ТРАНСБУККАЛЬНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/22 

Настоящее изобретение относится к медленно разлагающимся таблеткам, обладающим приятными органолептическими свойствами, т.е. потребитель получает приятное ощущение во рту при их сосании. Если в композицию добавляют действующее вещество, в частности действующее вещество, обладающее фармацевтической активностью, то получают трансбуккальную систему доставки, которая высвобождает действующее вещество медленно, контролируемым образом, например, с высвобождением практически нулевого порядка.

Доставка лекарств через слизистую оболочку рта является очень хорошо известным и удобным методом введения различных действующих веществ как местного, так и системного действия. В течение многих лет в продажу поступают разжевываемые таблетки, таблетки и другие аналогичные дозируемые формы для орального введения. Эти галеновы препараты, как правило, состоят из растворимого разбавителя, такого как сахар, лактоза, маннит или сорбит, и связующего. Обычно добавляют смазывающие вещества, корригенты, подслащивающие вещества, вещества, изменяющие вкус, и одно или несколько действующих веществ, которые не улучшают способности смеси к таблетированию. Такие формы растворяются относительно быстро во рту, в течение промежутка времени от нескольких секунд до 10 минут и доставляют как растворимые, так и нерастворимые действующие вещества в полость рта.

В продаже имеются также жевательные резинки. Их часто используют для увеличения промежутка времени, в течение которого действующее вещество доставляется в полость рта и который может составлять более получаса. Однако и эти формы обладают определенными недостатками, хотя они и являются популярными и пригодными для ряда лекарств, например добавок, содержащих фтористые соединения, никотин и т.д. Один из основных недостатков состоит в том, что, как правило, вкус во рту быстро изменяется, часто через несколько минут жевания вследствие быстрого высвобождения корригентов и подслащивающих веществ, происходящего в процессе жевания. Кроме того, жевательная резинка не является дискретной формой введения лекарства, и поэтому может оказаться неприятным и утомительным жевать в течение продолжительного времени несколько раз в день.

Настоящее изобретение относится к новой трансбуккальной системе доставки, которая обеспечивает доставку растворимого или нерастворимого действующего вещества к слизистой оболочке рта в течение продолжительного периода времени. Доставка осуществляется контролируемым образом обычно в течение периода времени от 15 мин до 90 мин или даже в течение более продолжительного периода времени.

Трансбуккальная система доставки по изобретению представляет собой препаративную форму в виде медленно разлагающейся таблетки, пастилки, которая включает в основном (нерастворимый матрикс, включающий):
(а) растворимый наполнитель, количество которого составляет от 50 до 99 мас.% в пересчете на массу всей композиции,
(б) набухающий полимер,
(в) необязательно действующее вещество и
(г) необязательно обычные вспомогательные вещества.

В качестве растворимого наполнителя (а) может применяться, например, любое подслащивающее вещество, содержащее или не содержащее сахар, например мальтит, ксилит, сорбит, маннит, лактозу, декстрозу, сахарозу и фруктозу или любую их смесь, например смесь ксилита и сорбита, такая как Xylisorb^®. В качестве растворимых наполнителей (а) предпочтительными являются мальтит, ксилит, маннит, декстроза и фруктоза или любая их смесь. Наиболее предпочтительными растворимыми наполнителями (а) являются мальтит, ксилит или маннит или любая их смесь; в частности мальтит и ксилит или любая их смесь. В другом предпочтительном варианте осуществления предпочтительные растворимые наполнители (а) включают мальтит, ксилит, сорбит и маннит или любую их смесь.

Растворимый наполнитель (а) предпочтительно присутствует в количестве от 50 до 95, более предпочтительно в количестве от более 55 до 95, еще более предпочтительно от 60 до 90, наиболее предпочтительно от 70 до 90 и особенно предпочтительно от 80 до 90 мас. % в пересчете на массу всей композиции.

В качестве нерастворимого пленкообразующего агента, способного образовывать нерастворимый матрикс (б), могут применяться, например, полиакрилаты, т. е. гомо- и сополимеры алкиловых сложных эфиров, в частности метиловых и этиловых сложных эфиров, а также замещенных алкиловых эфиров, таких как диметиламиноэтиловые эфиры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, например, продукты типа Eudragit^®, такие как Eudragit^® S, Eudragit^® NE, Eudragit^® E или Eudragit^® L фирмы Roehm Pharma GmbH, Дармштадт (Германия). Кроме того, нерастворимые пленкообразующие агенты включают, например этилцеллюлозу, например, продукты типа Aquacoat^®, такие как Aquacoat^® ECD 30 фирмы FMC Corp. Филадельфия (США); поливинилхлорид, ацетилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу или шеллак. В качестве нерастворимого пленкообразующего агента (б) также могут применяться смеси, состоящие из более чем одного из вышеуказанных веществ.

Предпочтительными нерастворимыми пленкообразующими агентами (б) являются полиакрилаты, прежде всего такие полиакрилаты, которые находятся в форме водной дисперсии, например Eudragit^® NE 30D.

Нерастворимый наполнитель (б) обычно присутствует в количестве от 0,5 до 30, более предпочтительно от 0,5 до 24 и особенно предпочтительно от 3 до 10 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

При изготовлении трансбуккальной системы доставки по изобретению нерастворимый пленкообразующий агент, способный образовывать нерастворимый матрикс (б), может быть добавлен, например, либо в форме водной дисперсии (псевдолатекс), либо в форме неводной дисперсии (с использованием органического растворителя), либо в форме соответственно водного или неводного раствора вместо дисперсии, либо в твердой форме.

С целью избежать возможного неправильного толкования термина "пленкообразующий агент" следует подчеркнуть, что пленкообразующий агент (б) в данном случае используется не в качестве агента, образующего какую-либо пленку или покрытие, а его однородно смешивают с другими ингредиентами для образования нерастворимого матрикса, т.е. таблетки.

В качестве набухающего полимера (в) может применяться любой встречающийся в естественных условиях или полученный синтетическим путем набухающий полимер, приемлемый с токсикологической точки зрения. Примерами пригодных набухающих полимеров являются ксантановая смола, гуаровая камедь, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, пектины, поливиниловый спирт, полисахариды, например декстраны, и набухающие производные целлюлозы, такие как натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, например из серии Methocel^® фирмы Dow Chem., Мидленд (США), гидроксиэтилцеллюлоза, например Klucel^®, или гидроксипропилцеллюлоза. В качестве набухающего полимера (в) также могут применяться смеси, состоящие из более чем одного из вышеуказанных веществ.

Предпочтительными набухающими полимерами (в) являются ксантановая смола, гуаровая камедь, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и набухающие производные целлюлозы, такие как натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.

В качестве набухающего полимера (в) наиболее предпочтительна ксантановая смола.

Набухающий полимер (в) обычно присутствует в количестве от 0,5 до 30, более предпочтительно от 0,5 до 24 и особенно предпочтительно от 3 до 10 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

Действующее вещество (г) представляет собой, например, фармацевтически активное вещество. Оно может принадлежать к любому классу фармацевтически активных веществ, которые могут быть введены оральным путем или через слизистую оболочку рта соответственно. Следует подчеркнуть, что фармацевтически активные вещества включают, например, никотин и его соли и производные, применяемые в качестве средства для прекращения курения. К классам рассматриваемых фармацевтически активных веществ относятся, например, никотин и его соли и производные, например тартрат никотина или полакрилекс никотина (т.е. комплекс смол, содержащих никотин, например содержащих 10 или 20 мас.% никотина), в частности тартрат никотина; гормоны, например мелатонин; фторсодержащие добавки, например фторид натрия или другие фтористые соли; дезинфицирующие средства для местного применения, например бензоксонийхлорид, хлоргексидин или бензалконийхлорид; местные анестезирующие агенты, например лидокаин, бензокаин, новокаин или нуперкаин; болеутоляющие и/или противовоспалительные агенты, например ацетилсалициловая кислота, диклофенак, парацетамол или ибупрофен; антацидные средства; противорвотные средства; агенты против зубного налета; противоафтные агенты; антагонисты Н₂-рецептора, например ранитидин или циметидин; препараты, содержащие бактерии, в частности бактерии из рода Lactobacillus и/или бифидобактерии; антибиотики, анорексики (средства, снижающие аппетит), противоастматические средства, антидиуретические средства, средства против мигрени, спазмолитические средства, седативные средства, средства, снижающие повышенную активность, транквилизаторы, антигистаминные средства, противозастойные средства, бетаблокаторы и их сочетания.

Обычно применяемые вспомогательные вещества (д), необязательно присутствующие в композиции, являются известными в данной области и включают смазывающие вещества, корригенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, красители, забуферивающие агенты, подкислители, разбавители, консерванты, скользящие вещества, например, коллоидную двуокись кремния, и т.п.

Трансбуккальная система доставки по изобретению позволяет реализовать контролируемую эрозию таблетки во рту при сосании без какого-либо разламывания таблетки, сопровождаемую приятными органолептическими ощущениями и высвобождением действующего вещества практически нулевого порядка. "Высвобождение нулевого порядка" означает, что зависимость количества высвобождаемого вещества от времени является линейной (см. чертеж).

Если трансбуккальную систему доставки изготавливают только из смеси растворимого наполнителя (а) с нерастворимым пленкообразующим агентом (б) без использования набухающего полимера (в), то получают таблетки или пастилки, обладающие продолжительным временем высвобождения, но имеющие неприятные органолептические свойства. В частности, во время процесса сосания нерастворимый пленкообразующий агент остается во рту в форме нерастворимого волокна, что создает неприятный вкус и консистенцию.

Если трансбуккальную систему доставки изготавливают путем прессования только из смеси растворимого наполнителя (а) с набухающим полимером (в) без использования нерастворимого пленкообразующего агента (б), то получают пастилки, которые характеризуются продолжительным временем высвобождения, но создают неприятное ощущение набухания и гелеобразования во рту. Кроме того, такие пастилки легко разламываются во рту и легко всасываются, что происходит в течение первых 10 мин после приема пастилки.

В отличие от этого при сосании пастилки по изобретению набухающий полимер (в) набухает только на поверхности влажной пастилки. Небольшие кусочки набухающего полимера (или гелеобразующего агента) (в) вымываются с поверхности таблетки вместе с нерастворимым пленкообразующим агентом (б). Смесь вымытых частиц (в) и (б) не ощущается во рту. Размер разлагающейся пастилки уменьшается, однако ее форма остается неизменной до конца процесса сосания. Другими словами, разлагающаяся пастилка не разламывается до тех пор, пока в конечном итоге она не разложится и не растворится полностью. Кроме того, как было указано выше, высвобождение из пастилки является практически постоянным (высвобождение нулевого порядка). Эти факты были подтверждены сосательными тестами, которые были проведены на здоровых добровольцах (см. чертеж, в частности данные для прописей 1 и 2).

Новая набухающая дозируемая форма по изобретению для орального применения может быть изготовлена в виде формы с большей или меньшей скоростью разложения во рту в соответствии с требуемым профилем высвобождения (см. чертеж, прописи 1 и 2). Пастилки с меньшей скоростью разложения получают в том случае, если увеличивают количество нерастворимого пленкообразующего агента (б), например дисперсии полиакрилата, и/или количества набухающего полимера (в), например ксантановой смолы.

Таким образом, неожиданно было установлено, что смесь трех необходимых компонентов (а), (б) и (в) позволяет получить пастилки с контролируемым высвобождением, отличающиеся (1) улучшенным замедленным высвобождением в результате эрозии и диффузии, (2) высвобождением практически нулевого порядка (см. чертеж, прописи 1 и 2) и (3) приятными органолептическими свойствами.

Медленно разлагающиеся пастилки по настоящему изобретению не следует путать с твердыми конфетами (типа "бонбон"), которые являются твердыми, не набухают и обычно содержат разжиженные сахара, такие как кукурузный сироп.

Трансбуккальная система доставки по изобретению может быть изготовлена с использованием нескольких различных технологий, например:
(1) с помощью стандартного метода влажной грануляции всех ингредиентов и последующего прессования, либо
(2) с помощью двухстадийного способа, включающего стадию грануляции только нескольких ингредиентов, за которой в качестве дополнительной стадии следует добавление других ингредиентов, например действующего вещества (см. прописи 1, 2, 3 и 5), с последующим прессованием, либо
(3) с помощью непосредственного прессования без стадии грануляции (см. пропись 4).

Все указанные методы обычно включают конечную стадию прессования. Так, например, пастилки по настоящему изобретению в принципе предпочтительно изготавливать путем прессования смеси компонентов (а), (б), (в), (г) и (д).

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают каким-либо образом его объем.

Пропись 1: Композиция (на 1000 таблеток) содержит, г:
Дигидрат тартрата никотина - 3,07
Мальтит - 880,0
Бикарбонат натрия - 20,0
30%-ная дисперсия полиакрилата - 50,0 (сухой вес)
Ксантановая смола - 40,0
Коллоидная безводная двуокись кремния - 15,0
Стеарат магния - 20,0
Способ изготовления
В псевдоожиженном слое смешивают мальтит, карбонат натрия и 2/3 коллоидной безводной двуокиси кремния. Эту смесь гранулируют с дисперсией полиакрилата с использованием грануляции в псевдоожиженном слое в противотоке. Смешивают сухие гранулы с тартратом никотина, ксантановой смолой, оставшейся 1/3 коллоидной безводной двуокиси кремния и стеаратом магния. Путем прессования этой смеси получают двояковыпуклые круглые пастилки диаметром 15 мм и массой приблизительно 1028 мг.

Пропись 2: Композиция (на 1000 таблеток) содержит, г:
Дигидрат тартрата никотина - 3,07
Мальтит - 880,0
Безводный карбонат натрия - 40,0
30%-ная дисперсия полиакрилата - 70,0 (сухой вес)
Ксантановая смола - 60,0
Коллоидная безводная двуокись кремния - 15,0
Мята перечная - 30,0
Левоментол - 3,0
Сахарин натрия - 5,0
Стеарат магния - 20,0
Способ изготовления
В псевдоожиженном слое смешивают мальтит, безводный карбонат натрия и 2/3 коллоидной безводной двуокиси кремния. Эту смесь гранулируют с дисперсией полиакрилата с использованием грануляции в псевдоожиженном слое в противотоке. Смешивают сухие гранулы с тартратом никотина, ксантановой смолой, оставшейся 1/3 коллоидной безводной двуокиси кремния, левоментолом, мятой перечной, сахарином натрия и стеаратом магния. Путем прессования этой смеси получают двояковыпуклые круглые пастилки диаметром 15 мм и массой приблизительно 1126 мг.

Пропись 3: Композиция (на 1000 таблеток) содержит, г:
Дигидрат тартрата никотина - 3,07
Ксилит - 880,0
Безводный карбонат натрия - 40,0
30%-ная дисперсия полиакрилата - 50,0 (сухой вес)
Ксантановая смола - 40,0
Коллоидная безводная двуокись кремния - 15,0
Коричный корригент - 15,0
Сахарин натрия - 5,0
Стеарат магния - 20,0
Способ изготовления
В псевдоожиженном слое смешивают мальтит, безводный карбонат натрия и 2/3 коллоидной безводной двуокиси кремния. Эту смесь гранулируют с дисперсией полиакрилата с использованием грануляции в псевдоожиженном слое в противотоке. Смешивают сухие гранулы с тартратом никотина, ксантановой смолой, оставшейся 1/3 коллоидной безводной двуокиси кремния, левоментолом, мятой перечной, сахарином натрия и стеаратом магния. Путем прессования этой смеси получают двояковыпуклые круглые пастилки диаметром 15 мм массой приблизительно 1068 мг.

Пропись 4: Композиция (на 1000 таблеток) содержит, г:
Дигидрат тартрата никотина - 3,07
Xylisorb^® (смесь ксилита и сорбита) - 850,0
Безводный карбонат натрия - 40,0
Eudragit^® S-100 - 100,0
Ксантановая смола - 40,0
Коллоидная безводная двуокись кремния - 5,0
Мята перечная - 30,0
Левоментол - 3,0
Сахарин натрия - 5,0
Стеарат магния - 20,0
Способ изготовления
Смешивают все ингредиенты за исключением стеарата магния и просеивают с помощью устройства типа Frewitt, снабженного ситом с размером отверстий 0,63 мм. Добавляют стеарат магния и перемешивают в течение 5 мин. Путем прессования этой смеси получают двояковыпуклые круглые пастилки диаметром 15 мм и массой приблизительно 1096 мг.

Пропись 5: Композиция (на 1000 таблеток) содержит, г:
Дигидрат тартрата никотина - 3,07
Мальтит - 880,0
Карбонат натрия - 10,0
Бикарбонат натрия - 20,0
30%-ная дисперсия полиакрилата - 50,0 (сухой вес)
Ксантановая смола - 40,0
Коллоидная безводная двуокись кремния - 15,0
Левоментол - 3,0
Масло мяты перечной - 5,0
Аспартам - 10,0
Стеарат магния - 20,0
Способ изготовления
В псевдоожиженном слое смешивают мальтит, карбонат натрия, бикарбонат натрия и 2/3 коллоидной безводной двуокиси кремния. Эту смесь гранулируют с дисперсией полиакрилата с использованием грануляции в псевдоожиженном слое в противотоке. Смешивают сухие гранулы с тартратом никотина, ксантановой смолой, оставшейся 1/3 коллоидной безводной двуокиси кремния, стеаратом магния, левоментолом, маслом мяты перечной и аспартамом. Путем прессования этой смеси получают двояковыпуклые круглые пастилки диаметром 15 мм и массой приблизительно 1056 мг.

Изобретение относится к фармацевтике и касается трансбуккальной системы доставки лекарства в форме медленного разлагающейся пастилки, состоящей из растворимого наполнителя в количестве 50-99 мас.%, нерастворимого пленкообразующего агента, набухающего полимера и по крайней мере одного действующего вещества и вспомогательных веществ. Пастилка позволяет осуществлять доставку в течение 15 - 90 мин. 10 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Трансбуккальная система доставки в форме медленно разлагающейся пастилки, которая состоит, в основном, из однородной смеси, включающей (а) растворимый наполнитель в количестве 50-99 мас. % в пересчете на массу всей композиции, выбранный из группы, включающей мальтит, ксилит, сорбит, маннит, лактозу, декстрозу, сахарозу и любую их смесь, (б) нерастворимый пленкообразующий агент, способный образовывать нерастворимый матрикс, выбранный из группы, включающей полиакрилаты, этилцеллюлозу, поливинилхлорид, ацетилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу, шеллак и любую их смесь, (в) набухающий полимер, выбранный из группы, включающей ксантановую смолу, гуаровую камедь, альгиновую кислоту или ее соль, пектины, поливиниловый спирт, полисахариды, набухаемые производные целлюлозы и любую их смесь, (г) по крайней мере одно фармацевтически активное вещество и (д) необязательно обычные вспомогательные вещества. 2. Пастилка по п. 1, где растворимый наполнитель выбран из группы, включающей мальтит, ксилит, маннит и любую их смесь. 3. Пастилка по п. 1 или 2, где нерастворимый пленкообразующий агент, который способен образовывать нерастворимый матрикс (б), представляет собой соединение из группы полиакрилатов. 4. Пастилка по п. 1, состоящая, в основном, из (а) растворимого наполнителя в количестве 50-95 мас. % в пересчете на массу всей композиции, где растворимый наполнитель выбирают из группы, включающей мальтит, ксилит и любую их смесь, (б) нерастворимого пленкообразующего агента, способного образовывать нерастворимый матрикс и представляющего собой соединение из группы полиакрилатов, (в) набухающего полимера, который представляет собой ксантановую смолу, (г) фармацевтически активного вещества и, (д) необязательно, обычных вспомогательных веществ. 5. Пастилка по одному из пп. 1-3, где растворимый наполнитель (а) присутствует в количестве 50-95 мас. % в пересчете на массу всей композиции. 6. Пастилка по одному из пп. 1-4, где растворимый наполнитель (а) присутствует в количестве от более чем 70 до 95 мас. % в пересчете на массу всей композиции. 7. Пастилка по одному из пп. 1-4, где растворимый наполнитель (а) присутствует в количестве от более чем 80 до 95 мас. % в пересчете на массу всей композиции. 8. Пастилка по одному из пп. 1-7, где присутствует компонент (г), представляющий собой по крайней мере одно фармацевтически активное вещество, которое можно вводить оральным путем или через слизистую оболочку рта. 9. Пастилка по п. 8, где соединение (г) представляет собой никотин или его соль или его производное. 10. Пастилка по п. 9, где соединение (г) представляет собой тартрат никотина. 11. Пастилка по п. 8, где соединение (г) выбирают из группы, включающей фторсодержащую добавку, мелатонин, смесь хлорида бензоксония и лидокаина, антацидные средства, противорвотные средства, болеутоляющие средства и агенты против зубного налета.