СПОСОБ ФОРМИРОВАНИЯ ПОГЛОЩЕННОЙ ДОЗЫ ИЗЛУЧЕНИЯ ПРИ НЕЙТРОННОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2002 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к области лучевой терапии на быстрых нейтронах, в частности, при использовании быстрых нейтронов, получаемых на ускорителях заряженных частиц, нейтронов реакторных пучков и изотопных источников ²⁵²Сf и т.п.

Известен способ лучевой терапии онкологических больных с опухолями различных локализаций, в котором используют быстрые нейтроны со средними энергиями 6-50 МэВ, получаемые на ускорителях заряженных частиц [1]. В этом способе нейтроны от источника подводят к облучаемому объему ткани с помощью системы коллиматоров, позволяющей изменять поперечное сечение пучка в соответствии с размерами облучаемого объема. Поглощенную дозу формируют в основном быстрые нейтроны и в незначительной степени сопутствующее гамма-излучение.

Недостатками способа являются:
1) невысокие значения биологической эффективности и незначительный кислородный эффект нейтронов по сравнению с традиционным редкоионизирующим излучением (гамма-квантами от изотопных источников или пучком электронов высокой энергии);
2) нестабильность выхода нейтронов во времени;
3) неблагоприятное распределение поглощенной дозы нейтронов при максимальной дозе на поверхности тела пациента (в коже) или на небольшой глубине вблизи нее.

Известен способ лучевой терапии, в котором используют быстрые нейтроны реактора со средней энергией 0,8-1,4 МэВ (БР-10, Обнинск, Россия и FRM, Мюнхен ФРГ) [2, 3]. В этом способе нейтроны от источника (активной зоны реактора или конвертора) подводят к опухоли с помощью системы фильтров и коллиматоров, позволяющих формировать поле облучения по энергии, соотношению компонентов поглощенной дозы нейтронов и гамма-излучения и геометрическому сечению. Поглощенную дозу при этом формируют в основном быстрые нейтроны и в незначительной степени сопутствующее гамма-излучение из первичного пучка и возникающее в объеме облучаемой ткани. Недостатками способа являются:
1) неблагоприятное пространственное распределение нейтронов в теле пациента при наибольшей поглощенной дозе нейтронов на поверхности тела (в коже);
2) быстрый спад дозы с глубиной до 50% поверхностной дозы на глубине 4-5 см, что ограничивает использование способа только поверхностными или неглубоко лежащими опухолями.

Известен способ лучевой терапии на основе тепловых и эпитепловых нейтронов-нейтронозахватная терапия [4]. В этом случае в опухоль перед облучением вводят препарат, содержащий изотоп с высоким сечением радиационного захвата тепловых нейтронов и локальным выделением энергии ядерной реакции (например, ¹⁰В). Затем от источника нейтронов с помощью системы фильтров и коллиматоров подводят к опухоли тепловые или эпитепловые нейтроны, которые, взаимодействуя преимущественно с ядрами указанного изотопа, создают локальную дозу облучения только в области опухоли в основном за счет продуктов ядерных реакций тепловых нейтронов с ядрами ¹⁰В, а также в меньшей степени быстрыми нейтронами и сопутствующим гамма-излучением.

Недостатком способа является необходимость создания специальных интенсивных пучков тепловых или медленных нейтронов, а также туморотропных химических соединений, несущих изотопы с высокими сечениями радиационного захвата тепловых нейтронов.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ, предложенный в работе [5].

Он включает следующие действия: введение в опухоль в качестве мишени вещества, содержащего изотоп ¹⁰В, облучение опухоли широким пучком быстрых нейтронов n⁰ реактора. В результате взаимодействия с атомами ткани часть быстрых нейтронов, замедляясь, становится тепловыми нейтронами (n_т). Ядра изотопа-мишени (¹⁰В) захватывают указанные тепловые нейтроны, и продукты реакции
¹⁰B⁵+¹n_т ⁰-->¹¹B⁵-->⁷Li³+⁴He² (1)
вызывают локальное дополнительное облучение опухоли. При локализации опухоли на глубине 3 см и концентрации ¹⁰В в ней 150 мкг/г поглощенная доза возрастает на 30%.

Недостатки прототипа:
1) максимальная локальная доза облучения формируется на фиксированной глубине, определяемой энергией быстрых нейтронов, однако опухоль может располагаться на произвольной глубине, включая поверхность, и поэтому может не получить достаточной дозы для проявления клинического эффекта.

2) Для создания достаточного потока тепловых нейтронов необходимо облучение широким пучком быстрых нейтронов, что ведет к переоблучению участков кожи вне пределов проекции опухоли.

Целью изобретения является формирование максимальной локальной поглощенной дозы с учетом глубины расположения опухоли и снижение дозовой нагрузки на кожу за пределами опухоли.

Поставленная цель достигается тем, что на поверхности тела пациента размещают водородсодержащий замедлитель пучка быстрых нейтронов, с помощью которого формируют максимальный поток тепловых нейтронов в области опухоли и снижают дозовую нагрузку на кожу за пределами опухоли. В центре замедлителя выполняют выемку, адекватную форме опухоли. При этом толщину замедлителя и величину выемки выбирают в зависимости от глубины размещения опухоли, глубины формирования максимального потока тепловых нейтронов, а также соотношения поглощенных доз быстрых нейтронов на глубине их проникновения и поверхности замедлителя.

Таким образом, наличие замедлителя на пути пучка быстрых нейтронов позволяет оптимизировать поток тепловых нейтронов в опухоли и снижает лучевую нагрузку на кожу в поле облучения, что является существенным отличием предлагаемого технического решения.

Перечень фигур:
Фиг. 1. Схема облучения опухоли. 1 - замедлитель, 2 - выемка в замедлителе, 3 - опухоль, 4 - кожа, 5 - туморотропный препарат, 6 - окружающие ткани, 7 - зона действия тепловых нейтронов n_т (изоэффективная кривая 50% ослабления потока тепловых нейтронов в ткани). L₁ - толщина замедлителя, L₂ - величина выемки, d - диаметр выемки, L₃ - глубина размещения опухоли в ткани, L - общая глубина расположения опухоли за замедлителем.

Фиг.2. Распределение поглощенных тканевых доз и потока тепловых нейтронов в ткани за замедлителем:
1 - мощность дозы быстрых нейтронов по оси пучка (напротив выемки замедлителя) (сГр/мин);
2 - мощность дозы быстрых нейтронов на расстоянии R=3 см от оси пучка (за пределами выемки замедлителя) (сГр/мин);
3 - мощность дозы гамма-излучения по оси пучка (напротив выемки замедлителя) (сГр/мин);
4 - мощность дозы гамма-излучения на расстоянии R=3 см от оси пучка (за пределами выемки замедлителя) (сГр/мин);
5 - плотность потока тепловых нейтронов n_т по оси пучка (напротив выемки замедлителя) (н/см²•с);
6 - мощность дозы альфа-частиц и ядер ⁷Li из реакции ¹⁰B(n,α)⁷Li по оси пучка (напротив выемки замедлителя) (сГр/мин);
7 - мощность дозы альфа-частиц и ядер ⁷Li из реакции ¹⁰В(n,α)⁷Li на расстоянии R=3 см от оси пучка (за пределами выемки замедлителя) (сГр/мин);
8 - мощность дозы протонов из реакции ¹⁴N(n,p)¹⁴C на тепловых нейтронах n_т по оси пучка (напротив выемки замедлителя) (сГр/мин).

L_max - глубина, на которой находится максимальный поток тепловых нейтронов (см).

"а" - пространственное распределение локальной поглощенной дозы альфа-частиц и ядер ⁷Li из реакции ¹⁰В(n,α)⁷Li в опухоли.

Фиг. 3. Изодозные распределения поглощенных тканевых доз альфа-частиц и ядер ⁷Li в ткани за замедлителем. Цифры у кривых указывают величину поглощенной дозы по отношению к дозе на поверхности ткани (в процентах).

R - расстояние от оси пучка нейтронов, (см).

Примеры реализации способа
Пример 1. Схема облучения опухоли представлена на фиг.1. Облучение проводили быстрыми нейтронами n⁰ на терапевтическом пучке реактора БР-10 (ГНЦ РФ ФЭИ), который формируют из нейтронов канала Б-3 с помощью фильтра и коллиматоров. При этом средняя энергия нейтронов равна 0,83 МэВ, вклад гамма-излучения в суммарную поглощенную тканевую дозу составлял 6±3%, поле облучения - 10•10 см². По ходу пучка был установлен замедлитель 1 из парафина диаметром 21 см и толщиной L₁=5 см вплотную к пациенту. В центре замедлителя выполнена выемка 2 диаметром d=4 см и глубиной L₂=3 см. Опухоль 3 диаметром 4 см была на глубине L₃=2 см. Замедлитель устанавливали вплотную к пациенту так, чтобы оси нейтронного пучка, замедлителя и опухоли совпадали. Таким образом, центр опухоли сместили на глубину L= 5 см ткани, а перед кожей 4 за пределами круга диаметром 4 см находился слой замедлителя толщиной L₁=5 см (эквивалентный 7 см ткани).

Результаты фантомных измерений и расчетов поглощенной тканевой дозы представлены на фиг.2. Мощность поглощенной тканевой дозы быстрых нейтронов напротив выемки замедлителя 2 в 2 раза выше, чем за ее пределами (кривые 1 и 2 соответственно). Аналогичное соотношение для гамма-излучения составило 1,1 раза (кривые 3 и 4). Максимум распределения потока тепловых нейтронов n_т в зоне их действия 7 (кривая 5) соответствует области расположения опухоли 3. Представленные данные подтверждают, что наличие замедлителя 1 приводит к снижению лучевой нагрузки на кожу 4 за пределами опухоли 3 и формированию максимального потока тепловых нейтронов в зоне опухоли.

Поглощенную дозу в опухоли 3 создают быстрые нейтроны n₀(78% суммарной дозы) и опосредованно тепловые нейтроны n_т в зоне их действия 7 за счет реакций на элементах ткани - водороде
¹H¹+¹n_т ⁰-->²H²+γ (2)
и азоте
¹⁴N⁷+¹n_т ⁰-->¹⁴C⁶+p¹ (3)
При этом поглощенная тканевая доза гамма-излучения составляет 21% суммарной дозы, а протонов - 1%.

Толщину замедлителя L₁ определяют по выражению L₁=L_max-(0,85÷1,0)L₃ при L= L_max, a величину выемки 2 в замедлителе 1 определяют из соотношения для дозы быстрых нейтронов по оси пучка:
D_σ = D₀exp[-λ_з(L₁-L₂)-λ_тL_з], (4)
где D₀ - доза, создаваемая быстрыми нейтронами на поверхности замедлителя (сГр/мин);
λ_з - линейный коэффициент ослабления быстрых нейтронов в замедлителе (см^-1);
λ_т - линейный коэффициент ослабления быстрых нейтронов в ткани (см^-1).

L₂ = L_max+(1/λ_з)ln(D_σ/D₀) при λ_з = λ_т, (5)
L₂ = L₁+(λ_т/λ_з)L₃+(l/λ₃)ln(D_σ/D₀) при λ_з≠ λ_т (6)
Пример 2. Для повышения действия тепловых нейтронов n_т в опухоль 3 вводят туморотропный борсодержащий препарат Na₂B₁₂H₁₁SH (BSH) 5, создающий к моменту облучения концентрацию атомов ¹⁰B около 30-50 мкг на 1 г ткани опухоли 3. При этом в окружающей ткани 6 и коже 4 его концентрация составляет примерно 40% от таковой в опухоли 3. Взаимодействие тепловых нейтронов n_т в зоне их действия 7 с ядрами В в результате реакции (1) приводит к дополнительному облучению опухоли 3 и в меньшей степени кожи 4 и окружающей ткани 6 (фиг.2, кривые 6 и 7. Зона "а" обозначает пространственное распределение дополнительной локальной дозы облучения). При концентрации ¹⁰В в опухоли 3, равной 30 и 50 мкг/г, поглощенная доза в ней увеличивается соответственно на 12-15% и 20-26% относительно поглощенной дозы быстрых нейтронов n⁰. Дополнительная доза действует локально (фиг.3), так как пробеги альфа-частиц (4,8 мкм) и ядер ⁷Li (8,8 мкм) сравнимы с размерами ядер клеток опухоли (≈10 мкм).

В рассматриваемом примере появляется новый дополнительный компонент поглощенной дозы за счет реакции (1) на тепловых нейтронах n_т кроме создаваемых быстрыми нейтронами n⁰, а также тепловыми n_т вследствие реакций (2) и (3)
Соотношение поглощенных эквивалентных доз в опухоли при разных концентрациях ¹⁰В приведены в таблице. Величину коэффициентов ОБЭ (относительная биологическая эффективность) принимали равной 5 для быстрых нейтронов n⁰ и 6 для альфа-частиц и ядер ⁷Li из реакции ¹⁰B(n,α)⁷Li.

Технико-экономическая эффективность
Реализация предлагаемого способа позволяет проводить комбинированное облучение опухолей, расположенных на любой глубине от 0 (поверхности) до 5-6 см. Условия облучения для формирования локальной дополнительной дозы за счет тепловых нейтронов при этом оптимальны. Такой подход расширяет диапазон применения лучевой терапии на быстрых нейтронах благодаря возможности более эффективного воздействия на ряд радиорезистентных типов опухолей (меланомы и их метастазы, глиомы). Способ улучшает качество комбинированной нейтронной+нейтронзахватной терапии благодаря снижению радиационного воздействия на нормальные ткани и кожу в поле облучения за пределами опухоли. Перечисленные факторы в конечном счете создают условия для оказания медицинских услуг более широкому кругу пациентов, нуждающихся в адекватном лечении.

Источники информации
1. Catterall M. , Bewley D. Fast Neutrons in the Treatment of Cancer. (London: Academic Press) 1979.

2. Mardynskii Iu.S., Gulidov I.A., Sysoev A.S., Andreev V.G., Medvedev V. N. , Zagrebin V.M. Быстрые нейтроны в лечении злокачественных новоoбpaзовaний (Fast neutrons in the treatment of malignant neoplasms).//Boпpocы онкологии 1997;43(5):515-518).

3. Wagner F.N., Koester L., Auberger Th., Reushel W., Mayr M., Kneschaurek P., Breit A., Schraube H. Fast neutrons for the treatment of suoerficial carcinoma. // J. Nucl. Sci. Eng., 1992, Vol. 110, pp. 32-37.

4. Boron-Neutron Capture Therapy for Tumors. (Hatanaka H., Ed.), Nishimura Co. Ltd., Nigata, Japan, 1996.

5. Koester L., Wagner F.M., Waschkowski W. et al. Physical, Biological, and Clinical Aspects of the Fission Neutron Radiation Facility at the Munich Research reactor FRM./Нейтронная физика. Материалы 1 международной конференции по нейтронной физике. Т.4, с. 198-204. M. 1988.

6. Poller F., Sauerwein W., Rassow J. Determination of dose enhancement by neutron capture of 10B in a d(14)+Be neutron beams. //Radiation Protection Dosimetry, 1992, vol. 44, No 1/4, pp.429431.

Изобретение относится к области лучевой терапии на быстрых нейтронах при использовании реакторов, ускорителей, изотопных источников ²⁵²Cf и т.п. Способ заключается в том, что на поверхности тела пациента размещают водородсодержащий замедлитель пучка быстрых нейтронов, с помощью которого формируют максимальный поток тепловых нейтронов в области опухоли и снижают дозовую нагрузку на кожу за пределами опухоли. В центре замедлителя выполняют выемку, адекватную форме опухоли. При этом толщину замедлителя и величину выемки выбирают в зависимости от глубины размещения опухоли, глубины формирования максимального потока тепловых нейтронов, а также соотношения поглощенных доз быстрых нейтронов на глубине их проникновения и на поверхности замедлителя. Способ расширяет диапазон применения лучевой терапии на быстрых нейтронах и улучшает качество комбинированной нейтронной+нейтронзахватной терапии. 2 з.п.ф-лы, 3 ил., 1 табл.

1. Способ формирования поглощенной дозы излучения при нейтронной терапии путем введения в опухоль вещества с высоким сечением радиационного захвата и последующим подведением к опухоли широкого пучка быстрых нейтронов, отличающийся тем, что по ходу пучка на поверхности тела пациента размещают водородсодержащий замедлитель быстрых нейтронов с выполненной в нем выемкой, форма которой адекватна форме опухоли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что толщину замедлителя задают по соотношению L₁= L_max-(0,85-1,0)L₃, где L₃ - глубина залегания опухоли, см; L_max - глубина, на которой выявляют максимальный поток тепловых нейтронов, см. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что величину выемки в замедлителе определяют по соотношениям
L₂ = L_max+(1/λ_з)ln(D_б/D₀) при λ₃ = λ_т и
L₂ = L₁+(λ_т/λ_з)L₃+(1/λ_з)ln(D_б/D₀) при λ_з≠λ_т,
где λ_з - линейный коэффициент ослабления быстрых нейтронов в замедлителе, см^-1;
λ_т - линейный коэффициент ослабления быстрых нейтронов в ткани, см^-1;
D₀ - доза быстрых нейтронов на поверхности замедлителя, сГр;
D_б - доза быстрых нейтронов по оси пучка, сГр.