ЖИДКИЕ АНТАЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2002 года по МПК A61K33/06 A61K33/08 A61K33/10 A61K33/12 A61P1/04 

Описание патента на изобретение RU2193889C2

1. Область изобретения
Данное изобретение относится к жидким антацидным композициям и способам их получения. В частности, данное изобретение относится к жидким антацидным композициям карбоната кальция без консерванта, содержащим дополнительно щелочное соединение в качестве регулирующего рН агента. Композиции имеют конечный рН продукта выше 9,0, что обеспечивает повышенную устойчивость к бактериальному загрязнению и лучшие вкусовые качества продукта.

2. Описание предшествующего уровня техники
Желудочными антацидными средствами служат агенты, нейтрализующие или выводящие кислоту из содержимого желудка. Антацидные средства широко используются в лечении различных желудочно-кишечных расстройств, таких как пептическая язва и гастрит. Антацидные средства используют также для ослабления кислотной диспепсии, изжоги, расстройства пищеварения, повышенной кислотности, рефлюксэзофагита и тому подобного. Клиническое применение антацидных средств основано на их способности нейтрализовать желудочную кислотность и повышать рН желудочной секреции. Хотя антацидные средства не нейтрализуют всю желудочную кислоту, повышение рН желудка от 1,3 до 2,3 нейтрализует 90%, а повышение рН до 3,3 нейтрализует 99% желудочной кислоты. Большинство медиков полагает, что для оптимального излечивания пептической язвы рН желудка должен поддерживаться около 3-3,5. Следовательно, желательно, чтобы антацидное средство отличалось высокой способностью к нейтрализации кислот и высокой скоростью нейтрализации желудочной кислоты.

Используемые в настоящее время антацидные средства получают из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроокись магния и гидроокись алюминия являются наиболее сильнодействующими соединениями магния и алюминия и часто используются в комбинации. Кроме того, применяются также окись магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магальдрат (алюминиево-магниевый гидроксид моногидрат - AlMg(OH)7) и трисиликат магния. Антацидные средства доступны как в виде жидких суспензий, так и в виде твердых лекарственных форм. В основном жидкие антацидные суспензии предпочтительнее по сравнению с таблетками и порошками, поскольку они более быстро и эффективно растворяются и обладают большей способностью к реагированию и нейтрализации желудочной кислотности.

Одной из основных проблем, связанных с антацидными жидкостями, является отсутствие согласия пациента на их прием из-за плохих вкусовых качеств жидких препаратов. В дополнение к собственному вкусу антацидных активных соединений существует горький вкус, связанный с необходимыми консервантами, которые требуется добавлять. Жидкие антацидные препараты обычно восприимчивы к бактериальному обсеменению; см. "Microbiological Stability of Oral Dosage Forms, Problems with Liquid Antacids", S.T.P. Pharma 1 (8) 720-726 (1985). рН любого водного щелочного раствора является решающим фактором для регулирования роста бактерий в растворе. Обычно кислотные растворы (рН менее 4,5) или щелочные растворы (рН выше 9,5) менее пригодны для роста бактерий, чем нейтральные растворы (рН 6-9); см., "Preservative-Free and Self-Preserving Cosmetics and Drugs", Ed. J.J. Kabara and D.S. Orth, pg. 245-246 (1996). В большинстве случаев способность к ограничению бактериального роста может быть усилена добавлением консерванта. В свою очередь, на разложение консерванта в растворе может влиять рН конечного продукта. В большинстве случаев используют подходящие сочетания рН конечного продукта и интервала рН, при котором консервант наиболее эффективен.

Карбонат кальция в суспензии обычно имеет значение рН в слабощелочном интервале 8,5-9,0; (см. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition, vol. A15, pg 320). В США отсутствуют одобренные системы консервантов, оптимально функционирующие при этом рН. Алкильные эфиры парагидроксибензойной кислоты (парабены, например бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) наиболее широко используются в качестве консервантов, поскольку они предлагают право наиболее эффективного выбора, но они разлагаются с течением времени, и этот процесс разложения растет экспоненциально с ростом рН; см. "A Comparative Study of the Effectiveness of Preservatives in Twelve Antacid Suspensions" Drug Development and Industrial Pharmacy 13(8), 1429-1446 (1987). Следовательно, для достижения адекватных концентраций консерванта на всем протяжении срока хранения продукта со щелочным рН первоначально требуется добавлять большее количество консерванта. Однако это может влиять на вкус конечного продукта, поскольку известно, что парабены обладают плохими вкусовыми качествами.

Следовательно, существует потребность в системе консервантов для жидких антацидных препаратов с уровнями рН выше 7, эффективно ингибирующей биологическое обсеменение на всем протяжении срока хранения продукта без неблагоприятного воздействия на вкус конечного продукта.

Один из путей ингибирования разложения консерванта состоит в снижении рН антацидной суспензии. Это может быть сделано добавлением таких буферных систем, как лимонная кислота и винная кислота. Например, в патенте США 5455050 описана антацидная суспензия карбоната кальция/магниевой соли, содержащая такой карбокислотный буферный агент, как винная кислота. Однако для снижения рН до достаточного уровня, порядка рН 7, при котором разложение консерванта минимально, требуются большие количества таких буферов. Добавление таких количеств указанных кислотных буферов может в свою очередь неблагоприятно воздействовать на способность антацидного средства к нейтрализации кислот. Патент США 5498426 связан сто стабилизацией рН суспензии карбоната кальция в интервале рН 7,5-8,5. Следует отметить, что эти препараты также содержат парабены, что приводит к получению продукта с неприятным вкусом и к отказу пациентов его принимать. Таким образом, существует необходимость в способе сохранения антацидных жидких суспензий карбоната кальция, позволяющем получить продукт с приятным вкусом.

Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к жидким антацидным препаратам карбоната кальция без консерванта, обладающим улучшенными вкусовыми свойствами, включающим карбонат кальция в смеси с одним иди более регулирующим рН агентом для поддержания рН выше 9,0, предпочтительно выше 9,5. Превосходная устойчивость к бактериальному обсеменению достигается путем увеличения рН. Кроме того, исключение консерванта приводит к улучшению вкусовых качеств продукта. Далее, добавление регулирующего рН агента в соответствии с данным изобретением благоприятствует получению продукта со стабильным рН, т.е. продукта, способного длительное время сохранять рН выше 9,0.

Подробное описание
Данное изобретение относится, в частности, к щелочным жидким антацидным препаратам карбоната кальция, включающим эффективное количество антацидного средства на основе карбоната кальция и, необязательно, одно или более дополнительных нейтрализующих кислоту соединений, регулятор рН для поддержания рН жидкого препарата выше 9,5 и, необязательно, один или более других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Предпочтительно препарат содержит (100 - 2000 мг)/5 мл карбоната кальция и около (1 - 500 мг)/5 мл регулятора рН.

Регуляторами рН, пригодными для применения в настоящем изобретении, служат те регуляторы, которые являются сильнощелочными в водных растворах, с рН выше 10,0. Количество регулятора рН, требуемое для поднятия и поддержания рН препарата карбоната кальция выше 9,5, составляет обычно более 1 мг/5 мл. Кроме того, добавленный регулятор рН может также действовать как дополнительное активное нейтрализующее кислоту соединение, и поэтому с этой целью при необходимости можно добавлять дополнительное количество регулятора рН. Регулятор рН можно выбирать из группы, включающей следующие соединения: гидроокись магния; окись магния; фосфаты магния; карбонат магния; основной карбонат магния; глицинат магния; силикаты магния; алюмосиликат магния; такие щелочные глины, как бентонит; цеолиты; окись кальция; гидроокись кальция; фосфаты кальция; магальдрат, гидротальцит; дигидроксиалюмо-натриевый карбонат; гидроокиси щелочных металлов; фосфаты; карбонаты и бикарбонаты; гидроокись аммония; бикарбонат аммония; карбонат аммония; этаноламин; диэтаноламин; триэтаноламин; тетранатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота и ее гидраты. Для повышения рН суспензии карбоната кальция выше 9,5 можно использовать один или более таких регуляторов рН.

Удобно, чтобы количество антацидного средства в препарате соответствовало, например, интервалу 2-40% в отношении веса к объему композиции (вес/об. ). Выгодно применять смесь, содержащую приблизительно 2-25% вес./об. карбоната кальция и около 0,02-10% регулятора рН. Карбонат кальция и регулирующие рН агенты обычно применяют в виде индивидуальных порошков, желательно микронизированных порошков.

Регулятор рН добавляют в количестве, требуемом для доведения рН препарата до уровня выше 9,5. Например, регулирующий рН агент может составлять 0,02-10% вес. /об. композиции, обычно порядка (1-500 мг)/5 мл. рН Конечного продукта составляет около 9,5, предпочтительно в диапазоне 9-12,5.

Композиция по данному изобретению может быть введена в унифицированной лекарственной форме, к примеру, 4 раза в день. Лекарственная доза зависит от используемых активных агентов, требующего лечения, состояния, возраста и веса пациента. Характерные примеры доз составляют 5-30 мл препарата, содержащего дозированное количество антацидного средства, выбранного для достижения требуемого нейтрализующего кислоту эффекта. Подходящий интервал доз для карбоната кальция соответствует 100-2000 мг.

В дополнение к карбонату кальция жидкие композиции по данному изобретению могут содержать одно или более нейтрализующих соединений, обычно применяемых в общепринятых антацидных суспензиях. Например, жидкая суспензия может содержать в смеси с карбонатом кальция такие дополнительные нейтрализующие кислоту соединения, как трисиликат магния, гидроокись магния и тому подобные. Как указано, используемый регулятор рН может также действовать как дополнительное нейтрализующее кислоту соединение, и для этой цели может быть использован любой из перечисленных выше агентов, регулирующих рН.

Жидкие композиции по данному изобретению представляют собой водные суспензии, содержащие активные ингредиенты в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, обычно используемыми в водных суспензиях для перорального введения. Такими эксципиентами могут служить подходящие суспендирующие агенты, например альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь, аравийская камедь, ксантановая камедь, камедь робинии (locust bean gum или Carob), и такие производные целлюлозы, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза или их смеси. Могут быть также включены диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как сложные эфиры сорбитана или лецитин, препятствующие гелеобразованию добавки, модификаторы поверхности, водные или неводные разбавители, такие как раствор сорбита, этиловый спирт или фракционированные растительные масла, или растворители.

Композиции могут также содержать целесообразные корригенты, красители и/или подсластители. Подходящие корригенты имеют фруктовые привкусы, мятный, лакричный привкусы или привкусы жевательных резинок. Подсластителями могут служить, к примеру, объемные подслащивающие средства или полиолы (например, мальтит, сорбит) и/или сильные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам К.

К препарату могут быть добавлены другие активные агенты. Например, могут быть добавлены ветрогонные средства, анальгетики, средства против поноса, Н2-рецепторные антагонисты, ингибиторы нагнетания протонов, спазмолитические средства или противопенные средства, такие как симетикон, равно как другие желудочно-кишечные агенты в дозированных количествах, обычно используемые для лечения желудочно-кишечной дисфункции.

Жидкие антацидные композиции по данному изобретению могут быть получены общепринятыми способами, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Так, к примеру, антацидное средство и регулятор рН могут быть при желании смешаны с подходящими эксципиентами и диспергированы в водном разбавителе.

Как указано, применение регулятора рН для повышения рН антацидной композиции по данному изобретению обеспечивает улучшенные вкусовые качества и устойчивость к росту бактерий. Применение регулятора рН для повышения рН позволяет сделать это без риска для кислотной нейтрализующей способности антацидного средства. Кроме того, поскольку не требуется добавлять консервант, такой как парабены, то вкус конечного продукта значительно улучшается по сравнению с известным уровнем техники. К тому же предполагаемый срок хранения продукта может быть значительно увеличен по сравнению с существующими промышленно выпускаемыми антацидными суспензиями, содержащими карбонат кальция, поскольку продукт по существу без консерванта, и поэтому к нему не относятся ограничения по сроку хранения, связанные с разложением консерванта.

Как указано, применение регулятора рН по данному изобретению обеспечивает продукт со стабильным рН на протяжении срока хранения продукта. Совершенно неожиданно добавление регулятора рН в указанных выше количествах способно оказывать буферное действие на композицию и поддерживать рН на уровне, достаточном для обеспечения устойчивости к бактериальному обсеменению на протяжении срока хранения продукта.

С целью дополнительной иллюстрации данного изобретения и его преимуществ приведены следующие далее характерные примеры, следует понимать, что эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают рамки объема данного изобретения.

Пример 1
Жидкая антацидная композиция, содержащая в качестве регулятора рН гидроокись магния.

Получали жидкую антацидную композицию по данному изобретению, содержащую ингредиенты, представленные в табл. А.

В подходящий препаративный сосуд, такой как сосуд из очищенной нержавеющей стали, вносили сорбит и воду. Добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли карбонат кальция и перемешивали в течение 15 мин. После чего добавляли гидроокись магния, корригент и сахарин и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем суспензию дробили и пастеризовали при 68oС и заливали в бутылки.

Пример 2
Жидкая антацидная композиция, содержащая в качестве регулятора рН карбонат натрия.

Получали жидкую антацидную композицию по данному изобретению, содержащую следующие ингредиенты, представленные в табл. В.

В подходящий препаративный сосуд, такой как сосуд из очищенной нержавеющей стали, вносили сорбит и воду. Добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли карбонат кальция и перемешивали в течение 15 мин. После чего добавляли карбонат натрия, корригент и сахарин и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем суспензию дробили и пастеризовали при 68oС и заливали в бутылки.

Пример 3
Жидкая антацидная композиция, содержащая в качестве регулятора рН дигидроксиалюмо-натрийкарбонат (DASC) (см. табл. С).

В 1,5-литровый сосуд, снабженный IKA-миксером, помещали 400 г деионизированной воды и 200 г 70% раствора сорбита. При использовании мешалки, установленной на высокую скорость, к смеси добавляли 32,5 г ксантановой камеди и перемешивали до тех пор, пока гидратировалась вся камедь. После полного диспергирования камеди в сосуд также при высокой скорости перемешивания добавляли 20 г 30% эмульсии симетикона. Сразу после полного диспергирования эмульсии симетикона добавляли 160 г карбоната кальция и следующие ингредиенты в порядке перечисления: 80 г DASC-порошка, 50 г корригента, 2,85 г сахарина натрия и, наконец, 280 г воды. Затем суспензию гомогенизировали и пастеризовали в пластиковых бутылках.

Пример 4
Жидкая антацидная композиция, содержащая в качестве регулятора рН гидроокись магния.

Получали жидкую антацидную композицию по данному изобретению, содержащую ингредиенты, представленные в табл. D.

В подходящий препаративный сосуд, такой как сосуд из очищенной нержавеющей стали, вносили сорбит и воду. Добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли карбонат кальция и перемешивали в течение 15 мин. После чего добавляли гидроокись магния, корригент и сахарин и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем суспензию гомогенизировали при 500 фунт/кв.дюйм (35,15 кг/см2), пастеризовали при 68oС и заливали в бутылки.

Буферирование
рН Композиции примера 1, содержащей 120 мг/5 мл гидроокиси магния, контролировали во времени и сравнивали с рН контрольной композиции, не содержащей регулятор рН. Результаты приведены в таблице 1.

Табл.1 демонстрирует, что регулятор рН эффективен в поддерживании рН антацидной композиции выше 9,5 на протяжении измеряемого периода времени.

Испытание противобактериальной эффективности
Жидкую антацидную композицию примера 1 и состав для сравнения, не содержащий регулятор рН, но содержащий консервант, испытывали на устойчивость к бактериальному росту согласно способам, учрежденным фармакопеей США, используя USP-стандартные микроорганизмы. Оба образца исследовали также с USP-микроорганизмами, перечисленными для включения в USP-АМЕ-испытание: Escherichia Coil ATCC 8739 и Pseudomonas aeroginosa ATCC 9027.

Приемлемым критерием для этого способа является следующий: по жизнеспособным бактериям, не более 150% от начальной инокуляции на 14 и 28 дни, и по жизнеспособным дрожжам и плесеням, не более чем 150% от начальной инокуляции на 14 и 28 дни. Для повторной инокуляции используют те же критерии. Результаты приведены ниже в табл. 2 и 3.

Приведенные результаты показывают, что для микроорганизмов Escherichia coli ATCC 8739 и Pseudomonas aerugenosa ATCC 9027 состав для сравнения без регулятора pH не проходит по принятым выше критериям, тогда как жидкий образец СаСО3/Мg(ОН)2 примера 1 проходит тест. Таким образом, только жидкий образец CaCO3/Mg(OH)2 по данному изобретению, содержащий регулятор рН, удовлетворяет критерию устойчивости к росту бактерий при использовании в оценке USP микроорганизмов E.coli и Ps. aeruginosa.

Похожие патенты RU2193889C2

название год авторы номер документа
ЖИДКИЕ АНТАЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ 2003
  • Хэйзенмейер Дональд Л.
  • Кейс Джон
  • Джентри Эбби
  • Шах Инду Г.
RU2322246C2
ТЕРМОСТАБИЛЬНАЯ АНТАЦИДНАЯ СУСПЕНЗИЯ 1999
  • Биерл Дуглас С.
  • Дубек Джон Дж.
  • Макналли Джерард П.
RU2223092C2
ПРИМЕНЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКОГО ЭКСТРАКТА ЦИТРУСОВЫХ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В КАЧЕСТВЕ СИСТЕМЫ КОНСЕРВАНТОВ В ЖИДКОСТЯХ, ЭМУЛЬСИЯХ, СУСПЕНЗИЯХ, КРЕМАХ И АНТАЦИДАХ 2016
  • Барраза Хавьер
  • Мунис Рената
RU2714879C2
ПРИМЕНЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКОГО ЭКСТРАКТА ЦИТРУСОВЫХ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И КСИЛИТА В КАЧЕСТВЕ СИСТЕМЫ КОНСЕРВАНТОВ В ЖИДКОСТЯХ, ЭМУЛЬСИЯХ, СУСПЕНЗИЯХ, КРЕМАХ И АНТАЦИДАХ 2016
  • Барраза Хавьер
  • Мунис Рената
RU2715906C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУСПЕНЗИИ, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ КРАСИТЕЛЕЙ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2005
  • Бюлер Гейл К.
RU2395275C2
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ СПОСОБОМ ПОГРУЖЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КРАХМАЛ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ АМИЛОЗЫ 2009
  • Чэнь Джен-Чи
RU2486917C2
КОМПОЗИЦИИ СИМЕТИКОН-БЕЗВОДНЫЙ ФОСФАТ КАЛЬЦИЯ 1998
  • Лубер Джозеф Р.
  • Мэдисон Гленн
  • Макнэлли Джерард
RU2216317C2
ТВЕРДЫЕ ИЛИ ПОЛУЖИДКИЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2008
  • Ли Дер-Ян
  • Шэнь Роберт
  • Чэнь Джен-Чи
  • Чэнь Винсент
RU2471480C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ СТАБИЛИЗАЦИИ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ 2005
  • Николс Уилльям Майкл
RU2391115C2
ТВЕРДАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА СИМЕТИКОНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2002
  • Шимчак Кристофер Э.
  • Уолтер Джеймс Т.
RU2362569C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 193 889 C2

Реферат патента 2002 года ЖИДКИЕ АНТАЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ

Изобретение относится к медицине, в частности к жидким антацидным композициям карбоната кальция, содержащим один или более регуляторов рН для поддержания рН выше 9,0, предпочтительно выше 9,5. Полученная антацидная жидкость обладает повышенной устойчивостью к бактериальному разрушению и улучшенными вкусовыми качествами. 3 c. и 9 з.п. ф-лы, 7 табл.

Формула изобретения RU 2 193 889 C2

1. Жидкий антацидный препарат без консерванта со стабильным рН на протяжении всего времени хранения, в основном состоящий из приблизительно 2-40% вес карбоната кальция к объему композиции; одного или более регуляторов рН, способных поддерживать рН антацидного препарата выше, чем 9,0 и необязательно, из одного или более других фармацевтически приемлемых эксципиентов; в водном разбавителе, где рН жидкого антацидного препарата выше, чем 9,0. 2. Жидкий антацидный препарат по п. 1, в основном состоящий из 100 мг-2000 мг/5 мл карбоната кальция и 1 мг-500 мг/5 мл регулятора рН в совокупности с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 3. Жидкий антацидный препарат по п. 1, в котором рН конечного продукта выше 9,5. 4. Жидкий антацидный препарат по п. 1, в котором рН конечного продукта выше 9 и вплоть до 12,5. 5. Жидкий антацидный препарат по п. 1, где регулятор рН выбирают из группы, состоящей из гидроокиси магния, окиси магния, фосфатов магния, карбоната магния, основного карбоната магния, глицината магния, силикатов магния, алюмосиликата магния, бентонита, цеолитов, окиси кальция, гидроокиси кальция, фосфата кальция, магальдрата, гидротальцита, дигидроксиалюмо-натриевого карбоната, гидроокиси аммония, бикарбоната аммония, карбоната аммония, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, тетранатриевой этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее гидратов. 6. Жидкий антацидный препарат по п. 1, где регулятор рН выбирают из гидроокиси магния, карбоната натрия и дигидроксиалюмо-натриевого карбоната и их смесей. 7. Жидкий антацидный препарат по п. 1, где регулятором рН является гидроокись магния. 8. Жидкий антацидный препарат по п. 1, дополнительно содержащий одно или более соединений, нейтрализующих кислоту. 9. Жидкий антацидный препарат по п. 1, дополнительно содержащий один или более дополнительных активных агентов, используемых в лечении желудочно-кишечной дисфункции. 10. Способ нейтрализации избыточной желудочной кислотности у человека или низшего животного, включающий пероральное введение указанному человеку или низшему животному эффективного количества жидкой антацидной композиции по п. 1. 11. Способ лечения желудочно-кишечного расстройства у человека, включающий введение указанному человеку эффективного количества жидкой антацидной композиции по п. 1. 12. Способ по п. 10, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбирают из группы, состоящей из кислотной диспепсии, изжоги, расстройства пищеварения, повышенной кислотности и рефлюкс-эзофагита.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2193889C2

US 5455050 A, 03.10.1995
US 4486412 А, 04.12.1984
Устройство для контроля движения транспортных средств 1979
  • Росланас Владимир Станиславович
  • Куус Владимир Яковлевич
  • Биневич Стэлла Сомаровна
  • Юдовин Борис Сомарович
SU920792A2
RU 95104059 А1, 27.02.1997.

RU 2 193 889 C2

Авторы

Дубек Джон Дж.

Макнэлли Джерард П.

Смит Брюс П.

Даты

2002-12-10Публикация

1998-04-15Подача