СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2005 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при диагностическом исследовании возникновения рецидивов у менопаузальных больных раком молочной железы после комплексного лечения.

Возможность предвидеть развитие рецидива рака молочной железы у пациенток в постлечебном периоде имеет важное значение в плане своевременной коррекции тактики лечебных мероприятий и в этом отношении представляет актуальное направление в клинической онкологии.

Известен "Способ диагностики обострения миелоидной лейкемии" (см. Catini С. и др. Histochemical journal, 1997, №33, Р. 141-151), путем использования показателя содержания гистамина в форменных элементах крови (базофилах, нейтрофилах, эозинофилах) у больных миелоидной лейкемией в фазе обострения и фазе ремиссии. В исследовании установлен факт увеличения концентрации гистамина в клетках крови при обострении миелоидной болезни. Однако предлагаемый способ не имеет прогностического значения. Кроме того, выявлено, что повышение уровня гистамина установлено для больных со злокачественным поражением кроветворной системы, что ограничивает использование результатов данного способа диагностики.

Известен "Способ диагностики рака молочной железы" (см. Шахтарин В.В. и др. Вопр. онкол., 1992, Т.3, 38, №4, с.433), выбранный нами в качестве прототипа, путем определения в крови при мониторинге рака молочной железы опухолемодифицированнных антигенов МСА и СА-125. Установлено, что при прогрессировании процесса в большинстве случаев наблюдают повышение в крови концентрации обоих опухолевых маркеров. Универсальный опухолевый маркер, который обнаруживался бы у всех больных с онкопатологией и при этом был бы абсолютно специфичным, пока неизвестен. В связи с этим, с целью повышения информативности, требуется определение одновременно двух опухолевых маркеров. Недостатком данного способа определения опухолевых маркеров, помимо выше сказанного, является высокая стоимость анализа, что особенно важно при его многократном повторении в ходе наблюдения за больными после радикального лечения.

Целью изобретения является доклиническое выявление рецидивирования рака молочной железы у пролеченных больных менопаузального возраста.

Поставленная цель достигается тем, что в динамике наблюдения за менопаузальными больными раком молочной железы после комплексного лечения констатируют развитие рецидива рака молочной железы при снижении соотношения концентрации эстриола к сумме концентраций эстрона и эстрадиола в моче с 1,68±0,23 у больных без рецидива до 0,74±0,12 у пациенток, проживших без рецидива менее одного года, до 0,65±0,13 у больных, проживших без рецидива от 2 до 6 лет и до 0,50±0,10 у больных с безрецидивным периодом от 6 до 10 лет.

Изобретение "Способ прогнозирования рецидива рака молочной железы" является новым, так как оно неизвестно в области медицины при биохимических исследованиях в онкологии с целью доклинического выявления возникновения рецидивов у больных раком молочной железы в менопаузальном периоде после комплексного лечения.

Новизна изобретения заключается в том, что в динамике наблюдения за менопаузальными больными раком молочной железы после комплексного лечения констатируют развитие рецидива рака молочной железы при снижении соотношения концентрации эстриола к сумме концентраций эстрона и эстрадиола в моче с 1,68=0,23 у больных без рецидива до 0,74±0,12 у пациенток, проживших без рецидива менее 1 года, до 0,65±0,13 у больных, проживших без рецидива от 2-х до 6 лет и до 0,50±0,10 у больных с безрецидивным периодом от 6 до 10 лет.

Изобретение "Способ прогнозирования рецидива рака молочной железы" является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах. "Способ прогнозирования рецидива рака молочной железы" выполняется следующим образом.

Одним из эндогенных факторов, способных влиять на опухолевую трансформацию клеток молочной железы и рост опухоли, является гормональный гомеостаз, в частности, состояние синтеза и секреции женских половых стероидных гормонов эстрогенов. В настоящее время есть основания считать эстрогены факторами онкологического риска, поскольку, как было установлено, рак молочной железы характеризуется эстрогенозависимостью, а кроме того, половые гормоны участвуют в активации ряда онкогенов, стимулирующих пролиферацию клеток рака молочной железы (Vessela Nedelcheva Kristensen, Nobuhiro Harada, Tom Kristensen, Anne Zise Brresen-Dale. Генетический полиморфизм и вариабельность метаболизма стероидных гормонов: связь с риском развития рака молочной железы. Вопр. онкол., 2001, т.47, №2, с.156). Имеющиеся факты определяют целесообразность поиска предикторов рецидивирования рака молочной железы среди показателей данного класса гормонов, к которому относятся три соединения - эстрон (Э₁), эстрадиол (Э₂) и эстриол (Э₃).

С этой целью проведено исследование уровня суточной экскреции с мочой эстрона, эстрадиола и эстриола у 23 менопаузальных больных раком молочной железы III стадии до начала лечения и затем в динамике наблюдения за больными в течение от шести месяцев до 10 лет после комплексного лечения. Концентрацию гормонов определяли общепринятым биохимическим методом (Савченко О.Н. Гормоны яичника и гонадотропные гормоны. Л., 1967, с.221-225).

Для выявления характерных особенностей экскреции эстрогенов при развитии рецидива рака молочной железы осуществляли сравнительный анализ показателей у больных, у которых рецидив заболевания возник в период до одного года после завершения лечения (5 человек), от 2-х до 6-ти лет (7 человек) и от 6-ти до 10 лет после лечения (5 человек) с показателями у пролеченных больных, живущих в эти периоды без рецидива, а также с их исходным уровнем до начала лечебных мероприятий. Рассчитывали соотношение концентраций эстриола с концентрациями эстрона и эстрадиола (Э₃/Э₁+Э₂). Установлено, что независимо от срока возникновения рецидива в постлечебном периоде соотношение Э₃/Э₁+Э₂ у этих больных оказывается статистически достоверно сниженным как по сравнению с его исходной величиной, так и в еще большей степени по сравнению с данным показателем у пролеченных больных, не имеющих рецидива.

ТаблицаДинамика экскрекции эстрогенов у больных раком молочной железы в зависимости от наличия или отсутствия рецидиваГруппыЭстрогены (нмоль/сут)Соотношение
Э₃/Э₁+Э₂ЭстронЭстрадиолЭстриолБольные до лечения7,35±0,727,0±0,6919,98±1,681,39±0,21Рецидив    заболевания:    в период до 1 года7,50±0,774,45±0,458,70±1,120,70±0,12*от 2 до 6 лет9,63±1,055,95±0,5610,15±1,050,65±0,13*от 6 до 10 лет11,38±1,197,14±0,669,31±1,010,50±0,09*Больные без    рецидива (3-я    клиническая группа)6,58±0,213,78±0,1117,43±1,751,68±0,28* - статистически достоверное различие по сравнению с показателями до лечения и с 3-й клинической группой

Важно подчеркнуть при этом, что величина соотношения Э₃/Э₁+Э₂ у больных с рецидивом не зависела от момента его развития и не отличалась достоверно между всеми рассматриваемыми группами больных с рецидивам заболевания, составляя в среднем 0,74±0,12, 0,65±0,13 и 0,50±0,09 соответственно.

Полученные данные свидетельствуют о выраженной связи между развитием рецидива и низким уровнем соотношения Э₃/Э₁+Э₂, что можно рассматривать в качестве характерной особенности гормонального гомеостаза, создающей необходимые условия для рецидивирования. Существование тесной зависимости развития рецидива от низкой концентрации эстриола и, соответственно, низких показателей его соотношения с содержанием эстрона и эстрадиола может служить надежным тестом для доклинического выявления рецидива рака молочной железы при мониторинге больных 3-й клинической группы. Снижение соотношения Э₃/Э₁+Э₂ до значений менее 1,0 у этих пациенток в любой по длительности период наблюдения является сигналом уже развивающегося рецидива заболевания и указывает на необходимость проведения дополнительного обследования и начала соответствующих лечебных мероприятий.

Примеры конкретного применения "Способа прогнозирования рецидива рака молочной железы" на больных.

Больная Литвина А.Ф., 1937 года рождения, обратилась за помощью в РНИОИ в январе 1992 года. Опухоль в левой молочной железе обнаружила за 6-7 месяцев до этого, занималась самолечением (растирала опухоль камфорным спиртом).

При поступлении в стационар для лечения общее состояние было относительно удовлетворительным. Над легкими - везикулярное дыхание, тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс 76 в минуту, АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме. Менопауза 5 лет. Молочные железы развиты правильно. В нижних квадрантах левой молочной железы пальпируется плотная бугристая опухоль 6 см в диаметре с неполной фиксацией кожи над ней с втяжением соска. В левой подмышечной области - неполностью смещенный плотный лимфоузел до 3 см в диаметре. При пункционной биопсии опухоли - цитологический анализ №137-138: разрозненно и в комплексах обнаружены атипичные клетки умеренно дифференцированной карциномы.

Проведенное обследование не обнаружило признаков метастатического поражения опухолью других органов и систем (легких, печени, костей, кожи).

Был установлен диагноз - рак левой молочной железы с метастазами в левые подкрыльцовые лимфоузлы, Т₃N₂М₀, стадия III, клиническая группа 2.

Исследовали содержание в суточной моче эстрогенов - отношение Э₃/Э₁+Э₂=1,64.

С 11 по 23 января 1992 года первый курс полихимиотерапии, суммарно введено 75 мг метотрексата, 60 мг доксорубицина, 1600 мг циклофосфана, 2750 мг 5-фторурацила. С 13 по 27 февраля 1992 года - 2-й курс полихимиотерапии в тех же дозах. 21 марта 1992 года произведена операция - радикальная мастэктомия слева. Гистоанализ №642535-37 - инфильтрирующий протоковый рак в молочной железе, в подкрыльцовых, подключичных, подлопаточных лимфоузлах - метастазы рака. С 3 по 30 апреля 1992 года послеоперационная дистанционная гамма-терапия на пути регионарного лимфооттока и пять курсов адъювантной полихимиотерапии по CMF-схеме.

При контрольном обследовании в марте 2003 года - самочувствие вполне удовлетворительное, жалоб особых не предъявляет, признаков местного рецидива не обнаружено: послеоперационный рубец гладкий, регионарные лимфоузлы не увеличены, метастазы в отдаленные органы и системы не определяются.

14 марта 2003 года исследовали уровни эстрогенов в суточной моче, обнаружено содержание эстрона 6,53 нмоль/сут, этрадиола - 4,0 нмоль/сут, эстриола - 16,11 нмоль/сут. Э₃/Э₁+Э₂=1,53.

Таким образом, высокое значение отношения Э₃/Э₁+Э₂ сочетается с отсутствием рецидива рака молочной железы на протяжении более 10 лет.

Больная Иванова М.И., 1941 года рождения. История болезни №3446/ю. Обратилась в РНИОИ, когда обнаружила опухоль в правой молочной железе 5,5 см в диаметре, подкрыльцовый лимфоузел 2,5 см в диаметре. Менопауза 2 года.

При пункционной биопсии опухоли обнаружены клетки карциномы. Установлен диагноз - рак правой молочной железы с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы справа, Т₃N₂М₀, стадия III, группа II.

С 25 февраля по 23 марта 1990 года проведен предоперационный курс полихимиотерапии CMFV-схеме, суммарно введено 4 мг винкристина, 100 мг метотрексата, 6000 мг 5-фторурацила, 2800 мг циклофосфана. Опухоль и подкрыльцовый лимфоузел уменьшились на 50%. С 23 марта по 20 апреля 1990 года - предоперационная дистанционная гамма-терапия на молочную железу и подкрыльцовое поле по 40 Гр.

15 мая 1990 года выполнена операция - радикальная мастэктомия справа. Гистоанализ №231382-385 - инфильтрирующий протоковый рак, в подкрыльцовых лимфоузлах метастазы. С 15 июня по 13 июля - послеоперационная дистанционная гамма-терапия на пути лимфооттока - парастернальные и над-подключичные поля по 40 Гр.

До февраля 1999 года чувствовала себя вполне удовлетворительно. Признаков рецидива заболевания не обнаруживалось. При осмотре 25 февраля 1999 года обнаружена опухоль в левой молочной железе до 3 см в диаметре под ареолой и 4 см в диаметре в наружных квадрантах. В правой подкрыльцовой области метастатическое поражение кожи и мягких тканей опухолью 3 см в диаметре по ходу послеоперационного рубца на месте правой молочной железы. При пункционной биопсии опухоли №4293-95 - атипичные клетки карциномы. Таким образом, одномоментно диагностирован рецидив рака правой молочной железы и рак второй молочной железы.

26 февраля исследовано содержание эстрогенов в суточной моче: эстрон - 10,2 нмоль/сут, эстрадиол - 7,2 нмоль/сут, эстриол - 8,9 нмоль/сут. Отношение Э₃/Э₁+Э₂=0,51.

Следовательно, низкая величина отношения Э₃/Э₁+Э₂ у больной через 9,5 лет после радикальной операции сочеталась с развитием рецидива рака молочной железы.

Больная Кузнецова Л.И., 1943 года рождения, история болезни №11533/20, обратилась в РНИОИ в декабре 1990 года, когда обнаружила опухоль в левой молочной железе около 3,5 см в диаметре. При пункционной биопсии - клеток рака не обнаружено, поэтому лечение начато с операции. Длительность менопаузы 2 года.

11 января 1991 года произведена секторальная резекция с последующей мастэктомией с подкрыльцово-подлопаточной лимфаденэктомией. Гистологический анализ №294413, 294806-813: инфильтрирующий протоковый рак в подключичных лимфоузлах - метастаз рака. Был установлен диагноз - рак левой молочной железы с метастазами в подключичные лимфоузлы, T₂N₃M₀, стадия III, группа II.

После операции проведена дистанционная гамма-терапия на пути лимфооттока по 40 Гр на каждое поле, адъювантную химиотерапию по CMFV-схеме проводили в 4-недельном режиме до июня 1991 года.

При контрольном обследовании пациентки 20-22 октября 1992 года клинических признаков рецидива рака не обнаружено. Исследовано содержание эстрогенов в моче. Эстрон - 7,11 нмоль/сут, эстрадиол 5,8 нмоль/сут, эстриол - 9,2 нмоль/сут. Отношение Э₃/Э₁+Э₂=0,71.

В связи со значительным снижением Э₃/Э₁+Э₂ по сравнению с показателем у больных без рецидива заболевания назначена повторная явка для осмотра и всестороннего обследования через 1 месяц. При обследовании через месяц были обнаружены очаги гиперфиксации радиофармпрепарата в различных отделах скелета, свидетельствовавшие о появлении метастазов в костной системе.

Таким образом, значительное снижение величины отношения Э₃/Э₁+Э₂ явилось признаком появления метастазов рака молочной железы у больной до клинического их проявления.

Технико-экономическая эффективность "Способа прогнозирования рецидива рака молочной железы" заключается в том, что на основании биохимического исследования определяют доклиническое рецидивирование рака молочной железы после комплексного лечения больных менопаузального возраста. Прогнозирование возникновения рецидива в определенный промежуток времени на основе соотношения гормональных показателей эстрона, эстрадиола и эстриола обеспечивает точность диагностики, простоту исследования, минимальные затраты на биохимическое исследование. Полученные прогностические факторы рецидивирования указывают на необходимость начала соответствующих лечебных мероприятий и позволяют планировать этапы проведения эффективного лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим методам исследования в онкологии. Сущность способа заключается в том, что в динамике наблюдения за менопаузальными женщинами после комплексного лечения констатируют развитие рецидива рака молочной железы при снижении соотношения концентрации эстриола к сумме концентраций эстрона и эстрадиола в моче с 1,68±0,23 у больных без рецидива до 0,74±0,12 - у пациенток, проживших без рецидива менее одного года, до 0,65±0,13 у больных, проживших без рецидива от 2-х до 6 лет, и до 0,50±0,10 у больных с безрецидивным периодом от 6 до 10 лет. Изобретение обеспечивает доклиническое выявление рецидива рака молочной железы, а также точность и простоту способа. 1 табл.

Способ доклинической диагностики рецидива рака молочной железы, включающий биохимическое исследование биологической жидкости пациента, отличающийся тем, что у менопаузальных женщин после комплексного лечения рака молочной железы в динамике определяют концентрацию эстриола, эстрона и эстрадиола в моче, вычисляют соотношение эстриола к эстрону и эстрадиолу и при значении его 1,68±0,23 констатируют отсутствие рецидива, а при его снижении до значений 0,74±0,12 у пациенток, проживающих без рецидива менее 1 года, до 0,65±0,13 у пациенток, проживших без рецидива от 2 до 6 лет, и до 0,50±0,10 у пациенток, проживших без рецидива от 6 до 10 лет, констатируют развитие рецидива.