СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОГИХ ЧАСТЕЙ ВНУТРИРОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/22 A61K31/465 A61P25/34 

Описание патента на изобретение RU2490010C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной форме, включающей, по меньшей мере, один фармацевтически активный или способствующий укреплению здоровья агент, причем, по меньшей мере, одна часть содержит компонент для создания заметного органолептического ощущения.

Определенный интерес представляет собой применение сенсорных маркеров/сигналов в качестве относящихся к восприятию вспомогательных средств для человека, применяющего лекарственную форму, посредством чего органолептическое ощущение/ощущения является/являются такими, что оно/они облегчает/облегчают определение человеком различных ее частей и проведения разницы между различными частями. Также рассматриваются способ и система доставки активных агентов, таких как никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и их смеси, изомеры, его соли и комплексы, а также применение и получение указанных лекарственных форм.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является уменьшение табачной зависимости. В последние годы, с признанием вредных воздействий курения табака, правительственными органами, различными группами здоровья и другими заинтересованными организациями проводились многочисленные кампании и программы, чтобы распространить информацию о неблагоприятных воздействиях на здоровье, возникающих в результате курения табака. Более того, в результате такого признания вредных воздействий, было проведено несколько программ, направленных на стремление уменьшить частоту курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и один из основных алкалоидов табака. Никотин является главным ингредиентом табака, вызывающим привыкание, используемым в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и т.д. Также никотин является наркотиком, к которому развивается привыкание, и курильщики обычно демонстрируют стойкую тенденцию к рецидиву после успешно прекращенного на время курения. В мире никотин является вторым наиболее часто используемым наркотиком после кофеина кофе и чая.

Главной проблемой, связанной с курением табака, являются его чудовищные последствия для здоровья. Подсчитано, что связанные с курением заболевания вызывают приблизительно 3-4 миллиона смертей в год. Согласно Centers for Disease and Prevention, cigarette smoking among adults - United States, 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220, в США приблизительно 500000 человек умирает каждый год в результате использования табака. Фактически неумеренное курение в настоящее время признано одной из основных проблем для здоровья во всем мире. Такие жестокие последствия курения табака побуждают многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения принимать очень строгие меры против использования табака.

Даже несмотря на уменьшение курения табака во многих развитых странах, сегодня тяжело наблюдать, как общество не может избавиться от второго наиболее часто используемого наркотика в мире. Частота курения все еще растет во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Наиболее полезным для злостного курильщика может быть полностью прекратить курение или, по меньшей мере, уменьшить его/ее курение. Однако опыт показал, что основная часть курильщиков находят это исключительно трудным, поскольку, большей частью, курение табака приводит к состоянию зависимости или пристрастию. World Health Organization («WHO») имеет в своей Международной Классификации Нарушений диагноз, называемый Табачной Зависимостью. Другие, подобно American Psychiatric Association, называют зависимость Никотиновой Зависимостью. В целом признано, что данные трудности в прекращении курения являются следствием факта, что такие злостные курильщики являются зависимыми от никотина. Однако наиболее важными факторами риска для здоровья являются вещества, которые образуются при сгорании табака, такие как канцерогенные смолы, угарный газ, N-нитрозамины, альдегиды и синильная кислота.

Воздействия никотина

Никотин представляет собой полученный из растения табака алкалоид C5H4NC4H7NCH3, к которому развивается привыкание. Также никотин применяется в качестве инсектицида. Введение никотина (например, в виде курения сигарет, сигар или трубки) может вызывать у курящего приятное ощущение. Однако курение несет опасность для здоровья и, следовательно, необходимо сформировать альтернативный способ введения никотина приятным и безвредным способом, что может быть использовано, чтобы способствовать избавлению от курения и/или использовано в качестве замещения курения.

При курении сигареты никотин быстро всасывается в кровь курящего и достигает головного мозга в пределах десяти секунд после вдыхания. Быстрое поглощение никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или удовольствие. Обычно удовлетворение длится во время курения сигареты и в течение периода времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая привыкание сущность курения обеспечивает сильную мотивацию для разработки способов, композиций и устройств, которые могут применяться, чтобы бросить привычку курения сигарет.

Продукты, замещающие никотин

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в виде или путем, отличным от курения, и для удовлетворения этой потребности были разработаны некоторые продукты. В настоящее время готовые формы, содержащие никотин, являются преимущественным способом лечения табачной зависимости. С применением известных на сегодняшний день продуктов успехи в достижении уменьшения частоты курения являются относительно низкими. Состояние уровня техники на настоящее время включает поведенческие подходы и фармакологические подходы. Более чем 80% курящих табак, кто первоначально прекращал курение после применения некоторых поведенческих или фармакологических подходов, чтобы просто уменьшить частоту курения, в основном подверглись рецидиву и вернулись к привычке курения с их моделью частоты курения в пределах одногодичного периода времени.

В качестве помощи тем, кто изъявляет волю прекратить курение, существуют некоторые пути и формы продуктов, замещающих никотин, доступные на рынке. Описаны некоторые способы и средства для снижения желания человека применять табак, которые включают стадию введения человеку никотина или его производного, как описано, например, в патенте США номер 5810018 (никотин, содержащий спрей для ротовой полости), патенте США номер 5939100 (никотин-содержащие микросферы) и патенте США номер 4967773 (никотин-содержащая пастилка).

Сообщалось о никотин-содержащих каплях в нос (Russel et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683(1983); Jarvis et al., British J. of Addiction, Vol. 82, p. 983(1987)). Однако капли в нос трудно вводить и неудобно применять на работе или в других публичных ситуациях. Введение никотина посредством доставки непосредственно в просвет носовой полости путем распыления известно из патента США номер 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764. Однако при применении назальных готовых форм никотина может возникать местное раздражение носа. Трудность при введении также приводит к невозможности прогнозирования вводимой дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных пластырей для чрескожного введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотин-содержащие кожные пластыри, которые широко применяются на сегодняшний день, вызывают локальное раздражение, а абсорбция никотина низкая, что обусловлено кожным кровотоком.

Также известны ингаляционные устройства, подобные сигаретам, для поглощения паров никотина, как предложено в патенте США номер 5167242. Указанные средства и способы занимаются решением проблем, связанных с развитием привыкания к никотину.

Одним из успешных продуктов, применяемым в качестве заменителя курению и/или помощи в отказе от курения и который основан на никотине, является жевательная резинка Nicorette®. Данный продукт был одним из первых никотин-замещающих форм, который был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) и который до сих пор является одним из наиболее употребляемых никотин-замещающих продуктов. Жевательная резинка Nicorette® присутствует на рынке в приблизительно 60 странах в течение нескольких лет. В данной жевательной резинке никотин представлен в форме комплекса с нерастворимым катионным обменником (полакрилекс), который распределен по гуммиоснове. Никотин медленно высвобождается из жевательной резинки в результате жевания и будет достигать уровней в плазме, подобных уровням при курении сигареты после приблизительно 30 минут, в зависимости от техники жевания, т.е. медленной или активной. Патентами, относящимися к данному продукту, являются, например, патент США номер 3877468, патент США номер 3901248 и патент США номер 3845217.

Другими успешными никотин-замещающими продуктами являются Nicorette® Microtab и его последующий вариант Nicorette® Microtab Lemon. Эти таблетки являются сублингвальными таблетками и обеспечивают медленное высвобождение никотина, что помогает потребителю достигнуть профиля никотина в плазме, сходному (биоэквивалентному) с тем, что и при применении жевательной резинки Nicorette®.

Фармацевтические препараты, предназначенные для ротового введения, обычно предоставлены в твердой форме в виде таблеток, капсул, драже, пастилок или гранул. Быстро растворимые таблетки часто используются при введении фармацевтических препаратов, при этом предоставление таблетки для проглатывания ее целиком представляется практически невыполнимым, например, пациентами в педиатрии. Некоторые работники в данной области изучали быстро распадающиеся таблетки, например патенты США №№ 6106861 и 6024981 и заявка PCT № WO 99/47126.

Предыдущий уровень техники

Патент США № 5879710 раскрывает особую мукоадгезивную двухслойную готовую форму для введения мелатонина.

Патент США № 5236713 раскрывает слоистый препарат для прерывистого высвобождения активного агента.

WO 1992/01445 раскрывает осмотическое устройство для регулируемой доставки никотиновой основы через слизистую оболочку полости рта.

Патент США № 20060073189 А1 раскрывает однослойные ротовые лекарственные средства для двухфазной доставки никотина.

Патент США № 5681583 раскрывает двухслойную таблетку, которую необходимо проглатывать, для введения активного вещества, посредством чего один слой высвобождает активное вещество быстро, в то время как другой слой высвобождает активное вещество более постепенно. Таблетка, подлежащая проглатыванию, предназначена для всасывания активного вещества в ЖК-тракте, чем в корне отличается от лекарственной формы для внутриротового всасывания активного вещества.

Патент США № 20030118648 А1 раскрывает фармацевтическую композицию, включающую в себя формованную растертую в порошок часть, окруженную спрессованной кольцевидной таблеткой, включающей в себя фармацевтически активный ингредиент.

WO 2001/037814 раскрывает таблетку, которая прикрепляется к слизистой щеки, где она многофазным способом высвобождает вещество, обычно с первоначальным взрывным высвобождением с последующим регулируемым высвобождением на протяжении длительного периода. Несмотря на то что '814 не содержит какого-либо доказательства использования данной концепции.

Патент США № 6248760 раскрывает многослойную никотин-содержащую таблетку, в которой нетоксичная матрица включает в себя антацидное средство, но не содержит никотин.

В любом случае, ни одна из вышеуказанных ссылок не решает удовлетворительно проблему совместимости и эффективности. Так же как они не предоставляют никакого решения проблемы, как дифференцировать различные части состоящей из многих частей лекарственной формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Нижеуказанные определения применяются с соответствующими поправками к выражениям, являющимся сходными с теми, что определены ниже.

Термин «органолептическое ощущение» в данной заявке предназначен обозначать признак вариантов осуществления настоящего изобретения, который является заметным для вкуса, вкусового ощущения, обоняния, слуха и/или зрения человека, как, например, но не ограничиваясь ароматом, охлаждением, жжением, согреванием, нагреванием, покалыванием, сжимаемостью, раскрашиваемостью, хлопьевидностью, растаиванием, слюноотделением, цветом, размером, формой, слуховым эффектом, вскипанием, зрительным эффектом, липкостью, ароматичностью, обонятельным ощущением, образованием пузырьков, пенообразованием, вязкостью, эластичностью, реологией, структурой, например, твердостью, мягкостью, вкусовым ощущением, гладкостью, неровностью, рельефом и микрорельефом и разницей в скорости растворения. В дополнение «органолептическое ощущение» также может быть признаком, являющимся результатом отсутствия «органолептического ощущения», заметного в различных частях. Например, органолептические ощущения могут быть получены следующим образом, охлаждение за счет использования охлаждающего агента в одной или нескольких частях и не добавления охлаждающего агента в другую часть/части, разница в скорости растворения между одной или несколькими частями за счет разницы между частями в составе и/или разницы между частями в получении, текстура и/или форма за счет использования разницы между частями в составе и/или разницы между частями в получении, обуславливающими разницу между частями, как, например, но не ограничиваясь, геометрической формой/очертанием, твердостью, мягкостью, вкусовым ощущением, хлопьевидностью, липкостью, сжимаемостью, гладкостью, неровностью, микрорельефом, жжение за счет применения вызывающего жжение агента/агентов, где фармацевтически активный агент также может обеспечивать ощущение/ощущения жжения в одной части или нескольких частях, и не добавления вызывающего жжение агента в другую часть/части, слюноотделение за счет использования вызывающего слюноотделение агента/агентов, в одной части или нескольких частях и не добавления вызывающих слюноотделение агента/агентов в другую часть/части, согревание/нагревание за счет использования согревающего агента/агентов, где фармацевтически активный агент также может обеспечивать ощущение/ощущения согревания/нагревания в одной части или нескольких частях и не добавления согревающего агента в другую часть/части и покалывание за счет использования вызывающего покалывание агента/агентов в одной части или нескольких частях и не добавления вызывающих покалывание агента/агентов в другую часть/части, и любая их комбинация/комбинации или с любым другим органолептическим ощущением.

Термин «имитирующий никотин компонент» в данной заявке предназначен для обозначения компонента, который в некоторых отношениях можно считать разделяющим или напоминающим любое органолептическое свойство никотина независимо от формы никотина.

Термины «внутриротовая лекарственная форма» и «ротовая лекарственная форма» в данной заявке предназначены для обозначения лекарственной формы, предназначенной для введения в системное кровообращение посредством всасывания активного элемента, т.е. фармацевтически активного соединения любой тканью полости рта.

Термин «полное уменьшение» в данной заявке предназначен для обозначения полного или по существу полного уменьшения.

Термин «регулируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения фармацевтического препарата или способствующего укреплению здоровья агента из оральной готовой формы в полости рта человека, посредством чего сосание или любая другая манипуляция с ротовой готовой формой является регулирующей количество высвобождаемого агента.

Термин «часть» предназначен для обозначения отдельной единицы лекарственной формы. Примерами части являются, например, слой таблетки, карамельный слой, расплавленный слой, капсула, покрывающий слой, жевательный мармелад и жевательная резинка.

Термин «растворение» предназначен для обозначения растворения части на частицы и последующей солюбилизации, а также растворение части, таяние части и распределение жидкости.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения фармацевтически активного агента, например, никотина, из ротовой готовой формы при рассасывании или другой манипуляции на протяжении периода времени, например от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы дозирования» предназначен для обозначения одной состоящей из многих частей единицы внутриротовой готовой формы.

Термин «временный» предназначен для обозначения непостоянного изменения, при котором релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к своему значению или характеристике, бывшим до указанного изменения.

Термины «буккальный» и «буккально» в данной заявке предназначены для обозначения принадлежности всех или любой части ткани полости рта.

Термин «прессуемый наполнитель» в данной заявке предназначен для обозначения ингредиента, который может спрессован в лекарственную форму без добавления каких-либо дополнительных связывающих агентов.

Термин «набухающий в воде наполнитель» в данной заявке предназначен для обозначения материала, который разработан для набухания или впитывания жидкости при контакте с жидкой средой и для содействия растворения спрессованной таблетки.

Термин «способствующий укреплению здоровья агент» в данной заявке предназначен для обозначения любого агента, который, как предполагается, может обладать полезным действием, непосредственным или косвенным, на здоровье и/или самочувствие человека и может включать, но не ограничивается такими агентами, как отбеливающий зубы агент, освежающий дыхание агент, способствующий здоровью полости рта агент, противокариесный агент, повышающий слюноотделение агент (агенты) и травяной экстракт (экстракты).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется назревшая и неудовлетворенная потребность в улучшенной совместимости и эффективности для большинства фармацевтически активных и/или способствующих укреплению здоровья агентов, предназначенных для ротового и/или перорального введения. Настоящее изобретение относится к состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной форме, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически активный или способствующий укреплению здоровья агент, в которой, по меньшей мере, одна часть содержит компонент для создания заметного органолептического ощущения.

Лекарственная форма может, например, представлять собой пастилку, таблетку, ротовую пленку, жевательную резинку, сублингвальную таблетку, лепешку, леденец, леденцовую карамель, шоколадную линзу, микрошарик, жевательный мармелад, полужидкое вещество или их сочетание.

Определенный интерес представляет собой применение сенсорных маркеров/сигналов в качестве относящихся к восприятию вспомогательных средств для человека, применяющего лекарственную форму, посредством чего органолептическое ощущение/ощущения является/являются такими, что оно/они облегчает/облегчают человеку определение разницы между ее различными частями. Предусматривается, что за счет предоставления относящихся к восприятию вспомогательных средств ассоциация определенного органолептического ощущения с определенной функциональностью потенциальных вариантов осуществления изобретения обеспечивает средство для повышения узнавания функциональности и составных элементов лекарственной формы и, следовательно, повышает восприимчивость пациента лекарственному средству, а также предоставляет средство для улучшения существующей терапии и эффективности за счет сочетания фармацевтически активных агентов и/или способствующих укреплению здоровья агентов новыми и имеющими большее преимущество способами.

Никотин в любой форме и/или имитирующее никотин соединение может быть включено в одну или несколько частей лекарственной формы.

Цель настоящего изобретения, таким образом, состоит в том, чтобы предоставить действенную и эффективную внутриротовую лекарственную форму, а также способы и системы для доставки, например, никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы, и/или имитирующее никотин соединение и, необязательно, компонент/компоненты для создания человеку органолептического ощущения для того, чтобы получить чрезслизистое усвоение никотина и/или его метаболитов и смесей, изомеров, его солей и комплексов в ротовой полости человека, а также способ получения указанной внутриротовой лекарственной формы.

Настоящее изобретение предоставляет также способ обеспечения уменьшения стремления курить или использовать содержащий табак материал и/или предоставления чувства удовлетворения от курения в отсутствие курения, включающий стадии замены, по меньшей мере, частично содержащего табак материала указанной выше ротовой готовой формой, вводимой человеку, причем ротовая готовая форма содержит никотин и/или его метаболиты и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, в ротовую полость человека, и, если необходимо, обеспечивает возможность высвобождения и усваивания человеком никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме из ротовой готовой формы в слюну в ротовой полости.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет систему доставки человеку никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, включающую указанную внутриротовую форму и, по меньшей мере, еще одно средство для обеспечения уменьшения стремления курить или использовать табак, а также систему для обеспечения уменьшения стремления курить или иным образом использовать табак и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения, включающую ротовую готовую форму, которая описана выше, и, по меньшей мере, еще один способ обеспечения уменьшения стремления курить или иным образом использовать табак. Указанная система может представлять собой систему, в которой, по меньшей мере, один способ выбирают из группы, состоящей из введения с помощью назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подконжных способов, чрезслизистых способов; или другого использования табака.

В дополнение, настоящее изобретение может также быть использовано для изготовления внутриротовой лекарственной формы, содержащей никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме для использования в терапии, при этом терапия представляет собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулирования веса после отказа от курения.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Фармацевтически активный и способствующий укреплению здоровья агенты

Настоящее изобретения может, таким образом, быть использовано в варианте осуществления, где, например, но, не ограничиваясь, один или более фармацевтически активный и/или способствующий укреплению здоровья агент (агенты) выбран/выбраны из противовоспалительных агентов, например диклофенака, кеторолака, индометацина, торноксикама, пироксикама, теноксикама, кетопрофена, целекоксиба и рофикоксиба; мышечных релаксантов, например орфенадрина и баклофена; лекарственных препаратов, влияющих на минерализацию костей, например алендроновой кислоты и ризедроновой кислоты; болеутоляющих средств, например пропоксифена, бупренорфина, кетобенидона, гидроморфона, трамадола, морфина и тапентадола; средств от головной боли, например дигидроэрготамина, эрготамина, элетриптана, наратриптана, ризатриптана, суматриптана и золмитриптана; лекарственных средств против болезни Паркинсона, например леводопамина, карбидопамина, прамипексола, ропинирола и селегилина; анксиолитиков, например алпразолама, диазепама, лоразепама и оксазепама; снотворных средств, например флунитразепама, мидазолама, нитразепама, триазолама, залеплона, зопиклона, золпидерма, клометиазола и пропиомазина; психостимуляторов, например каффеина, лекарственных средств против наркологической зависимости, например бупропиона, лобелина, налтрексона и метадона; лекарственного средства против язвенной болезни желудка, например фамотидина; спазмолитических средств, например гиосциамина; противорвотных средств, например метоклопрамида, ондансетрона, скополамина, гиосцина, перфеназина, проклоперазина и галоперидола; противодиабетических средств, например розиглитазона, а также других глитазонов; сердечно-сосудистых средств, например этилефрина, глицерилтринитрата, изосорбид динитрата и изосорбид мононитрата; снижающих кровяное давление средств, например гидралазина; диуретиков, например фуроземида и амилорида; блокирующих бета-рецепторы средств, например пропранолола и тимолола; блокаторов кальциевого канала, например амлодипина; ингибиторов АПФ, например каптоприла, лизиноприла и фозиноприла; восстановителей липидов сыворотки крови, например симвастатина; противопсориазных средств, например ацитретина; противоастматических средств, например тербуталина; противокашлевых средств, например кодеина и носкапина; противогистаминных средств, например клемастина, хлорфенирамина, ципрогептадина, лоратадина, цетиризина и акривастина; антидепрессантов и лекарственных средств против расстройства половой функции, например дапоксетина; лекарственных средств против расстройства половой функции, например силденафила (Виагра), тадалафила, варденафила, каберголина и прамипексола; противосудорожных средств, например топирамата; антидепрессантов, например, амитриптилина и доксепина; средств, способствующих укреплению здорового состояния ротовой полости и против плохого аромата изо рта, например Lactobacillus reuteri и цинка; и вызывающих слюноотделение средств, например яблочной кислоты.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма может также содержать хлоргексидин, нистатин, амфотерицин, миконазол, фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфидрин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, каннабидиол, дельта-9-тетрагидроканнабинол, лоперамид, фамотидин, карбонат кальция, симетикон, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, метокарбомал, хлорфедианол, аскорбиновую кислоту, ментол, тимол, метил салицилат и эукалиптол, пектин, диклонин, бензокаин, лоратадин, тербуталин, пропранолол, нитроглицерин и фармацевтически доступные соли и их производные.

В дополнение, варианты осуществления могут также содержать травяные экстракты, такие как, но не ограничиваясь экстрактами, например, из Эхинацеи (Echinacea augustifolia), Смолы Мастикового дерева (Pestacia lentiscus), Лаванды (Lavandula augustifolia), Шалфея (Salvia officinalis) и выделенными и/или синтезированными фармацевтически активными веществами и их фармацевтически активными солями, производными, комплексами и их пролекарствами.

Терапевтическая область, если задана, будет относиться в качестве неограничивающего примера к подходящей терапевтической области для установленных фармацевтически активного агента (агентов), способствующего укреплению здоровья агента (агентов), увеличивающих слюноотделение агента (агентов) и травяного экстракта (экстрактов).

Кроме того, фармацевтически активные и/или способствующие укреплению здоровья агенты и/или травяные экстракты могут представлять собой прекращающее курение соединение (соединения), такое как, но не ограничиваясь, никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, варениклин, бупропион, нортриптилин, доксепин, флуоксетин, имипрамин, моклобемид, конотоксинMII, эпибатидин, А-85380, лобелин, анабазин, SIB-1508Y, SIB-1553А, АВТ-418, АВТ-594, АВТ-894, ТС-2403, ТС-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 и/или цитизин и фармацевтически доступные соли, комплексы включения, изомеры, рацематы и их пролекарства.

В одном варианте осуществления состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма может быть использована для доставки никотина человеку для лечения, например, табачной зависимости. Система доставки лекарственных средств обеспечивает потенциально выгодную систему доставки лекарственных средств, например, для фармацевтически активного агента, способствующего прекращению курения, где одна часть может способствовать высвобождению фармацевтически активного агента в слюне ротовой полости, обеспечивая, таким образом, пользу для здоровья ротовой полости, а вторая часть обеспечивает высвобождение прекращающего курение агента, такого как никотин, для всасывания в системный кровоток человека. Ряд никотин замещающих форм является доступным, но настоящая система доставки лекарственных средств может предоставить новое средство для улучшения некоторых признаков прекращающего курение продукта, как например повышенная совместимость за счет добавления относящихся к восприятию вспомогательных средств человеку, добавляющих пользу для здоровья человека, например в отношении здоровья ротовой полости, а так же вспомогательного средства для уменьшения начальной тяги к никотину, также как и тяги на протяжении времени и, следовательно, уменьшения побуждения использовать содержащий табак материал.

Никотин

Что касается никотина, предполагается включать никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, при этом его форма основания включает синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, как например только рода Nicotinia или в сочетании; или фармацевтически доступные соли, комплексы включения и их пролекарства.

В предпочтительных вариантах осуществления никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из формы никотина в виде свободного основания, никотиновой соли, никотинового производного, такого как никотиновый катионный обменник, никотиновый комплекс включения или никотин в каком-либо нековалентном связывании, никотин, связанный с цеолитом, никотин, связанный с целлюлозой или крахмальными микросферами, и их смесей.

Множество никотиновых солей известно и может быть использовано, например соли, представленные в Таблице 1, предпочтительно монотартрат, водородный тартрат (называемый также битартрат или битартрат дигидрат), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1 Примеры возможных кислот, используемых для образования никотиновой соли Кислота Молярное отношение* кислоты: никотина Муравьиная 2:1 Уксусная 3:1 Пропионовая 3:1 Масляная 3:1 2-Метилмасляная 3:1 3-Метилмасляная 3:1 Валериановая 3:1 Лауриновая 3:1 Пальмитиновая 3:1 Винная 2:1 Лимонная 2:1 Яблочная 2:1 Щавелевая 2:1 Бензойная 1:1 Гентизиновая 1:1 Галловая 1:1 Фенилуксусная 3:1 Салициловая 1:1 Фталевая 1:1 Пикриновая 2:1 Сульфосалициловая 1:1 Дубильная 1:5 Пектиновая 1:3 Альгиновая 1:2 Соляная 2:1 Хлороплатиновая 1:1 Кремневольфрамовая 1:1 Пировиноградная 2:1 Глютаминовая 1:1 Аспарагиновая 1:1 *рекомендованное во время получения

Комплекс включения может включать образование циклодекстриновых комплексов, как например образование комплексов фармацевтически активного соединения с циклодекстрином, в котором, предпочтительно, применяемый циклодекстрин выбирают среди α-, β- и γ-циклодекстрина, гидроксипропиловых производных α-, β- и γ-циклодекстрина, сульфоалкилэфирных циклодекстринов, таких как сульфобутилэфир β-циклодекстрин, алкилированных циклодекстринов, таких как случайно метилированный β-циклодекстрин, и различные разветвленные циклодекстрины, как например глюкозил- и мальтозил-β-циклодекстрин.

Некоторые подходящие катионные обменники приведены ниже в Таблице 2 и дополнительно раскрыты в US 3845217. Предпочтительными являются катионные обменники полиакрилатов, например амберлитовая коллекция Rohm&Haas.

Таблица 2 Примеры катионообменных смол Название Тип поперечносшитого полимера Производитель Amberlite IRC 50 Дивинилбензен-метакриловая кислота Rohm&Haas Amberlite IRP 64 Дивинилбензен- Rohm&Haas метакриловая кислота Amberlite IRP 64M Дивинилбензен-метакриловая кислота Rohm&Haas BIO-REX 70 Дивинилбензен-акриловая кислота BIO-RAD Lab. Amberlite IR 118 Стирен-дивинилбензен Rohm&Haas Amberlite IRP 69 Стирен-дивинилбензен Rohm&Haas Amberlite IRP 69M Стирен-дивинилбензен Rohm&Haas BIO-REX 40 Фенольный BIO-RAD Lab. Amberlite IR 120 Стирен-дивинилбензен Rohm&Haas Dowex 50 Стирен-дивинилбензен Dow Chemical Dowex 50W Стирен-дивинилбензен Dow Chemical Duolite C 25 Стирен-дивинилбензен Chemical Process Co Lewatit S 100 Стирен-дивинилбензен Farbenfabriken Bayer Ionac C 240 Стирен-дивинилбензен Ionac Chem. Wofatit KP S 200 Стирен-дивинилбензен I.G. Wolfen Amberlyst 15 Стирен-дивинилбензен Rohm&Haas Duolite C-3 Фенольный Chemical Process Duolite C-10 Фенольный Chemical Process Lewatit KS Фенольный Farbenfabriken Bayer Zerolit 215 Фенольный The Permutit Co. Duolite ES-62 Стирен-дивинилбензен Chemical Process BIO-REX 63 Стирен-дивинилбензен BIO-RAD Lab. Duolite ES-63 Стирен-дивинилбензен Chemical Process Duolite ES-65 Фенольный Chemical Process Ohelex 100 Стирен-дивинилбензен BIO-RAD Lab. Dow Chelating Resin A-1 Стирен-дивинилбензен Dow Chemical Company CM Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals SE Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals Viscarin GP-109NF Лямбда-каррагенан FMC Biopolymer

Количество и распределение никотина в ротовой готовой форме

Никотин в любой форме согласно изобретению готовят в виде готовой формы, чтобы обеспечить человека дозой для достижения эффекта. Эффект может состоять в предоставлении ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения. Другой эффект от введенного никотина в любой форме может состоять в уменьшении побуждения курить или использовать табак.

Эффект может также состоять в сочетании уменьшения указанного побуждения и обеспечении ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения. Количество никотина должно быть удовлетворительным для обеспечения такого эффекта у человека. Данное количество может, конечно, варьировать от человека к человеку.

Согласно изобретению варианты осуществления ротовой готовой формы содержат варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве, равном 0,05-12 мг, рассчитанном как форма никотина в виде свободного основания на стандартную дозу ротовой готовой формы. Оно может в различных вариантах осуществления составлять 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг, рассчитанных в виде формы никотина в виде свободного основания на стандартную дозу, предпочтительно в количестве, равном 0,1-6 мг, более предпочтительно в количестве, равном 1-6 мг, а наиболее предпочтительно в количестве, равном 2-5 мг, рассчитанном как форма никотина в виде свободного основания на стандартную дозу. Считается, что стандартные дозы от 0,5 мг и выше обычно имеют фармацевтический эффект.

Никотин может быть распределен в настоящих лекарственных формах в различных вариантах осуществления. Различные распределения никотина по настоящим лекарственным формам может иметь следствием введение никотина человеку различными путями. Вследствие этого, это может предоставить несколько возможностей для регулирования состава настоящих лекарственных форм согласно разным потребностям разных людей в зависимости от побуждения человека курить или использовать табак. В Примерах ниже раскрыты различные подобные варианты осуществления.

Буферные агенты

Часть (части) может также содержать подходящую систему буферного агента/агентов для облегчения введения никотина. Всасывание никотина из ротовой полости в системный кровоток зависит от рН слюны, рН плазмы крови и pKa никотина, которая составляет приблизительно 7,8. Таким образом, уровень и тип буферного агента/агентов или их комбинации будут влиять на рН слюны и, следовательно, поглощение никотина в форме свободного основания, которое представляет собой форму, поглощаемую преимущественно через слизистую. Буферизация разработана для того, чтобы достигнуть кратковременной буферизации слюны человека во время растаивания, растворения или растворения ротовой готовой формы. Поскольку изменение является кратковременным, рН будет возвращаться к своему нормальному значению после определенного периода времени.

Буферный агент может представлять собой, но не ограничен буферными агентами из группы, состоящей из карбоната (включая бикарбонат или сесквикарбонат), трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, а также упоминаемым как трометамин, трис(гидроксиметил)аминометан и ТРИС), глицината, различных фосфатных систем, таких как тринатрийфосфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий; и трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия, глицерофосфат или цитрат щелочного металла (такого как калий или натрий или аммоний), например, тринатрий и трикалийцитрат, различные гидроксиды, аминокислоты, например из Таблицы 3 ниже, и их смеси.

Таблица 3 Примеры пригодных аминокислот Соединение CAS номер Уровень pKa
(в интервале 8-9,6)
Растворимость в воде, г/кг
Аргинин 74-79-3 9,00 182,6а) Аспаргин 70-47-3 8,73 25,1 Глутаминовая кислота 56-86-0 9,58 8,61a)b) Глютамин 56-85-9 9,00 42 Глицин 56-40-6 9,58 250,9 Гистидин 71-00-1 9,09 43,5 Изолейцин 73-32-5 9,60 34,2 Лейцин 61-90-5 9,58 22,0 Лизин 56-97-1 9,16 Сильно растворима)b) Метионин 63-68-3 9,08 56 Фенилаланин 63-91-2 9,09 27,9 Серин 56-45-1 9,05 50,2 Треонин 72-19-5 8,96 98,1 Валин 72-18-4 9,52 88,5 Цистеиновая кислота 13100-82-8 8,70 Сильно растворим N-глицилглицин 556-50-3 8,10 Нет информации

Орнитин 70-26-8 8,78 Сильно растворим a) сообщается как о буфере в не содержащих никотин фармацевтических готовых формах
b) низкое или неопределенное значение растворимости в воде

Подписанные к аминокислотам данные взяты из «Handbook of Chemistry and Physics», 85th edition; Таблица 7-1 («20 стандартных аминокислот, которые являются основными компонентами протеинов») и Таблица 7-2 («Аминокислоты и биохимически важные родственные соединения»).

Другие добавления к ротовой готовой форме

К ротовой готовой форме необязательно могут быть добавлены другие добавочные вещества. Необязательные добавочные вещества включают, по меньшей мере, одно или более добавочных веществ, отобранных из группы, состоящей из растворителей, таких как этанол и вода; сорастворителей, таких как пропиленгликоль; стабилизаторов, таких как консерванты, например антиоксиданты; умягчителей, таких как сорбитол и глицерин; загустителей/агентов, обеспечивающих сыпучесть, таких как коллоидный силикондиоксид; связывающих агентов, таких как ксантановая камедь; наполнителей, таких как маннитол, изомальт, какао-порошок и Кросповидон; солюбилизаторов, таких как Полисорбат 80 и Атмос 300; каучуков, липидных барьеров, таких как эфиры жирных кислот сахарозы и гидрогенизированные растительные масла; пленкообразующие агенты, такие как желатин, Пуллулан, каррагенин, пектин, камедь плодов рожкового дерева и ксантановая камедь; эмульгаторы, такие как пектин, лецитин сои, глицерола моностеарат, касторовое масло и полоксамер; глиданты, такие как коллоидный силикондиоксид; смазывающие вещества, такие как магния стеарат; покрывающие агенты, такие как касторовое масло и сорбитол; плавящие связующие, такие как растительные масла; подсластители, отдушки, ароматические вещества, охлаждающие вещества, усилители вкуса, красящие вещества, витамины, минералы, фтор, вещества, освежающие дыхание, отбеливающие зубы агенты и их смеси. В соответствии с изобретением в продукт необязательно добавляют, по меньшей мере, одно добавочное вещество.

Усилители вкуса могут быть по существу добавлены для усиления всасывания никотина через слизистую из ротовой полости.

Подсластители добавляют, по существу, для улучшения вкуса. Подсластители включают один или более синтетических или природных сахаров, т.е. любую форму углеводов, пригодную для применения в качестве подсластителя, а также так называемые искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам, например NutraSweet®, ацесульфам или Ацесульфам К, ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалькон, миракулин, монеллин, стевиозид, неотам, N-замещенные производные APM, цикламиновая кислота и ее соли и алитам.

Пригодные подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбитол, ксилитол, простых сахаров, включая сахара, экстрагированные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстрозы (называемой также глюкозой), фруктозы (называемой также левулезой) и лактозы (называемой также молочным сахаром); сорбитола, маннитола, глицерола, ксилитола, эритритола, мальтитного сиропа (или гидрогенизированного гидролизата крахмала), изомальта, лактитола; и смеси сахаров, включая сироп глюкозы, например гидролизаты крахмала, содержащие смесь декстрозы, мальтозы и спектра сложных сахаров, инвертированного сахарного сиропа, например сахарозы, инвертированной посредством инвертазы (называемой также сукразой или сахаразой), содержащей смесь декстрозы и фруктозы, сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащие смесь преимущественно левулезы, декстрозы, мальтозы, лактитола, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров; и солода или солодовых экстрактов.

Отдушки и ароматические добавочные вещества могут включать в себя один или более синтетических или натуральных маскирующих вкус, вкусовых или ароматизирующих агентов и могут быть добавлены в виде жидкостей и/или порошка. Отдушки и ароматические агенты могут быть выбраны из эфирных масел, включая дистилляцию, экстракцию растворителями или холодные отжимы измельченных цветов, листьев, коры или мякоти целых фруктов, включая смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включая либо слабые растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических продуктов, смешанных в сочетании с натуральным ароматом фрукта, например земляники, малины и черной смородины; искусственных и натуральных ароматов напитков и спиртных напитков, например конъяка, виски, рома, джина, шерри, портвейна и вина; табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовых соков, включая выжатый сок из вымытых, очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мяты курчавой, мяты перечной, грушанки, корицы, какао, ванили, лакричника, ментола, эвкалипта, аниса, орехов (например, арахиса, кокосовых орехов, фундука, каштана, грецких орехов, орехов колы), миндаля, изюма; и порошка, муки, или части растительного сырья, включая части табачных растений, например рода Nicotiana, в количествах, не способствующих значительно уровню никотина, и имбиря.

Красящие добавочные вещества могут быть выбраны из красителей, признанных пищевыми добавками.

Стабилизирующие добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, т.е. токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуэн, бутиленовый гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и этилендиаминтетрауксусные соли; и консервантов, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные варианты осуществления включают антиоксидант в качестве стабилизатора и даже более предпочтительно антиоксидант витамин Е и/или бутиленовый гидрокситолуэн (BHT).

Спрессованные наполнители

В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одна быстро растворимая часть таблетки содержит один или более прессуемых наполнителей. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одна быстро растворимая часть внутриротовой таблетки содержит, по меньшей мере, 40% массы таких прессуемых наполнителей. В определенных вариантах осуществления прессуемый наполнитель находится в форме гидрата и может быть отобран из органических соединений, таких как моногидрат декстрозы, мальтодекстрин, моногидрат лактозы и декстрин, а также неорганических соединений, включая дигидрат двухосновного фосфата кальция, дигидрат двухосновного фосфата натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, додекагидрат двухосновного фосфата натрия, моногидрат одноосновного фосфата натрия и дигидрат одноосновного фосфата натрия. В одном варианте осуществления быстро растворимая часть таблетки содержит прессуемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из изомальта, моногидрата декстрозы, гидрогенизированого основания гидролизата крахмала, мальтодекстрина, моногидрата лактозы, декстрина, маннитола, лактитола, сорбитола, ксилитола, эритритола, сахарозы и лактозы.

В одном варианте осуществления прессуемый наполнитель (наполнители) находится в форме частиц, имеющих средний диаметр частицы от приблизительно 5 до приблизительно 1500 микрон, более предпочтительно с размером частиц от 20 до 1000 микрон и наиболее предпочтительно с размером частиц от 40 до 600 микрон.

В одном варианте осуществления быстро растворимая часть таблетки включает от приблизительно 5 до приблизительно 90%, как например от приблизительно 15 до приблизительно 75% массы одного или более прессуемых наполнителей. В одном варианте осуществления быстро растворимая часть таблетки включает, по меньшей мере, 40% массы одного или более прессуемых наполнителей, в расчете на общую массу распадающейся таблеточной части.

Набухаемые в воде наполнители

В одном варианте осуществления быстро растворимая часть таблетки включает один или более набухаемых в воде наполнителей. Набухаемый в воде наполнитель может быть выбран из суперразделителей, таких как кросповидон, кроскармеллоза, гликолят крахмала натрия, соединений целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмалов, альгининовой кислоты и неорганических глин, как например бентонит, аттапульгит и силикат алюминия магния. В одном варианте осуществления набухаемый в воде наполнитель является, по меньшей мере, частично гидратированным и выбран из группы, состоящей из натрия гликолята крахмала, кросповидона, кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, гидроксипропилцеллюлозы и альгининовой кислоты.

В одном варианте осуществления количество набухаемых в воде наполнителя/наполнителей в быстро растворимой таблеточной части составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% массы, как например от приблизительно 0,5 до приблизительно 3% массы от общей массы быстро растворимой таблеточной части.

В одном варианте осуществления прессуемый наполнитель (наполнители) присутствуют в большем количестве, чем набухаемый в воде наполнитель (наполнители). В одном варианте осуществления соотношение прессуемого наполнителя (наполнителей) и набухаемого в воде наполнителя (наполнителей) в разрушаемой таблеточной части составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 500:1, а более предпочтительно от 5:1 до приблизительно 500:1 и наиболее предпочтительно от 10:1 до приблизительно 100:1.

Шипучая пара

В одном варианте осуществления разрушающаяся часть таблетки содержит одну или более шипучих пар. В одном специфичном варианте осуществления шипучая пара включает один элемент из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния или один элемент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты, альгининовой кислоты.

В одном варианте осуществления сочетанное количество шипучей пары (пар) в разрушающейся таблеточной части составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% массы, как например от приблизительно 2 до приблизительно 10% массы от общей массы разрушающейся таблеточной части.

Дополнительная информация об ингредиентах

Быстро растворимая часть таблетки может включать общепринятые ингредиенты, включая другие наполнители, которые включают водорастворимые прессуемые углеводы, такие как декстроза, сахароза, маннитол, сорбитол, мальтитол, ксилитол, лактоза и их смеси; другие общепринятые сухие связывающие вещества, такие как поливинилпиролидон и т.п., подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, сукралоза и сахарин; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариговая кислота, тальк и воски; консерванты, отдушки, разделители, антиоксиданты; подкислители, такие как, но не ограничиваясь лимонной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, аскорбиновой кислотой и фумаровой кислотой; сурфактанты; красящие агенты.

Медленно растворимая часть или части могут включать наполнитель, выбранный из, но не ограниченный группой, состоящей из изомальта, сахарозы, декстрозы, моногидрата декстрозы, кукурузного сиропа, лактитола, ликацина, маннитола, сорбитола, эритритола, ксилитола, крахмалов, желатинизированных крахмалов, мальтодекстрина, лактозы, моногидрата лактозы, декстрина и их смесей и/или производных. Медленно растворимая часть/части могут включать наполнитель, выбранный из, но не ограниченный группой, состоящей из изомальта, сахарозы, декстрозы, кукурузного сиропа, лактитола, ликацина и их смесей и/или производных.

Особо быстро растворимая часть/части могут содержать шипучую пару, включая, например, один элемент, выбранный из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и один элемент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и альгининовой кислоты.

Дополнительные варианты осуществления

Многие варианты осуществления могут быть предусмотрены в пределах концепции настоящего изобретения. Следующие варианты осуществления представляют собой подобные примеры. Также включенными в концепцию изобретения должны рассматриваться варианты осуществления, не упомянутые ниже.

Если имеются части с различными скоростями растворения, время растворения для них может быть в 3-10 раз дольше, предпочтительно в 3-5 раз дольше, чем для наиболее быстро растворимой части. Быстро растворимая часть (части) может включать шипучий компонент. По меньшей мере, две части могут быть быстро растворимыми. По меньшей мере, две быстро растворимые части могут, по меньшей мере, частично покрывать, по меньшей мере, одну медленно растворимую часть, например, таким образом, что медленно растворимая часть (части) покрывает (покрывают), по меньшей мере, 20% поверхности быстро растворимой части.

Как описано выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой быстро растворимая часть содержит от приблизительно 5 до приблизительно 90% массы одного или более прессуемых наполнителей, в расчете на общую массу отдельной таблеточной части, более предпочтительно она включает от приблизительно 15 до приблизительно 75%, а наиболее предпочтительно она включает, по меньшей мере, 40% массы одного или более прессуемых наполнителей, выбранных из изомальта, моногидрата декстрозы, мальтодекстрина, моногидрата лактозы, декстрина, маннитола, лактитола, сорбитола, ксилитола, эритритола, сахарозы или лактозы и их смесей.

Как описано выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой, по меньшей мере, одна быстро растворимая часть содержит, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, выбранный из группы фенилэфрина, декстрометорфана, дифенгидрамина, амброксола, хлорфенирамина, каннабидиола, дельта-9-тетрагидроканнабинола, хлофедианола и псевдоэфедрина, и в которой, по меньшей мере, одна медленно растворимая часть содержит, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, выбранный из группы ментола, никотина, диклонина, пектина, бензокаина, тимола, метилсалицилата и эвкалиптола.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой быстро растворимая часть или части обладает/обладают твердостью менее чем приблизительно 15 кп/см2, а медленно растворимая часть или части обладает/обладают твердостью более чем приблизительно 15 кп/см2.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой медленно растворимая часть или части включает (включают), по меньшей мере, 50% массы сахара, выбранного из изомальтозы, сахарозы, декстрозы, кукурузного сиропа, лактитола и ликазина и их смесей и/или производных. Данный вариант осуществления в варианте может иметь быстро растворимую часть или части, дополнительно включающие шипучую пару, содержащую элемент, выбранный из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одного элемента, выбранного из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и альгининовой кислоты.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой фармацевтически активный агент находится в форме частиц, которые дополнительно покрыты маскирующим вкус полимером, и в которой средний диаметр частиц составляет от приблизительно 50 микрон до приблизительно 1000 микрон.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой, по меньшей мере, одна из медленно растворимых частей включает множество отверстий, обнажающих площадь поверхности этой/этих части/частей, и, по существу, покрывает площадь поверхности, по меньшей мере, одной из быстро растворимых частей, посредством чего указанная медленно растворимая часть/части дополнительно включает/включают множество углублений, которые при контакте с текучими средами в ротовой полости приспособлены растворяться и обнажать площадь поверхности быстро растворимой части/частей.

Как описано выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой, по меньшей мере, одна быстро растворимая часть, по существу, не содержит никотин, причем по существу содержание составляет менее чем 0,05 мг на стандартную дозу.

Как описано выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой, по меньшей мере, одна быстро растворимая часть представляет собой спрессованную часть и в которой, по меньшей мере, одна медленно растворимая часть имеет матрицу, которая представляет собой твердое карамельное покрытие.

Как описано выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой медленно или быстро растворимая часть (части) имеет углубление (углубления) и/или отверстия, заполненные другой растворимой частью (частями).

Как описано выше состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой растворимая часть (части) имеют углубление (углубления) и/или отверстия, заполненные другой растворимой частью (частями).

В соответствии с написанным выше, состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой фармацевтически активный агент внутри быстро растворимой части выбирают из группы, состоящей из хлоргексидина, L. reuteri, нистатина, амфотерицина, миконазола, фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфедрина, ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона, псевдоэфедрина, хлорфенирамина, метокарбомаля, хлофедианола, аскорбиновой кислоты, ментола, пектина, диклонина, бензокаина, ментола, ацетата цинка, хлорита натрия, аминофторида, фторида олова и фармацевтически приемлемых солей, включая также другие фармацевтически приемлемые соли помимо указанных, производных, включая, но не ограничиваясь их комплексами.

В соответствии с настоящим изобретением состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, в которой поверхность, по меньшей мере, одной части имеет выпуклую форму, а поверхность примыкающей части имеет вогнутую форму.

В соответствии с настоящим изобретением состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, обладающая геометрическими подобиями сфере, открытому или закрытому овальному объекту, сэндвичу, гамбургеру или тору.

В соответствии с настоящим изобретением состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, имеющая слой/слои между частями, содержащие пищевой клееподобный материал. В данном вопросе пищевой клееподобный материал может содержать ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поликапрлактона, карнаубского воска, микрокристаллического воска, оппанола, шеллачного воска и пчелиного воска.

Готовая форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая никотин в любой форме для применения в терапии, причем терапия представляет собой лечение заболеваний, выбранных их группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулирования веса после отказа от курения.

Готовая форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и их смеси, изомеры, соли и комплексы в любой форме для применения в терапии, причем терапия представляет собой лечение заболеваний, выбранных их группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулирования веса после отказа от курения.

Можно предусмотреть способ доставки человеку никотина или любого другого агента для отказа от курения или имитирующего никотин агента в любой форме, включающий следующие стадии:

а) введения человеку состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением в ротовую полость человека, и

b) предоставления возможности высвобождения в слюну в ротовой полости и всасывания в системный кровоток человека никотина или любого другого агента для отказа от курения или имитирующего никотин агента в любой форме в лекарственной форме.

Можно предусмотреть способ для доставки человеку никотина или любого другого агента для отказа от курения или имитирующего никотин агента в любой форме, включающий названный способ и поведенческую терапию.

Система доставки человеку никотина или любого другого агента для отказа от курения или имитирующего никотин агента в любой форме, включающая состоящую из многих частей внутриротовую лекарственную форму согласно настоящему изобретению и, по меньшей мере, еще одно средство или способ для получения уменьшения побуждения курить или использовать табак.

Система для получения уменьшения побуждения курить или использовать табак и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения, включающая состоящую из многих частей внутриротовую лекарственную форму согласно настоящему изобретению и, по меньшей мере, еще одно средство или способ для получения уменьшения побуждения курить или использовать табак.

Система, изложенная выше, в которой, по меньшей мере, одно средство или способ представляет собой сопутствующее или действующее одновременно средство или способ, выбранные из группы, состоящей из введения посредством назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток, жевательной резинки и парентеральных способов, подкожных способов, чрезслизистых способов, использования табака и/или поведенческой терапии. Вариант данной системы состоит, по меньшей мере, в другом средстве или способе, включающем введение никотина.

Применение состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной формы согласно настоящему изобретению для получения быстрого, и/или продолжительного, и/или полного уменьшения потребности курить или использовать табак и/или для предоставления ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения и/или облегчения абстинентного симптома и/или для создания никотинового удовольствия.

ПРИМЕРЫ

Квалифицированные специалисты могут на основании следующих примеров представить также другие варианты осуществления настоящего изобретения. Количественные размеры для изготовления ниже приводимых готовых форм могут быть модифицированы согласно фактической необходимости и фактическому производственному оборудованию.

Пример 1

Получение состоящей из двух частей таблетки с различиями в запахе, интенсивности охлаждения и твердости между частями, где быстро растворимая часть имеет в своем составе 0,5 мг никотина (NRC) наряду с ментоловым ароматом, а медленно растворимая часть имеет в своем составе 1,5 мг никотина (NRC) наряду с лимонным ароматом. Таким образом, различные ароматы соотносятся с различными фракциями фармацевтически активного агента, который в дополнение высвобождается с различными скоростями. Окончание растворения быстро разрушающейся части и аромат лимона указывают на то, что было высвобождено приблизительно 25% фармацевтически активного агента.

Способ изготовления

Ингредиенты, перечисленные ниже в Таблице А1 и Таблице А2, просеивают и после этого перемешивают, каждый в отдельности согласно известным в данной области способам, например с использованием барабанного смесителя двухконусной конфигурации. Две части перемешанного материала затем спрессовывают в таблетки посредством прямого прессования. Прессование порошков можно выполнять, например, с использованием двухстороннего роторного таблеточного пресса с индивидуальными наполняющими установками и при этом каждую из двух частей, т.е. быстро растворимую часть таблетки и медленно растворимую часть, подвергают воздействию предварительного прессования и основного прессования, соответственно для формирования состоящей из двух частей пастилки.

Таблица А1 Компоненты быстро растворимой таблеточной части Ингредиенты Процент (м/м) Г/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
0,625 2,5*
Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза
(Avicel PH100)
5 20
Моногидрат декстрозы 90,74 362,96 Трометамол 1,875 7,5 Ментол 0,25 1 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100,0 400 *Эквивалент 0,5 мг дозы никотинового основания.

Таблица А2 Компоненты медленно растворимой части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
0,75 7,5*
Сорбитол 95,75 957,5 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,5 5 Лимонная отдушка 1 10 Стеарат магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000,0 *Эквивалент 1,5 мг дозы никотинового основания.

Пример 2

Получение состоящей из двух частей таблетки с различиями в структуре и запахе между частями, при этом одна часть обладает необработанной геометрической фигурой и формой, а одна часть имеет гладкую поверхность. Появление мятного аромата обеспечивает органолептическое ощущение, которое обозначает начало высвобождения фармацевтически активного средства для человека, тогда как коричный запах и грубая поверхностная структура соответствующей части являются показателем буфера, который будет способствовать всасыванию фармацевтически активного средства. Получение таблетки также облегчает включение средств со сложностями потенциальной совместимости.

Способ изготовления

Использован тот же способ, что и в Примере 1. Только верхний пуансон имеет грубую геометрическую форму.

Таблица В1 Компоненты части с грубой геометрической формой Ингредиенты Процент (м/м) Мг на таблетку Изомальт 97,49 389,96 Коричная отдушка 1 4 Безводный карбонат натрия 0,5 2 Окрашивающий агент 0,01 0,04 Стеарат магния 1 4 ИТОГО 100,0 400

Таблица В2 Компоненты части с гладкой геометрической формой Ингредиенты Процент (м/м) Мг/карамельную часть Комплекс никотина и смолы (20% никотина) 1,67 10* Изомальт 92,01 552,08 L-Аргинин 4,32 25,92 Мята 1,00 6 Стеарат магния 1,00 6 ИТОГО 100,00 600 *Эквивалент 2,0 мг дозы никотинового основания.

Пример 3

Получение состоящей из двух частей таблетки с различиями в структуре между частями, при этом одна часть тверже и обладает грубой геометрической формой, а одна часть мягче и обладает плавной поверхностью.

Способ изготовления

Использованы тот же способ и та же готовая форма, что и в Примере 1. Только верхний пуансон имеет грубую геометрическую форму. Кроме того, не добавлена отдушка. Следовательно, разница в хлопьевидности/раскрашиваемости между частями становится более заметной, чем в Примере 1. «Аромат никотина» сам по себе будет действовать в качестве концептуальной помощи человеку, что фармацевтически активное средство начало высвобождаться, а быстрое растворение хлопьевидной/крошащейся части с гладкой поверхностью будет являться индикатором для человека, что приблизительно 25% фармацевтически активного средства высвободилось из лекарственной формы.

Пример 4

Получение состоящей из трех частей таблетки с различиями в запахе и твердости между двумя быстро растворимыми частями и одной медленно растворимой частью. Таблетка содержит две быстро растворимые части, при этом одна часть содержит 1 мг никотина, а другая часть содержит коричную отдушку и одну медленно растворимую часть, которая содержит 3 мг никотина. Восприятие человеком аромата лимона обеспечивает органолептическое ощущение, указывающее, что приблизительно 75% фармацевтически активного средства еще подлежит высвобождению. Данное изготовление также способствует включению средств в отдельные части, когда средства имеют потенциальные проблемы с совместимостью, например коричный альдегид и никотин.

Способ изготовления

Использованы принципы изготовления согласно предшествующим примерам.

Таблица С1 Компоненты первой быстро растворимой таблеточной части,
имеющей в своем составе 1,0 мг никотина
Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
1,25 5*
Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 5 20 Моногидрат декстрозы 91,345 360,46 Трометамол 1,875 7,5 Ментол 0,25 1 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100,0 400 *Эквивалент 1,0 мг дозы никотина.

Таблица С2 Компоненты второй быстро растворимой таблеточной части,
имеющей в своем составе коричную отдушку
Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 5 20 Моногидрат декстрозы 93,22 367,96 Корица 1,5 6 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100,0 400

Таблица С3 Компоненты медленно растворимой части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы (20% никотина) 1,5 15* Сорбитол 96,5 965 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,5 5 Лимонная отдушка 1 10 Стеарат Магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000,0 *Эквивалент 3,0 мг дозы никотинового основания.

Пример 5

Получение состоящей из двух частей таблетки, как в Примере 1, но при этом предварительно спрессованная медленно растворимая часть имеет форму торуса, в который заполняют порошок быстро растворимой части после выполнения основного прессования. Изготовление обеспечивает органолептические различия между частями вследствие формы, вкусового ощущения, запаха и твердости. Окончание растворения быстро разрушающейся части и ощущение аромата лимона указывают человеку, что высвободилось приблизительно 25% фармацевтически активного средства.

Пример 6

Получение состоящей из двух частей таблетки с 2 мг никотина, имеющей в своем составе медленно растворимую часть из сахарной карамели и быстро растворимую таблеточную часть. Получение обеспечивает органолептические различия между частями, обусловленные вкусовым ощущением, структурой, твердостью и запахом. Окончание растворения быстро распадающейся части, ощущение аромата лимона-лайма и изменение вкусового ощущения обеспечивают органолептические ощущения, сообщающие человеку, что было высвобождено приблизительно 12% фармацевтически активного средства.

Способ изготовления

Способ получения медленно растворимой кипяченой сахарной части состоит в следующем. Просеивают сухие материалы, приведенные в Таблице D1 ниже. Добавляют очищенную воду, изомальт и малитоловый раствор в лабораторный стакан из нержавеющей стали. Смешивают и нагревают до приблизительно 170°C в процессе непрерывного перемешивания до тех пор, пока не испарится вода. Прекращают нагревание и охлаждают до 135-140°C. Добавляют битартрата дигидрат и смешивают до полного распределения. Добавляют буферные компоненты и смешивают при 120°C до распределения. После этого добавляют отдушку и смешивают до однородности. Находящуюся в сыпучем состоянии смесь карамельной части помещают в пресс-форму с двойными плоскими сторонами. Полученной в результате кипяченой сахарной части обеспечивают возможность охлаждения и застывания при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут. Затем карамельную часть помещают в резиновую пресс-форму. Приблизительно 30 миллиграмм порошкообразного полиэтиленгликоля (PEG) 3350 равномерно распределяют вдоль одной поверхности карамельной части.

Таблица D1 Компоненты медленно растворимой смеси кипяченой сахарной части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/карамельную часть Никотиновый битартрат дигидрат (32,55% никотина) 0,538 5,376* Изомальт 76,46 764,6 Малтитоловый 75% раствор 19,5 195 Безводный карбоант натрия 1 10 Бикарбонат натрия 0,5 5 Отдушка лимон-лайм 2 20 Очищенная вода - - ИТОГО 100,0 1000,0 *Эквивалент 1,75 мг дозы никотинового основания.

Спрессованную таблетку с плоскими сторонами изготавливают согласно Примеру 1 с компонентами в соответствии с Таблицей D2 ниже.

Таблица D2 Компоненты быстро растворимой таблеточной части Ингредиенты Процент (м/м) Мг на таблетку Никотиновый битартрат дигидрат (32,55% никотина) 0,192 0,768* Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 100101 5 20 Моногидрат декстрозы 88,8 355,19 Безводный карбоант натрия 2,5 10 Ментоло-эвкалиптовая отдушка 2 8 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100,0 400 *Эквивалент 0,25 мг дозы никотинового основания.

Быстро растворимую часть таблетки соединяют с кипяченой карамельной частью, как изложено далее. Прессованную таблетку с плоскими сторонами согласно изложенному выше помещают сверху карамельной части и полученную в результате лекарственную форму помещают в печь, обеспечивающую настолько высокую температуру, что PEG 3350 плавится и создает клейкий слой между спрессованной таблеткой и карамельной частью. Затем полученной в результате состоящей из двух частей таблетке обеспечивают возможность остывания при комнатной температуре в течение 30 минут и извлечения из резиновой пресс-формы.

Пример 7

Получение состоящей из двух частей таблетки с 2 мг никотина и 25 мг силденафила цитрата, имеющей в своем составе медленно растворимую часть из леденцовой карамели и быстро растворимую расплавленную таблеточную часть. Получение, таким образом, обеспечивает органолептическую различимость между частями, обусловленную твердостью, структурой, запахом и согреванием. Отделение и растворение расплавленной таблеточной части и изменение упомянутых выше органолептических ощущений обеспечивают человеку индикаторы, что фармацевтически активное средство, включенное в эту часть, только что начало высвобождаться.

Способ изготовления

Медленно растворимую часть из леденцовой карамели получают согласно Примеру 6 (D1).

Для получения расплавленной таблеточной части с составом согласно Таблице Е1 ниже часть гидрогенизированного соевого масла сперва растапливают. Затем добавляют и перемешивают твердые компоненты, т.е. какао-порошок, маннитол, ацесульфам-К и ароматизирующие вещества, если они твердые. Уменьшение размера частиц твердых компонентов выполняют посредством размалывания на вальцовочной машине. Если твердые компоненты уже имеют требуемый размер частиц, например, за счет размалывания перед смешиванием с маслом, обходятся без обработки вальцеванием. После обработки в вальцовочной машине смесь перемешивают с остатком растопленных жирных компонентов или повторно растапливают, при отверждении, и смешивают с остатком растопленного гидрогенизированного соевого масла. Смешивание расплавленного материала выполняют в подходящем миксере. На этой стадии добавляют жидкие компоненты, т.е. соевый лецитин и ароматизирующие вещества (если они жидкие).

Две части, леденцовую карамель и расплавленную таблетку, затем объединяют посредством распределения расплавленного материала сверху охлажденной и отвердевшей части из леденцовой карамели в подходящей пресс-форме. Затем расплавленному материалу обеспечивают возможность отверждения посредством охлаждения при 8-15°C в течение 2 часов. Затем целую состоящую из двух частей лекарственную форму извлекают из пресс формы и упаковывают должным образом.

Таблица Е1 Компоненты расплавленной таблеточной части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/расплавленную таблеточную часть Силденафила цитрат 12,5 25,0 Гидрогенизированное соевое масло 40,0 80,0 Какао порошок 32,05 64,1 Маннитол 13,35 26,7 Ацесульфам-К 0,4 0,8 Пряная отдушка 1,0 2,0 Соевый лецитин 0,7 1,4 ИТОГО 100,0 200,0

Пример 8

Получение бесшовных мягкогелевых концентрических состоящих из трех частей внутриротовых капсул. Ощущение пряно-коричного аромата является индикатором, что фармацевтически активное средство будет скоро высвобождено, а мятно-ментоловый аромат указывает, что активное вещество в действительности высвобождается и доступно человеку для всасывания и по существу обеспечивает помощь для воздерживания от табачных продуктов.

Таблица F1 Компоненты состоящих из трех частей капсул Ингредиенты Процент в части (м/м) Мг/капсулу Ингредиенты в центрально-сердцевинной части: Никотиновое свободное основание 2,2 2,0 Среднецепочечные триглицериды 91,8 83,5 Отдушки (мятная и ментоловая) и подсластители 5,5 5,0 Коллоидный диоксид кремния 0,5 0,5

Ингредиенты части внутренней оболочки: Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты 58,0 24,7 Гидрогенизированное растительное масло 38,0 16,2 Безводный карбонат натрия 4,0 1,7 Ингредиенты части внешней оболочки: Желатин 77,0 6,5 Сорбитол 18,0 1,5 Пряно коричная отдушка 3,0 0,3 Подсластители 2,0 0,2 Глицерин Массовое соотношение: Сердцевина/Внутренняя оболочка/Наружная оболочка 64/30/6% Общая масса капсулы: 142,1 мг

Способ изготовления

Бесшовные мягкогелевые капсулы изготавливают посредством образования капель, состоящих из двух или более концентрических слоев с ингредиентами согласно Таблице F1 выше. Капли образуются за счет подачи различных жидкостей через концентрические форсунки. Наиболее удаленная от центра форсунка подает гидрофильный раствор, состоящий из желатина и добавок, например пластификаторов. Одна или более внутренние форсунки подают липофильную жидкость, например масла и триглицериды, при этом могут быть диспергированы одно или более активных веществ. Липофильный центр и гидрофильный периметр образующихся капель обеспечивают хорошее фазовое разделение между содержаниями оболочки и сердцевины. Сформированные капсулы затем подвергают стадиям последовательной обработки, таким как охлаждение, высушивание, отмывание и отбор по размеру и форме.

Пример 9

Получение состоящей из двух частей цитизиновой мини-пастилки. Вариант осуществления включает цитизин и цинк в раздельных частях. Получение обеспечивает человеку возможность отличать две части за счет аромата, твердости и вкусового ощущения.

Таблица Q1 Компоненты быстро растворимой таблеточной части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Цитизин 0,375 1,5 Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 5 20 Моногидрат декстрозы 90,99 362,96 Трометамол 1,875 7,5 Мятно-ментоловая отдушка 0,25 1 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100 400

Таблица Q2 Компоненты медленно растворимой части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Цинка ацетата дигидрат 0,67 6,7* Сорбитол 95,83 958,3 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,5 5 Лимонная отдушка 1 10 Стеарат магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000,0 * Эквивалент 2,0 мг дозы цинка.

Способ изготовления

Использован принципиально такой же способ, что и в Примере 1.

Пример 10

Получение таблетки, имеющей в своем составе 2 мг никотина и 10×106 КОЕ Lactobacillus reuteri ATCC PTA-5289.

Получение состоящей из двух частей таблетки, в которой быстро растворимая часть имеет в своем составе Lactobacillus reuteri для улучшения здоровья ротовой полости вместе с фруктовым ароматом, а медленно растворимая часть имеет в своем составе 2,0 мг никотина (NRC) c ментоловым ароматом. Таким образом, различия в аромате и твердости между частями обеспечивают органолептическое ощущение, позволяющее человеку ощущать разницу между высвобождением различных фармацевтически активных агентов.

Способ изготовления

Использован такой же способ, что и в Примере 1.

Таблица H1 Компоненты быстро растворимой таблеточной части, имеющей в своем составе Lactobacillus reuteri Ингредиенты Мг или количество/часть Lactobacillus reuteri ATCC PTA-5289 10×106 КОЕ Кросповидон 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 100101 20 Декстроза моногидрат 371,96 Фруктовая отдушка 1 Окрашивающий агент 0,04 Стеарат магния 4

Таблица H2 Компоненты медленно растворимой части, имеющей в своем составе никотин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы (20% никотина) 1 10* Сорбитол 95,9 959 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,1 1 Мятная отдушка 1 10 Стеарат магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000,0 *Эквивалент 2,0 мг дозы никотинового основания.

Пример 11

Получение никотиновой жевательной таблетки с быстро растворимой частью, имеющей в своем составе освежающий дыхание агент. Получение жевательной части, включающее влажное гранулирование, в качестве одной из стадий изготовления (600 мг массы сердцевины). Быстро растворимая часть, имеющая в своем составе цинк, распознается за счет вкусового ощущения (отсутствует в другой части при сосании лекарственной формы) и коричного аромата. Появление никотина распознается человеком за счет мятного аромата и вкусового ощущения (часть, имеющая в своем составе никотин, предназначена для разжевывания).

Таблица I1 Компоненты части, имеющей в своем составе никотин Активные ингредиенты 0 мг 0,5 мг 1 мг 2 мг 3 мг 4 мг Состав единицы дозирования (мг) Никотин гидроген тартрат 0 1,7 3,4 6,8 10,2 13,6 Другие ингредиенты Декстроза 587 585 582 581 572 567 PVP 4 4 4 4 4 4 PEG 6000 6 6 6 6 6 6 Мятная отдушка 3 3 3 3 3 3 Вода q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Таблица I2 Компоненты части, имеющей в своем составе цинк Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Цинк ацетат дигидрат 1,675 6,70 Кросповидон 0,75 3,00 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 100101 5 20,00 Моногидрат декстрозы 88,315 353,26 Безводный карбоант натрия 2,5 10,00 Коричная отдушка 1 4,00 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3,00 ИТОГО 100 400,00 * Эквивалент 2,0 мг дозы цинка.

Способ изготовления

Материал, используемый в жевательной таблетке, получают, как изложено ниже. Порошки никотин гидроген тартрата и декстрозы смешивают в сухом виде, а затем гранулируют с раствором PVP в воде в грануляторе-сушилке в «кипящем слое». Гранулированные материалы затем просеивают и смешивают в сухом виде с PEG. Материал в быстро растворимой части смешивают. Состоящие из двух частей таблетки затем спрессовывают, например, согласно способу, который кратко изложен в Примере 1.

Пример 12

Получение состоящей из двух частей никотиновой пастилки с освежающими дыхание составляющими. Вариант осуществления содержит никотин и основные составляющие коммерчески доступной жидкости для полоскания рта Listerine®, поставляемой McNeil. Данными составляющими являются, главным образом, тимол, метил, салицилат, эвкалиптол и ментол. Получение обеспечивает человеку возможность ощущать разницу между двумя частями за счет аромата и твердости.

Таблица J1 Компоненты части, имеющей в своем составе освежители дыхания Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Тимол, метил салицилат, эвкалиптол и ментол * 20,00 75 Кросповидон 2,67 10 Маннитол 75,86 283,29 Ментол 0,27 1 Подсластитель 0,40 1,5 Аэрозил 200 0,5 1,875 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 1,0 3,75 ИТОГО 100,00 375 * Высушенный распылением материал.

Таблица J2 Компоненты части, имеющей в своем составе никотин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
1,5 15*
Сорбитол 96,5 965 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,5 5 Коричная отдушка 1 10 Стеарат Магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000,0 *Эквивалент 3,0 мг дозы никотинового основания.

Способ изготовления

Использован принципиально тот же способ, что и в Примере 1.

Пример 13

Получение состоящей из двух частей никотиновой пленки с корицей. Вариант осуществления содержит никотин и основные составляющие жидкости для полоскания рта Listerine®, т.е. тимол, метил, салицилат, эвкалиптол и ментол. Получение обеспечивает человеку возможность ощущать разницу между двумя частями за счет аромата. Получение в основном следует техническому процессу US 7025983 B2.

Таблица K1 Состав никотиновой двухслойной пленки с 2 мг никотина Ингредиент Мг на часть Первая часть Этанол - Клюцель EF (HPC) 33,856 Никотин BTDH 6,144 Промежуточный итог 40,000 Вторая часть Очищенная вода 3,526 Пуллулан 25,693 ТРИС буфер 27,648 Полисорбат 80 0,74 Коричная отдушка 2,388 FDC Blue #1 0,005 Промежуточный итог 60,000 Итого 100,000 * Никотин/часть 2 мг, измеренного в виде никотинового основания.

Процесс изготовления

1. В брекере № 1 растворяют Никотин BTDH в этаноле.

2. Добавляют Клюцель и смешивают до гидратирования.

3. В брекер № 2 добавляют Пуллулан и FDC Blue # 1 в 60°C воду. Смешивают до гидратации.

4. В брекер № 2 добавляют сукралозу, смешивают до растворения. Охлаждают до комнатной темепературы.

5. В брекер № 3 добавляют Полисорбат 80 и отдушку и смешивают. Переносят в брекер № 2. Смешивают пока все не станет однородным.

6. Доливают раствор Пуллулана из брекера № 2 на субстрат требуемой толщины и высушивают горячим воздухом.

7. Доливают раствор Клюцеля из брекера № 1 на высушенный слой Пуллулана требуемой толщины и высушивают горячим воздухом.

8. Нарезают на требуемый размер. Подходит размер равный, например, 24 мм × 33 мм.

Также предусматриваются многослойные пероральные пленки.

Пример 14

Получение состоящих из трех слоев мармеладок, в которых аромат перечной мяты указывает, что начал высвобождаться фармацевтически активный агент.

Таблица L1 Часть с 1 мг никотина Ингредиенты Г на часть Изомальт 1,85 Подсластитель 0,5 Вода 0,05 Пектин 0,05 L-Аргинин 0,018 Отдушка перечной мяты 0,05 Никотин битартрат дигидрат 0,0016 Итого 2,5 г

Таблица L2 Разделяющая часть Ингредиенты Г на часть 5 Изомальт 1,85 Подсластитель 0,5 Вода 0,05 Пектин 0,05 L-Аргинин 0,018 Ментоловая отдушка 0,05 Никотин битартрат дигидрат 0,0016 Итого 2,5 г

Таблица L3 Часть, имеющая в своем составе корицу Ингредиенты Г на часть Изомальт 1,85 Подсластитель 0,5 Вода 0,05 Пектин 0,05 L-Аргинин 0,018 Коричная отдушка 0,05 Никотин битартрат дигидрат 0,0016 Итого 2,5 г

Способ изготовления

1. Нагревают изомальт до точки плавления, добавляют подсластитель и дают смеси охладиться.

2. К охлажденной смеси добавляют пектиновый раствор, L-Аргинин и отдушку.

3. Добавляют никотин битартрат дигидрат, тщательно смешивают.

4. Заливают с использованием крахмала пресс-формы, требуемой формы и размера, используя способы, известные в данной области.

5. Перед отверждением добавляют второй слой.

Пример 15

Получение состоящей из двух частей пастилки с никотином и цинка ацетатом. Изменение аромата, охлаждающее ощущение, скорость растворения и вкусовое ощущение обеспечивают органолептические ощущения, которые указывают человеку о введении цинка и никотина.

Таблица M1 Компоненты части, имеющей в своем составе цинк Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Цинк ацетат дигидрат 1,34 6,7* Сорбитол 96,64 483,2 Коричная отдушка 1 5 Стеарат магния 1 5 Окрашивающий агент 0,02 0,1 ИТОГО 100 500 *Эквивалент 2,0 мг дозы цинка.

Таблица М2 Компоненты части, имеющей в своем составе никотин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
3 15
Сорбитол 93,5 467,5 Трометамол 1 5 Карбонат натрия 0,5 2,5 Ментоло-эвкалиптовая отдушка 1 5 Стеарат магния 1 5 ИТОГО 100 500 *Эквивалент 3,0 мг дозы никотинового основания.

Пример 16

Получение состоящей из двух частей таблетки, в которой быстро растворимая часть имеет в своем составе тербуталина сульфат (5мг) в качестве бета адренергического агониста бронходилататора вместе с ментолом, а медленно растворимая часть имеет в своем составе Лоратадин (10 мг) с лимонным ароматом. Таблетка обеспечивает человеку возможность определять различие между двумя фармацевтическими активными агентами за счет аромата и твердости.

Таблица N1 Компоненты таблеточной части, имеющей в своем составе Тербулатин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Тербуталина сульфат 1,67 5 Кросповидон 3,33 10 Маннитол 93,15 279,48 Ментол 0,33 1 Подсластитель 0,50 1,5 Окрашивающий агент 0,01 0,03 Магния стеарат 1,00 3 ИТОГО 100,00 300

Таблица N2 Компоненты части, имеющей в своем составе Лоратидин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Лоратидин 1 10 Сорбитол 96,65 966,5 Лимонная кислота 0,35 3,5 Лимонная отдушка 1 10 Магния стеарат 1 10 ИТОГО 100,00 1000,0

Способ изготовления

Использован принципиально тот же способ, что и в Примере 1.

Пример 17

Получение состоящей из двух частей таблетки с Амитриптилином HCl 30 мг и 25 мг яблочной кислоты для обеспечения слюноотделения в качестве средства ослабления побочного эффекта антихолинергического лекарственного средства в пределах того же варианта осуществления. Ментоло-эвкалиптовый аромат и вкусовое ощущение указывают человеку, что высвобождается Амитриптилин, а появление лимонного аромата сигнализирует человеку, что высвобождается вспомогательное средство для слюноотделения.

Таблица О1 Компоненты части, имеющей в своем составе Амитриптилин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Амитриптилин HCl 7,5 30 Кросповидон 2,5 10 Ксилитол 87,615 350,46 Ментоло-эвкалиптовая отдушка 0,25 1 Подсластитель 0,375 1,5 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Аэрозил 200 1 4 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100 400

Таблица О2 Компоненты части, имеющей в своем составе яблочную кислоту Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Яблочная кислота 2,5 25 Фторид натрия 0,025 0,25 Сорбитол 951,25 947,25 Лимонная кислота 0,35 3,5 Лимонная отдушка 1 10 Аэрозил 200 0,4 4 Стеарат магния 1 10 ИТОГО 100,0 1000

Способ изготовления

Использован принципиально тот же способ, что и в Примере 1.

Пример 18

Получении состоящей из двух частей никотиновой мини-пастилки. Вариант осуществления включает никотин и коричную отдушку в отдельных частях. Получение обеспечивает человеку возможность распознавать разницу между двумя частями за счет аромата, твердости и вкусового ощущения.

Таблица Р1 Часть, имеющая в своем составе коричную отдушку Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Маннитол 94,42 75,54 Кросповидон 2,67 2,14 Коричная отдушка 1 0,80 Подсластитель 0,4 0,32 Аэрозил 200 0,5 0,40 Окрашивающее средство 0,01 0,01 Стеарат магния 1 0,80 ИТОГО 100 80,00

Таблица Р2 Часть, имеющая в своем составе никотин Ингредиенты Процент (м/м) Мг/часть Никотин битартрата дигидрат 2,85 2,85 Сорбитол 92,65 92,65 Трометамол 1 1 Натрия карбонат 0,5 0,5 Ментоло-эвкалиптовая отдушка 2 2 Стеарат магния 1 1 ИТОГО 100,00 100,00 *Эквивалент 1,0 мг дозы никотина.

Способ изготовления

Использован принципиально тот же способ, что и в Примере 1.

Пример 19

Получение состоящей из двух частей таблетки с 2 мг никотина и карбидопа 25 мг с 100 мг Леводопа. Часть, которая имеет в своем составе никотин, ароматизирована мятой и является быстро растворимой для обеспечения буккального высвобождения и появления никотина, а органолептическое ощущение фруктового аромата части обеспечивает сигнал, стимулирующий проглатывание этой таблеточной части. Данный вариант осуществления обеспечивает преимущество над вариантом осуществления, раскрытом в патентной заявке US 20080260825 A1, поскольку данная заявка не разрешает серьезную проблему, связанную с высоким первым проходящим действием для никотина.

Таблица А1 Компоненты быстро растворимой таблеточной части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Комплекс никотина и смолы
(20% никотина)
2,5 10*
Кросповидон 0,75 3 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 5 20 Моногидрат декстрозы 88,865 355,46 Трометамол 1,875 7,5 Мятно-ментоловый аромат 0,25 1 Окрашивающее средство 0,01 0,04 Стеарат магния 0,75 3 ИТОГО 100 400 *Эквивалент 2 мг дозы никотинового основания.

Таблица А2 Компоненты медленно растворимой части Ингредиенты Процент (м/м) Мг/порцию Леводопа 2,5 25 Карбидопа 10,0 100 Сорбитол 84,0 957,5 Трометамол 1,0 10 Карбонат натрия 0,5 5 Лимонная отдушка 1,0 10 Стеарат магния 1,0 10 ИТОГО 100 1000,0

Способ изготовления

Использован принципиально тот же способ, что и в Примере 1.

Также настоящее изобретении предусматривает варианты осуществления, отличные от вариантов осуществления, представленных в прилагаемых примерах. Например, можно изготовить содержащую лекарственное вещество жевательную резинку согласно настоящему изобретению.

Похожие патенты RU2490010C2

название год авторы номер документа
СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ НИКОТИН, С ПОКРЫТИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С БУФЕРНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ПРИДАННЫМИ АМИНОКИСЛОТОЙ 2008
  • Андерссон Свен-Берье
  • Бергенгрен Гуннар
  • Боссон Бенгт
  • Хугерт Андреас
  • Никлассон Фредрик
  • Ольссон Роланд
RU2476221C2
ПОКРЫТЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ДОСТАВКИ НИКОТИНА В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРИДАЮЩЕГО БУФЕРНЫЕ СВОЙСТВА АГЕНТА 2007
  • Стен Пер
  • Димитрович Дарек
  • Вальтермо Оса
  • Ольссон Роланд
  • Линделль Катарина
RU2448707C2
ТВЕРДАЯ НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА СО СНИЖЕННЫМ НЕПРИЯТНЫМ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ 2013
  • Хугерт Андреас
  • Линделль Катарина
  • Никлассон Фредрик
  • Тюрессон Кристина
RU2623018C2
НИКОТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АМИНОКИСЛОТНЫЙ БУФЕР 2008
  • Андерссон Свен-Берье
  • Бергенгрен Гуннар
  • Боссон Бенгт
  • Хугерт Андреас
  • Никлассон Фредрик
  • Ольссон Роланд
RU2465904C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ИНТРАОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ БУФЕРНОГО АГЕНТА 2007
  • Стен Пер
  • Димитрович Дарек
  • Хугерт Андреас
  • Вальтермо Оса
  • Польссон Магнус
  • Ольссон Роланд
  • Никлассон Фредрик
  • Шлютер Анетте
  • Тюрессон Кристина
  • Моди Сима К.
  • Боссон Бенгт
  • Линделль Катарина
RU2436566C2
Никотинсодержащая съедобная бумага 2019
  • Альтшуллер Кирилл Вадимович
RU2745039C1
ЗАБУФЕРЕННАЯ ЖИДКАЯ НИКОТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕГОЧНОГО ВВЕДЕНИЯ 2003
  • Уоркол Марк П.
  • Морен Фольке
  • Тюрессон Кристина
  • Стенгель Элизабет
  • Андерссон Свен-Берье
RU2283111C2
НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ТАБЛЕТКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТ КУРЕНИЯ 1994
  • Сантус Джиан Карло
RU2153338C2
ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА 2008
  • Хеденстрем Джон
  • Никлассон Фредрик
RU2457822C2
НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ТАБЛЕТКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТ КУРЕНИЯ 1994
  • Сантус Джиан Карло
RU2311210C2

Реферат патента 2013 года СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОГИХ ЧАСТЕЙ ВНУТРИРОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной форме, содержащей по меньшей мере две части, каждая из указанных двух частей содержит по меньшей мере один фармацевтически активный агент или средство, выбранное из средства для отбеливания зубов, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и/или травяного экстракта, где по меньшей мере одна из указанных двух частей содержит фармацевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из соединений никотина, где указанные по меньшей мере две части каждая содержат различный ароматизатор, который сигнализирует потребителю лекарственной формы, что указанный фармацевтически активный агент или средство, выбранное из средства для отбеливания зубов, средства, освежающего дыхание, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и травяного экстракта, начали высвобождаться из указанной части и указанная лекарственная форма не является жевательной резинкой. Изобретение обеспечивает создание органолептического ощущения при усвоении никотина. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 19 пр., 36 табл.

Формула изобретения RU 2 490 010 C2

1. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, содержащая, по меньшей мере две части, каждая из указанных двух частей содержит по меньшей мере один фармацевтически активный агент или средство, выбранное из средства для отбеливания зубов, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и/или травяного экстракта, где по меньшей мере одна из указанных двух частей содержит фармацевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из соединений никотина, где указанные по меньшей мере две части, каждая содержит различный ароматизатор, который сигнализирует потребителю лекарственной формы, что указанный фармацевтически активный агент или средство, выбранное из средства для отбеливания зубов, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и травяного экстракта начали высвобождаться из указанной части, и указанная лекарственная форма не является жевательной резинкой.

2. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.1, в которой указанные по меньшей мере две части имеют различные скорости растворения, включающая по меньшей мере одну часть с медленной скоростью растворения и по меньшей мере одну часть с более быстрой скоростью растворения.

3. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.2, в которой время растворения части с более медленной скоростью растворения по меньшей мере в два раза дольше, чем время растворения части с более быстрой скоростью растворения.

4. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.3, в которой время растворения более медленно растворимой части в 3-10 раз дольше, чем время растворения части с более быстрой скоростью растворения.

5. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.2, включающая по меньшей мере две быстро растворимые части и по меньшей мере одну медленно растворимую часть.

6. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.5, где по меньшей мере две быстро растворимые части, по меньшей мере, частично покрывают, по меньшей мере, одну медленно растворимую часть.

7. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.2, в которой указанная по меньшей мере одна медленно растворимая часть покрывает, по меньшей мере, 20% поверхности быстро растворимой части.

8. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по любому из пп.1-7, дополнительно включающая буфер, которая при введении субъекту кратковременно изменяет pH слюны субъекта на 0,1-4 единиц pH.

9. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.1, в которой соединение никотина выбрано из группы, состоящей из соли никотина, никотина в форме свободного основания, производного никотина, никотинового катионного обменника, никотинового комплекса включения, никотина в любом нековалентном связывании, никотина, связанного с цеолитами, и никотина, связанного с целлюлозой.

10. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.9, в которой соединение никотина содержится в количестве 0,05-12 мг в расчете на никотин в форме свободного основания на стандартную дозу.

11. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.2, в которой указанная по меньшей мере одна часть с более быстрой скоростью растворения включает прессуемый наполнитель, выбранный из изомальта, моногидрата декстрозы, мальтодекстрина, моногидрата лактозы, декстрина, маннита, лактита, сорбита, ксилита, эритрита, сахарозы и лактозы и их смесей или производных.

12. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по п.11, в которой указанная по меньшей мере одна часть с более быстрой скоростью растворения содержит от приблизительно 5 до приблизительно 90% одного или более прессуемых наполнителей в расчете на общую массу указанной по меньшей мере одной части с более быстрой скоростью растворения.

13. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма по любому из пп.1-12, представляющая собой пастилку, таблетку, оральную пленку, сублингвальную таблетку, лепешку, леденец, леденцовую карамель, шоколадную линзу, микрошарик, жевательный мармелад, полужидкое вещество или их комбинацию.

14. Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма, содержащая, по меньшей мере две части, каждая из указанных двух частей содержит по меньшей мере один фармацевтически активный агент или средство, выбранное из средства для отбеливания зубов, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и/или травяного экстракта, где по меньшей мере одна из указанных двух частей содержит фармацевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из соединений никотина, где указанные по меньшей мере две части, каждая содержит различный добавленный ароматизатор, который сигнализирует потребителю лекарственной формы, что все фракции или фракция фармацевтически активного агента или средства выбранного из средства для отбеливания зубов, средства, способствующего здоровью полости рта, противокариесного средства, средства, повышающего слюноотделение, и/или травяного экстракта, присутствующего в указанной части, высвободилась из указанной части и указанная лекарственная форма не является жевательной резинкой.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2490010C2

US 4789546 A, 06.12.1988
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1
Топчак-трактор для канатной вспашки 1923
  • Берман С.Л.
SU2002A1
Противоугонное устройство приводной тележки крана мостового типа 1987
  • Гоникберг Вольф Иосифович
SU1449525A1

RU 2 490 010 C2

Авторы

Хугерт Андреас

Линделль Катарина

Тюрессон Кристина

Никлассон Фредрик

Даты

2013-08-20Публикация

2010-03-26Подача