СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БЕЗРЕЦИДИВНОГО ПЕРИОДА ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ВУЛЬВЫ Российский патент 2002 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано у женщин менопаузального возраста для прогнозирования безрецидивного периода после завершения комплексного лечения рака вульвы.

Прототипом заявляемого технического решения можно признать способ построения индивидуального прогноза продолжительности жизни после хирургического лечения рака вульвы (Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент: Медицина, 1980. - С. 139-146).

Перечислим основные недостатки данного прототипа.

Избранный в качестве результативного признака показатель - ожидаемая продолжительность жизни представляет формальную ценность для клинициста, поскольку не может напрямую использоваться для индивидуального планирования лечебно-профилактических мероприятий.

Набор предикторов не предусматривает учет стороны расположения опухоли, т. е. фактора, имеющего (Порошенко А.Б. О природе снижения противораковой устойчивости. - М., 1993. - С. 211-257) непосредственное отношение к механизмам одностороннего снижения противораковой устойчивости.

Набор предикторов не учитывает индивидуальных отличий функциональной системы женской репродукции.

Целью изобретения является прогнозирование безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы.

Поставленная цель достигается тем, что у женщин менопаузального возраста с выраженной латерализацией опухоли определяют (1) сторону расположения опухоли, (2) возраст менархе, (3) количество абортов и родов, и длительность безрецидивного периода при левосторонних локализациях прогнозируют в обратной зависимости от возраста менархе и количества абортов, при правосторонних локализациях - в прямой зависимости от возраста менархе и в обратной зависимости от количества родов.

Изобретение является новым, так как для специалиста-онколога заявляемое техническое решение явным образом не следует из уровня развития не только медицины, но и имеющих отношение к онкологии смежных областей знания, в частности приматологии, антропологии, биологии развития, репродуктологии.

Полагают, что шимпанзе и Человек имеют не очень выраженные генетические различия. Шимпанзе, гориллы и Человек таксономически классифицируются в одно семейство. У шимпанзе, живущих в природных условиях, месячные появляются между 10 и 11,5 годами, в то время как у живущих в неволе - в 8,5 года. В наше время менархе у женщин в экономически развитых странах появляется в 13 лет, в обществах же, где приходится добывать продовольствие, - позднее (в 15,9 года). У современных американок менархе появляется в среднем в 12,5-12,8 года, что соответствует данным для других индустриально развитых стран.

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что раннее менархе ассоциировано с повышением риска рака молочной железы (Eaton S. B. , Hatcher R.A., Konner M.J., Lee N.C., Pike M.C., Trussell J. Рак женских репродуктивных органов и процесс эволюции. - Вопросы онкологии. - Т. 37. - N 9-10. - С. 899-907 и др.).

Обратные соотношения приводятся для рака вульвы: средний возраст менархе на выборке из 500 случаев составил 16 лет, в контрольной группе - 13 лет. Эти же авторы отмечают, хотя и никак не интерпретируя, тот факт, что у 53% больных возраст менархе составил 15-21 год (т.е. почти точно в половине (!) случаев) (Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент: Медицина, 1980. - С. 139-146).

На наш взгляд, остается не без сожаления констатировать, что из-за отсутствия ясных представлений об онтогенезе системы женской репродукции обсуждение зависимости рака репродуктивных органов от возраста менархе остается на феноменологическом уровне. В заявляемом техническом решении эта связь впервые оценивается с учетом стороны расположения опухоли, т.е существовавшего изначально, т.е. до прихода менархе, одностороннего снижения противораковой устойчивости.

В процессе подготовки заявляемого технического решения использованы данные Г. А. Неродо по 206 случаям рака вульвы (Неродо Г.А. Химиотерапия в комплексном лечении рака вульвы: Дисс.докт.мед.наук: 14.00.14. - Москва, 1995. - 615 с. ). Этим женщинам было проведено комплексное лечение, включавшее предоперационную полихимиотерапию, вульвэктомию, в части случаев сочетавшейся с пахово-бедренной лимфоаденэктомией.

Средством анализа избрана модель пропорциональных интенсивностей Кокса (proportional hazard Cox regression) (Complete Statistical System with data base management and Graphics. Rel.5.5a "Stat Soft").

Поскольку основная часть рецидивов (85,7%) пришлась на первые 2 года после завершения комплексного лечения (полные наблюдения), выборка была цензурирована этим интервалом. Оставшиеся 14,3% случаев были кодированы как неполные наблюдения.

Первоначально оценивались следующие предикторы: (1) возраст на момент начала лечения; (2) возраст менархе; (3) количество родов; (4) количество абортов; (5) размер опухоли; (6) состояние регионарных лимфоузлов; (7) способ проведения предоперационной полихимиотерапии (контактная, эндолимфатическая, сочетанная); (6) объем операции (вульвэктомия, вульвэктомия в сочетании с пахово-бедренной лимфоаденэктомией); (7) латерализация опухоли.

Оценка предиктора "латерализация опухоли" в этой модели (Beta=-0,04201; Е= 0,37697; t=-0,11143) не достоверна. Однако результаты стратификационного анализа свидетельствовали в пользу разнородности страт лево-правосторонних локализаций, т. е. в пользу существования качественных отличий структуры связей избранного набора предикторов с откликом модели. В соответствии с этим окончательная подгонка проводилась раздельно для левосторонних и правосторонних локализаций опухоли.

В таблице 1 представлены оценки модели и включенных предикторов для правосторонних локализаций рака вульвы. Оценки исключенных предикторов не достигли порога достоверности (р>0,05).

Влияние предикторов иллюстрируют кумуляты, представленные на фиг. 1-2.

Для правосторонних локализаций рака вульвы, даже при наличии метастатического поражения регионарных лимфоузлов, у женщин с поздним менархе (15 лет) и одной доношенной беременностью прогноз относительно благоприятен.

Соответственно, у женщин с ранним менархе (12 лет) и тремя доношенными беременностями следует ожидать раннего рецидивирования несмотря на весь комплекс проведенного лечения. Уже через год, судя по графику (фиг. 2), у 50% женщин следует ожидать рецидива.

Как и для правосторонних, для левосторонних локализаций рака вульвы характерно укорочение продолжительности безрецидивного периода при метастатическом поражении регионарных лимфоузлов. Но в отличие от правосторонних локализаций длительность безрецидивного периода в этой страте не зависит от количества родов. У этих женщин рецидив возникает тем раньше, чем позже менархе и чем больше общее число беременностей. Иными словами, способность к зачатию, а следовательно, снижение риска вторичного бесплодия коррелирует у этих женщин с ухудшением прогноза (таблица 2, 3). Влияние предикторов иллюстрируют кумуляты, представленные на фиг. 3-4.

С тем, чтобы дать правильную интерпретацию представленным зависимостям следует принять во внимание результаты исследований, посвященных (i) изучению природы и свойств асимметрии женской репродукции, (ii) особенностям критических периодов онтогенеза, на протяжении которых идет становление, а с наступлением менопаузы - регресс механизмов менструального цикла, (!) в норме обеспечивающих повышение противоопухолевой устойчивости женского организма (А.Б.Порошенко. Нейрофизиологический анализ природы и свойств асимметрии женской репродукции. Дисс.канд.биол.наук: 03.00.13. - Ростов-на-Дону, 1985. - 285 с.; Порошенко А.Б. Значение моторной асимметрии нижних конечностей в интеграции женской репродуктивной системы //Механизмы интеграции биологических систем. Проблемы адаптации. - Ростов-на-Дону, 1987. - С. 136-157; Логачев В.В. Прогнозирование и профилактика гинекологической заболеваемости у механизаторов сельского хозяйства. Дисс.канд.мед.наук: 14.00.01. - Ростов-на-Дону, 1992. - 205 с.; Боташева Т.Л. Асимметрия контрактильной активности матки в III триместре беременности и ее клиническое значение. Дисс.канд.мед. наук: 14.00.01. - Ростов-на-Дону, 1992. - 202 с.).

С наступлением менопаузы становится возможной реализация "пассивного сценария" - одностороннего снижения противораковой устойчивости, обусловленного повреждением, возникшим в раннем онтогенезе (латеральный дефицит).

На примере рака молочной железы все чаще констатируется связь с поведенческим левшеством (Sandson T.A., Wen P.Y., LeMay M. Reversed cerebral asymmetry in women with breast cancer. - Lancet, 1992. - Vol. 339. - P. 523-524).

Но те же самые факторы, действующие в период раннего онтогенеза, вместо левополушарного могут формировать правополушарный дефицит, который (и это важно учесть) не может иметь явных поведенческих отличий, поскольку правшество - видовой признак Человека. Вкупе с остальными факторами риска одностороннее повреждение бисимметричных функциональных систем образует "бинарное разнообразие" локализаций рака в организме Человека (Порошенко А.Б. О природе снижения противораковой устойчивости. - М., 1993. - С. 211-257).

Материалы заявляемого технического решения, в частности взаимосвязь стороны расположения опухоли и возраста менархе, согласуются с этой моделью. Приводимые ссылки дают самое общее представление о теоретическом базисе заявляемого технического решения.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как заявляемое техническое решение не следует из уровня современных знаний в области онкологии.

Сопоставительный анализ с избранным прототипом позволяет сделать вывод о том, что совокупность признаков заявляемого технического решения имеет существенные отличия в подходе к достижению положительного результата - прогнозированию длительности безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы, которое осуществляется дифференцированно (1) с учетом латерализации опухолевого процесса, (2) особенностей раннего онтогенеза (менархе: раннее, позднее), (3) особенностей репродуктивного периода жизни (количество беременностей, родов).

Моделируемые оценки доказывают, что не только предиктор MTS(+) следует считать определяющим для прогноза результатов комплексного лечения рака вульвы. Скорее, это показатель стадии развития подсистемы "опухоль" (tumor related prognostic factor), которая может развиваться в благоприятном и неблагоприятном для себя окружении (patient related prognostic factors). Показателями этого "окружения" согласно заявляемому техническому решению независимо от возраста пациентки являются возраст менархе, количество родов - для правосторонних, количество абортов - для левосторонних локализаций рака вульвы (patient related prognostic factors).

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении: НИИ онкологии, онкодиспансерах для индивидуального планирования лечебно-профилактических мероприятий, выделения дополнительных групп риска из числа женщин, подверженных фоновым дистрофическим заболеваниям гениталий.

"Способ прогнозирования безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы" осуществляется следующим образом.

Перед началом лечения определяется латерализация опухоли, возраст менархе, общее количество беременностей, из них количество родов, количество абортов. После завершения хирургического этапа по результатам гистологического исследования - наличие регионарных метастазов.

У женщин менопаузального возраста при левосторонних локализациях продолжительность безрецидивного периода после завершения комплексного лечения тем меньше, чем позже менархе и чем больше было сделано абортов. При правосторонних локализациях - тем меньше, чем раньше менархе и чем больше доношенных беременностей.

При отсутствии выраженной латерализации опухоли (когда опухоль строго в области клитора, задней комиссуры) прогноз не определен.

Примеры конкретного выполнения "Способа прогнозирования безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы".

Пример 1. К., 70 лет. Обратилась в РНИОИ по поводу лейкоплакии. Возраст менархе 18 лет, в анамнезе родов - 3, абортов - 3. Наступление менопаузы в 54 года, длительность менопаузы к моменту заболевания 26 лет. Длительность заболевания 1 месяц.

По результатам осмотра опухоль диаметром 2,0 см, расположена на левой большой половой губе без вовлечения соседних структур, в частности клитора и задней комиссуры. Пальпируются увеличенные, малоподвижные пахово-бедренные лимфоузлы. Верифицирован рак вульвы.

В предоперационном периоде проведен курс эндолимфатической полихимиотерапии, после чего произведена вульвэктомия в сочетании с двусторонней пахово-бедренной лимфоаденэктомией.

С учетом левосторонней локализации опухоли, позднего прихода менархе, 3 абортов в анамнезе, метастатического поражения регионарных лимфоузлов - прогноз не благоприятен.

Рецидив возник через 7 месяцев относительно начала комплексного лечения.

Пример 2. Н. , 51 год. Обратилась в РНИОИ с жалобами на жжение и зуд в области наружных половых органов.

Возраст менархе 13 лет, в анамнезе родов - 2, абортов - 6. Наступление менопаузы в 43 года, длительность менопаузы к моменту заболевания 8 лет. Длительность заболевания 7 месяцев.

По данным осмотра опухоль диаметром 6,0 см расположена на правой малой половой губе без вовлечения соседних структур, в частности клитора и задней комиссуры. Пальпируются увеличенные регионарные лимфоузлы. Верифицирован рак вульвы.

В предоперационном периоде проведен курс эндолимфатической полихимиотерапии, после чего произведена вульвэктомия в сочетании с двусторонней пахово-бедренной лимфоаденэктомией.

С учетом правостороннего расположения опухоли, раннего прихода менархе, 2 родов в анамнезе, метастатического поражения регионарных лимфоузлов - прогноз не благоприятен.

Рецидив возник через 6 месяцев после начала проведения комплексного лечения.

Технико-экономическая эффективность "Способа прогнозирования безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы".

Технико-экономическая эффективность "Способа прогнозирования безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы" заключается в том, что для его реализации не требуется оборудование и реактивы для биохимических, радиоиммунных исследований, специально обученный персонал. Прогнозирование безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы позволяет индивидуально планировать лечебно-профилактические мероприятия, рационально использовать лекарственные средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано у женщин менопаузального возраста для прогнозирования безрецидивного периода после завершения комплексного лечения рака вульвы. Сущность способа заключается в том, что у женщин менопаузального возраста с латерализацией опухоли определяют сторону расположения опухоли, возраст менархе, количество абортов и родов и длительность безрецидивного периода при левосторонних локализациях прогнозируют в обратной зависимости от возраста менархе и количества абортов, при правосторонних локализациях - в прямой зависимости от возраста менархе и в обратной зависимости от количества родов. Способ позволяет индивидуально планировать лечебно-профилактические мероприятия, рационально использовать лекарственные средства. 4 ил., 3 табл.

Способ прогнозирования безрецидивного периода после комплексного лечения рака вульвы, отличающийся тем, что у женщин менопаузального возраста с латерализацией опухоли определяют сторону расположения опухоли, возраст менархе, количество абортов и родов и длительность безрецидивного периода при левосторонних локализациях прогнозируют в обратной зависимости от возраcта менархе и количества абортов, при правосторонних локализациях - в прямой зависимости от возраста менархе и в обратной зависимости от количества родов.