60-1,83 (м, 8), 2,83 (кв, 2, J=7,7), 4,36-4,43 (м, 1), 6,85-6,90 (м, 1), 7,47 (дд, 1, J=10,3, 1,7), 7,68 (дд, 1, J=8,8, 5,3).
13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ 13,98, 20,26, 25,44, 25,49, 32,52, 56,80, 95,64 (д, J=27,5), 109,32 (д, J=26,0) 119,23, 122,38 (д, J=11,5), 140,02 (д, J=13,0), 146,11, 161,795 (д, J=241).
Пример 5
1-Циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (см. в конце описания).
К раствору гидробромида 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (0,440 г, 1,34 ммоля) добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и толуол (10 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (10 мл) и органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют, получают 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (0,310 г, выход 94%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,35-1,44 (м, 2), 1,47-1,96 (м, 8), 2,93 (кв, 2, J=7,7), 4,14-4,22 (м, 1), 6,81 (дт, 1, J=8,9, 2,1), 6,99 (дд, 1, J=9,8, 2,1), 7,40 (ддд, 1, J=8,7, 5,2, 0,4).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (д, J= 27,4), 109,11 (д, J=26,0), 119,38, 121,75 (Д, J=11,5), 139,89 (д, J=13,0), 146,61, 161,95 (д, J=242).
Предложено 2 способа получения соединений формулы I, где Rа является С1-С6 алкилом; R является группой -(СН2)n(С3-С7)циклоалкил, где n = 0, 1; R1 является С1-С6 алкилом, водородом. Первый способ включает обработку соединения формулы Iа спиртом RaOH, где Rа имеет указанные выше значения, и кислотой НХ, выбранной из группы, включающей бромистоводородную и хлористоводородную кислоту, которая обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы Iс, и гидролиз указанного соединения формулы Iс с получением соединения формулы (I). Второй способ включает обработку соединения Id гидразином формулы R-NH-NH2 (Iе) с получением соединения формулы If, нагревание соединения формулы If с получением индазола формулы Ig, обработку индазола формулы Ig циклогексан-1,4-карбодинитрилом формулы (Ih) с получением соединения формулы Iа, которое подвергают обработке в соответствии с указанным первым способом. В соединениях формулы Iс - Ig соответствующие заместители имеют значения, определенные для формулы I. Кроме того, предложены промежуточные соединения формулы (If2) и (Iс2), в которых заместители имеют значения, которые соответствуют аналогичным заместителям в формуле I. Технический результат - получение соединений формулы I, которые являются ингибиторами ФДЭ4 (РDЕ4). 4 с. и 6 з.п. ф-лы.
где Ra является (C1-С6)алкилом;
R является группой - (СН2)n(С3-С7)циклоалкил, где n = 0, 1;
R1 является (C1-С6) алкилом, водородом,
отличающийся тем, что он включает (а) обработку соединения формулы (Iа)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A)
Ra-OH (Ib-A)
и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-B)
НХ (Ib-B)
где Ra принимает значения, определенные выше;
НХ - кислота, выбираемая из группы, включающей, по существу, бромистоводородную, хлористоводородную кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс):
(б) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).
где Ra выбирается из (C1-C6) алкила;
R является группой - (СН2)n(С3-С7) циклоалкил, где n = 0, 1;
R1 выбирается из группы, включающей атом водорода, (C1-C6) алкил,
отличающийся тем, что он включает
(а) обработку соединения формулы (Id)
где R1 принимает значения, определенные выше,
гидразином формулы (Iе)
где R принимает определенные выше значения,
с получением соединения формулы (If)
где R и R1 принимают определенные выше значения,
а затем (б) нагревание указанного соединения формулы (If) с получением индазола формулы (Ig)
где R и R1 принимают определенные выше значения,
а затем (в) обработку указанного индазола формулы (Ig) циклогексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (Ih)
с получением соединения формулы (Iа)
где R и R" принимают определенные выше значения.
и затем (г) обработку соединения формулы (Iа) спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A)
Ra-OH (Ib-A)
где заместитель Ra - C1-6 алкил, определенный выше,
и кислотой формулы
HX (Ib-B)
выбираемой из группы, включающей, по существу, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)
(д) концентрирование растворителя и гидролиз полученного сырого продукта с последующим отделением указанного соединения формулы (I).
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| Способ получения гетероциклических карбоксамидов | 1987 |
|
SU1597098A3 |
