СПОСОБ ПЛАНИРОВАНИЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2003 года по МПК A61N5/10 A61B6/03 

Изобретение относится к области лучевой терапии, в частности нейтрон-захватной терапии (НЗТ), с использованием препаратов, содержащих химические элементы с большим сечением захвата тепловых нейтронов.

Известен способ планирования нейтрон-захватной терапии (НЗТ) на основе определения концентрации бора в образцах тканей посредством атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой [1]. Сущность способа в том, что многие химические элементы при возбуждении испускают излучение с характерными длинами волн. Определение количества бора основано на эмпирической зависимости между интенсивностью испускаемого излучения при определенных длинах волн и количеством элемента в образце ткани. Этот способ включает: 1) отбор образцов опухоли и тканей; 2) подготовку гомогенных растворов; 3) впрыскивание проб в плазму (Т=8000 К), образующуюся за счет передачи энергии высокочастотного переменного поля газу (аргон) посредством магнитной индукции; 4) фиксирование на спектрографе излучения бора при длине волны 249,678 нм; 5) определение концентрации бора в опухоли на момент облучения тепловыми нейтронами по уровню бора в крови и по ранее установленному соотношению (бор в опухоли)/(бор в крови).

Недостатками способа являются:
1) значительные затраты времени на приготовление образцов и большая трудоемкость при проведении аналитических исследований;
2) проведение анализа только в отдельных медико-биологических образцах (in vitro);
3) одноразовый отбор образцов ткани для анализа (при проведении хирургической операции) и как следствие невозможность прямого определения концентрации бора в разные сроки после введения борсодержащего препарата.

Известен способ планирования НЗТ на основе определения количества бора методом нейтрон-активационной радиографии [2, 3] . При этом используют твердотельные трековые детекторы (разные типы полимерных пленок) для оценки распределения и количественного содержания в тканях ¹⁰В, обладающего большим сечением захвата в реакции ¹⁰В(n,α,γ)⁷Li. Образующиеся при этом α-частицы вызывают повреждения в детекторе и появление на его поверхности ультрамикроотверстий - треков, которые анализируют на оптическом микроскопе. Количество треков пропорционально концентрации бора в образце. Этот метод включает: 1) отбор образцов опухоли, тканей, крови; 2) приготовление из образцов высушенных, спрессованных таблеток; 3) крепление к поверхности таблеток детекторов; 4) облучение нейтронами; 5) анализ образовавшихся треков на оптическом микроскопе; 6) определение концентрации бора в опухоли на момент проведения НЗТ по уровню бора в крови и по ранее установленному соотношению (бор в опухоли)/(бор в крови). Недостатками способа являются:
1) длительность (6-7 дней) и сложность анализа;
2) необходимость использования источника тепловых нейтронов для определения концентрации бора;
3) проведение анализа только in vitro;
4) одноразовый отбор образцов ткани для анализа (при проведении хирургической операции и как следствие невозможность прямого определения концентрации бора в разные сроки после введения борсодержащего препарата.

Известен способ планирования НЗТ с помощью количественного определения бора посредством спектрометрии мгновенного гамма-излучения [4, 5]. Концентрацию определяют в небольших медико-биологических образцах и в целостном организме. Способ основан на определении концентрации бора непосредственно в процессе облучения образцов тепловыми нейтронами (n_т) по регистрации мгновенного гамма-излучения от реакции n_т+¹⁰В-->⁷Li+⁴Не+γ. Интенсивность испускаемого гамма-излучения пропорциональна концентрации бора в образце. Этот способ включает: 1) введение в организм борсодержащего препарата; 2) отбор и подготовка образцов биологических тканей (в случае in vitro); 3) облучение образцов ткани или живого организма пучком тепловых нейтронов из реактора; 4) регистрация гамма-излучения. Полученные данные о концентрации бора в опухоли позволяют корректировать мощность дозы тепловых нейтронов при проведении НЗТ. Недостатками способа являются:
1) необходимость использования источника тепловых нейтронов для определения концентрации бора;
2) многократная лучевая нагрузка на организм (облучение на реакторе) при изучении динамики накопления борсодержащего препарата;
3) высокая стоимость реализации способа.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ планирования НЗТ на основе количественного определения бора в организме с помощью позитронной эмиссионной томографии [6]. Этот способ основан на использовании в качестве радиоактивной метки позитрон-излучающих ультракороткоживущих изотопов, которые в комплексе с борсодержащими соединениями вводят в организм. Позитрон аннигилирует с электроном, что сопровождается выделением двух фотонов, регистрируемых с помощью системы детекторов. Компьютерная обработка полученных данных позволяет представить картину объемного распределения бора в живом организме и рассчитать его концентрацию в опухоли и окружающих тканях. Этот способ включает: 1) синтез меченого позитрон-излучающего изотопа (¹⁸F) с борсодержащим соединением, для которого максимум накопления бора в опухоли приходится на первые часы после введения (например, борфенилаланин (ВРА)); 2) введение меченого соединения в организм, 3) исследование накопления бора в опухоли на позитрон-эмиссионном томографе; 4) компьютерный анализ, позволяющий определять концентрацию бора в опухоли и отношение (бор в опухоли)/(бор в окружающих тканях) на протяжении первых часов (0-6 ч) с момента введения меченого препарата.

Недостатками способа являются:
1) быстрый распад позитрон-излучающих изотопов, что исключает возможность синхронизировать процесс физического распада изотопов с кинетикой накопления препаратов, у которых максимум накопления бора в опухоли приходится на более поздние сроки;
2) необходимость привлечения специалистов разного профиля;
3) необходимость совмещения в одном научном центре циклотрона, лаборатории по синтезу меченого борсодержащего соединения и позитрон-эмиссионного томографа;
4) высокая стоимость реализации способа.

Целью изобретения является устранение недостатков прототипа и обеспечение возможности определения оптимального соотношения между содержанием бора в опухоли и окружающих тканях в течение продолжительного времени с момента введения в организм борсодержащего соединения.

Для достижения указанной цели в способе, включающем введение в организм туморотропного борсодержащего препарата, измерение в динамике накопление бора в опухоли и окружающих тканях, используют в качестве метки борсодержащего препарата гамма-излучатель, например изотоп йода. По величине его радиоактивности с помощью гамма-томографа измеряют динамику накопления бора в течение нескольких суток. При этом после достижения максимального накопления радиойода в опухоли и по соотношению концентрации бора в опухоли и окружающих тканях задают оптимальный режим нейтрон-захватной терапии.

Перечень фигур:
Фиг. 1. Кинетика распределения меченых борсодержащих соединений в опухоли:
1 - туморотропное соединение, меченное изотопом йодом (¹³¹I-BSH);
2 - туморотропное соединение, меченное позитрон - излучающим изотопом (¹⁸F-BPA).

Фиг. 2. Распределение меченого борсодержащего соединения (¹³¹I-BSH) в тканях:
1 - накопление в опухоли;
2 - накопление в окружающей ткани;
3 - область, в которой можно проводить нейтрон-захватную терапию.

Фиг. 3. Компьютерное изображение лапки с опухолью, полученное для точки 24 ч:
1 - окружающая ткань; 2 - опухоль; 3 - органы выведения.

Примеры реализации способа
Пример 1. В предлагаемом техническом решении использовано туморотропное борсодержащее соединение, меченное гамма-излучателем (меркаптододекаборат натрия Na₂B₁₂H₁₁SH(BSH), меченный ¹³¹I (¹³¹I-BSH)). Схема его синтеза может быть представлена в следующем виде:

Здесь хлористый йод, меченный йодом-131, получали изотопным обменом нерадиоактивного IC1 (HICl₂) с Na¹³¹I при простом смешении их водных растворов. Реакцией S-монотиурониевого производного додекабората (I) с меченным хлористым йодом при комнатной температуре получали меченое соединение (II), которое без выделения обрабатывали водным раствором КОН для получения соединения (III), содержащего прочную связь бор - йод (В-I). Радиохимический выход этого соединения составил 95-97%.

Фармакокинетические исследования показали, что ¹³¹I-BSH достаточно долго задерживается в опухоли (табл. 1).

В соответствии с прототипом использование борсодержащих соединений, меченных позитрон-излучающими изотопами для планирования НЗТ, вызывает затруднение из-за быстрого распада изотопов, что исключает возможность синхронизировать процесс физического распада изотопов с кинетикой накопления препаратов в опухоли (фиг.1, кривая 2).

Таким образом, для планирования НЗТ важны преимущества предлагаемого способа:
возможность изучать динамику накопления и выведения бора в течение длительного интервала времени (более 48 ч); высокая стабильность связи бор - йод.

Пример 2. Для получения изображения опухоли проводили внутрибрюшинное введение туморотропного борсодержащего препарата Na₂B₁₂H₁₁SH (BSH), меченного индикаторным количеством радиойодом (¹³¹I-BSH) (активность 60 мкКи) лабораторным животным-опухоленосителям (мыши с меланомой В-16). С помощью специального приспособления мышь фиксировали на рабочем столе гамма-томографа. Первую точку измерения активности излучателя производили с помощью гамма-томографа через 15-30 мин с момента введения соединения, что позволяет определить эффективность счета гамма -томографа для конкретного организма. Для исследования динамики накопления меченого соединения измерения проводили через 20 мин, 1, 3, 6, 9, 12, 24 и 48 ч с момента введения (фиг.2, кривые 1 и 2). Интервал записи отдельного изображения задавали от 5 до 30 мин в обратно пропорциональной зависимости от радиоактивности меченого соединения.Полученные изображения распределения ¹³¹l-BSH записывали в память компьютера для последующей компьютерной обработки (фиг.3).

Пример 3. Схема планирования НЗТ. Полученные радиометрические данные о динамике накопления и выведения меченого борсодержащего соединения (¹³¹I-BSH) позволяют представить алгоритм выбора режимов НЗТ.

Необходимые условия для проведения НЗТ:
1. C_{опухоль}(t)/C_ткань(t)>1;
2. C_{опухоль}(t)>^minC_{опухоль}>С_ткань(t),
где С_{опухоль}(t) и С_ткань(t) - концентрации бора в опухоли и окружающих тканях, мкг/г ткани;
^minС_{опухоль} - минимальная концентрация бора в опухоли, при которой облучение тепловыми нейтронами формирует эффективную поглощенную дозу.

Формула для расчета мощности дозы излучения за счет реакции нейтронного захвата (n_т+¹⁰B --> ⁷Li+⁴Hе+γ) имеет следующий вид:
Р=Ф•(С_{опухоль}•N_А/M•σ•Е•К,
где Р - мощность дозы, сГр/с;
Ф - плотность потока тепловых нейтронов, н/(см²•c);
С_{опухоль} - концентрация ¹⁰В в опухоли, г/г ткани;
N_А- число Авогадро, 6,02•10²³ 1/моль;
М - молекулярная масса ¹⁰В, г/моль;
σ - сечение реакции, σ =3838•10^-24 см²;
Е - энергия от продуктов реакции, Е=2,34 МэВ;
К - коэффициент согласования размерности, К=1,6•10^-8 сГр•г/МэВ.

Из (фиг.2) следует:
1) для временного интервала 0-2 ч имеет место ситуация С_{опухоль}(t)/С_ткань(t)<1, С_ткань(t)>С_{опухоль}(t)>^minС_{опухоль}, что не удовлетворяет необходимым условиям проведения НЗТ;
2) для временного интервала 2-14 ч имеет место ситуация С_{опухоль}(t)>С_ткань(t)>^minС_{опухоль}, что нарушает условие 2;
3) для временного интервала 14-26 ч все необходимые условия выполняются;
4) для временного интервала 26-48 ч имеет место ситуация ^minС_{опухоль}>С_{опухоль}(t)>С_ткань(t), что нарушает условие 2.

Таким образом, нейтрон-захватную терапию целесообразно осуществлять во временном интервале 14-26 ч с момента введения борсодержащего соединения.

Для наиболее оптимального времени начала НЗТ (через 21 ч после введения борсодержащего соединения), при плотности потока тепловых нейтронов 2,5•10⁹ н/см²с и концентрации бора в опухоли 30 мкг/г мощность дозы излучения за счет реакции нейтронного захвата составит 0,39 Гр/мин. При этом величина дозы в окружающих тканях составит 25% по сравнению с дозой в опухоли, что обеспечит максимальное поражение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.

Технико-экономическая эффективность
Предлагаемое техническое решение обеспечивает возможность изучения динамики накопления бора в опухоли и окружающих тканях in vivo. Оно расширяет диапазон исследования накопления бора до нескольких суток благодаря введению в организм меченного радиоиодом борсодержащего соединения. Способ позволяет увеличить перечень исследуемых и применяемых на практике борсодержащих препаратов, улучшает качество НЗТ благодаря выбору для конкретного пациента оптимального по бору отношения опухоль/окружающие ткани и тем самым снижает радиационное воздействие на нормальные ткани при облучении тепловыми нейтронами. Процедура установления оптимальных условий для НЗТ способствует повышению эффективности лечения. При этом значительно упрощается подготовительная процедура реализации предлагаемого способа благодаря использованию гамма-томографа, прибора, доступного для большинства медицинских центров. Перечисленные факторы позволяют проводить индивидуальное планирование НЗТ при лечении больных с наиболее сложными формами злокачественных новообразований и в конечном счете создают условия для клинического применения НЗТ в нашей стране.

Список литературы
1. Haritz D., Gabel D., Huiskamp R. Clinical phase-I study of Na₂B₁₂H₁₁SH (BSH) in patients with malignant glioma as precondition for boron neutron capture therapy (BNCT). // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1994, Vol.28, No.5, P.1175-1181.

2. Никитина Р.Г., Фролова Е. И. Методика определения ¹⁰В в биологических образцах. // Медицинская радиология. 1981, 1, с.44-48.

3. Takagaki M., Oda Y., Miyatake S., Kikuchi H., Kobayashi Т., Sakurai Y. , Osawa M. , Mori K., Ono K. Boron neutron capture therapy: preliminary study of BNCT with sodium borocaptate (Na₂B₁₂H₁₁SH) on glioblastoma. // J. Neurooncol, 1997, Vol.35, No.2, P.177-185.

4. Moore D. E. A review of techniques for the analysis of boron in the development of neutron capture therapy agents. // J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1990, Vol.8, No.7, P.547-553.

5. Raaijmakers С.P., Konijnenberg M.W., Dewit L., Haritz D., Huiskamp R. , Philipp K. , Siefert A. Monitoring of blood -¹⁰B concentration for boron neutron capture therapy using prompt gamma-ray analysis. // Acta Oncol., 1995, Vol.34, No.4, P.517-523.

6. Imahori Y. , Ueda S., Ohmori Y., Sakae K., Kusuki Т., Kobayashi Т., Takagaki M., Ono K., Ido T. Positron emission tomography-based boron neutron capture therapy using boronophenylalanine for high-grade gliomas. // Clin. Cancer Res., 1998, Vol.4, No.8, P.1825-1841.

Изобретение относится к медицине, а именно к области лучевой терапии, и предназначено для планирования нейтрон-захватной терапии. Вводят туморотропный препарат с высоким сечением захвата тепловых нейтронов, меченный гамма-излучателем. Измеряют динамику накопления и выведения препарата с помощью гамма-томографа и затем выбирают временной интервал для проведения нейтрон-захватной терапии при условии, когда С_{опухоль}(t)/С_ткань(t)>1 и С_{опухоль}(t)>^minС_{опухоль}>С_ткань(t), где С_{опухоль}(t) и С_ткань(t) - концентрация химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов в опухоли и окружающих тканях, ^minС_{опухоль} -минимальная концентрация химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов в опухоли, при которой облучение тепловыми нейтронами формирует эффективную поглощенную дозу. Рассчитывают мощность дозы излучения, появляющегося в результате реакции нейтронного захвата. Динамику накопления меченого соединения исследуют в диапазоне от момента введения до 48 ч. Мощность дозы определяют по соотношению Р=Ф•(С_{опухоль}•N_A/М)•σ•Е•К, где Р - мощность дозы, сГр/с; Ф - плотность потока тепловых нейтронов, н/(см²•с); N_A - число Авогадро; М -молекулярная масса химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов; σ - сечение захвата тепловых нейтронов, см²; Е - энергия от продуктов реакции, МэВ; К - коэффициент согласования размерностей - 1,6•10^-8 сГр•г/МэВ. Способ позволяет проводить индивидуальное планирование нейтрон-захватной терапии при лечении больных со сложными формами злокачественных новообразований. 2 з.п.ф-лы, 1 табл., 3 ил.

1. Способ планирования нейтрон-захватной терапии, включающий введение в организм туморотропного препарата с высоким сечением захвата тепловых нейтронов, измерение динамики накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, отличающийся тем, что вводят туморотропный препарат с высоким сечением захвата тепловых нейтронов, меченный гамма-излучателем, измеряют динамику накопления и выведения препарата с помощью гамма-томографа и выбирают временной интервал для проведения нейрон-захватной терапии при условии, когда С_{опухоль}(t)/С_ткань(t)>1 и С_{опухоль}(t)>^minС_{опухоль}>С_ткань(t), где С_{опухоль}(t) и С_ткань(t) - концентрация химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов в опухоли и окружающих тканях, ^minС_{опухоль} - минимальная концентрация химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов в опухоли, при которой облучение тепловыми нейтронами формирует эффективную поглощенную дозу, и рассчитывают мощность дозы излучения, появляющегося в результате реакции нейтронного захвата. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что динамику накопления меченого соединения исследуют в диапазоне от момента введения до 48 ч. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что мощность дозы определяют по соотношению Р= Ф•(С_{опухоль}•N_A/М)•σ•Е•К, где Р - мощность дозы, сГр/с; Ф - плотность потока тепловых нейтронов, н/(cм²•c); N_A - число Авогадро; М - молекулярная масса химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов; σ - сечение захвата тепловых нейтронов, см²; Е - энергия от продуктов реакции, МэВ; К - коэффициент согласования размерностей - 1,6•10^-8сГр•г/МэВ.