ЖИДКИЕ АНТАЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K33/08 A61K9/10 A61P1/00 

Настоящее изобретение относится к жидким антацидным препаратам, включающим, по меньшей мере, одно нейтрализующее кислоту соединение и пропиленгликоль или глицерин, или сочетание этих двух веществ. Указанные препараты обладают повышенной стойкостью к микробному заражению.

Антацидные препараты относятся к средствам, которые нейтрализуют или удаляют кислоту из содержимого желудка. Антацидные препараты широко используются для лечения различных желудочно-кишечных нарушений и расстройств, например, таких как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастриты. Эти препараты также используют для облегчения пищеварения при нарушениях кислотности в желудке, для уменьшения изжоги, диспепсии, снижения повышенной кислотности, рефлюкс-экзофагита и тому подобного. Клиническое использование антацидных композиций основывается на их способности нейтрализовать кислоту в желудке и повышать значение рН содержимого желудка.

Антацидные композиции, используемые в настоящее время, изготавливают из множества активных нейтрализующих кислоту веществ, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия являются наиболее эффективными соединениями магния и алюминия и часто используются в сочетании. В дополнение также используют оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магальдрат и трисиликат магния.

Антацидные препараты обычно коммерчески доступны в виде жидких суспензий, а также в виде твердых дозированных форм. Как правило, суспензии предпочтительнее, чем таблетки или порошки, поскольку они более быстро и эффективно растворяются и обладают большей способностью к взаимодействию с имеющейся в желудке кислотой и к ее нейтрализации.

Жидкие антацидные препараты восприимчивы к заражению микробами (контаминации), которую обычно контролируют посредством регулировки величины рН препарата или посредством добавления одного или более консерванта. Однако известно, что консерванты могут разрушаться в растворе в зависимости от значения рН. Одним из решений этой проблемы является добавление больших количеств консервантов. Однако это неблагоприятно влияет на вкус препарата, поскольку консерванты, как правило, имеют горький вкус. В сочетании с активными соединениями, нейтрализующими кислоту и не обладающими приятным вкусом, это приводит к неудовольствию пациентов. В соответствии с этим имеется необходимость в создании жидких антацидных препаратов, обладающих как приемлемым вкусом, так и низкой подверженностью микробной контаминации в течение всего срока годности препарата в процессе хранения.

Известно добавление пропиленгликоля или глицерина к основанным на кислотах фармацевтическим эликсирам и жидкостям (со значением рН порядка от 3,0 до 5,5). При использовании в таких продуктах рекомендуемое содержание пропиленгликоля и глицерина составляет от 15 до 30 мас.% и более чем 20 мас.%, в соответствии с применением в качестве антимикробного консерванта (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, American Pharmaceutical Association 1994).

В заявке WO 94/27577 описаны жидкие антацидные композиции, включающие: (a) карбонат кальция, (b) сложные низшие алкильные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, (c) бензиловый спирт, (d) необязательно, но предпочтительно, производное бис-бигуанида или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры и их смеси, и (e) другие наполнители. Другие наполнители могут быть использованы для того, чтобы обеспечить повышенную растворимость твердых компонентов в композиции и повысить консервирующее действие. Такие компоненты могут составлять от приблизительно 60 до приблизительно 95 мас.% композиции. Пропиленгликоль и глицерин приводятся в качестве примеров других наполнителей. Однако конкретно используемое количество того или другого соединения не указывается.

Авторы настоящего изобретения в данное время обнаружили, что добавление конкретного, невысокого количества пропиленгликоля или глицерина к жидким антацидным композициям обеспечивает высокую эффективность консервирующего действия.

Авторы настоящего изобретения дополнительно обнаружили, что жидкие антацидные препараты, обладающие стойкостью к хранению, могут быть приготовлены, по существу, без использования консервантов при использовании только незначительного количества пропиленгликоля или глицерина.

Настоящее изобретение относится к жидким антацидным композициям, включающим: а) активное нейтрализующее кислоту соединение, выбранное из группы, состоящей из кальцийсодержащих соединений, алюминийсодержащих соединений, магнийсодержащих соединений и их смесей; и b) антимикробный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля в количестве, составляющем более чем 2 массовых процента, и менее чем 15 массовых процентов, глицерина в количестве, составляющем от приблизительно 15 массовых процентов до приблизительно 20 массовых процентов, и сочетания пропиленгликоля в количестве, составляющем от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 10 массовых процентов с глицерином в количестве, составляющем от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 10 массовых процентов, в расчете на суммарную массу препарата.

Антацидные средства представляют собой фармацевтические продукты, которые нейтрализуют, по меньшей мере, 5 миллиэквивалентов (мэкв) кислоты на дозу продукта. Подходящие активные нейтрализующие кислоту соединения включают кальцийсодержащие соединения, алюминийсодержащие соединения, магнийсодержащие соединения и их смеси. Конкретные примеры включают карбонат кальция, карбонат магния, трисиликат магния, гидроксид алюминия, гидроксид магния, оксид магния, бикарбонат натрия, дигидроксиалюминий натрий карбонатгидротальцит и их смеси. Предпочтительные примеры включают карбонат кальция, гидроксид магния и гидроксид алюминия и их смеси. Особенно предпочтительными являются смеси гидроксид алюминия/гидроксид магния. Активные нейтрализующие кислоту соединения могут быть использованы в виде индивидуальных порошков, а именно тонкоизмельченных порошков (размер частиц до 1 мкм), или в виде аморфных гелей. Предпочтительные активные нейтрализующие кислоту соединения представляют собой 13% гидроксид алюминия и гидроксид магния 98% в виде гелей.

Суммарное количество активного нейтрализующего кислоту соединения в композиции может находиться, например, в интервале от приблизительно 2% до приблизительно 70% (мас./об.) от всей композиции. Предпочтительно суммарное количество активного нейтрализующего кислоту соединения в композиции находится в интервале от приблизительно 14% до приблизительно 45% (мас./об.) от всей композиции. В том случае, когда используют смеси гидроксид алюминия 13%/гидроксид магния 98%, массовое соотношение гидроксид алюминия 13% к гидроксиду магния 98% предпочтительно находится в интервале от приблизительно 10:90 до приблизительно 90:10, более предпочтительно 50:50.

Антимикробный наполнитель, который выбирают из пропиленгликоля, глицерина и их смесей, присутствует в композиции в суммарном количестве, варьирующемся от приблизительно 2 до приблизительно 20%.

В случае такого воплощения, когда пропиленгликоль представляет собой единственный антимикробный наполнитель, пропиленгликоль присутствует в количестве, составляющем от более чем 2 массовых процентов, до менее чем 15 массовых процентов от суммарной массы композиции. Предпочтительно в случае этого воплощения композиция включает от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 11 массовых процентов, более предпочтительно от приблизительно 4 массовых процентов до приблизительно 6,25 массовых процентов пропиленгликоля. В соответствии с воплощением изобретения, согласно которому пропиленгликоль используют в сочетании с глицерином, количество пропиленгликоля предпочтительно составляет от приблизительно 3 до приблизительно 10%, например, от приблизительно 4 до приблизительно 7%, или согласно одному из конкретных воплощений содержание пропиленгликоля составляет 5%.

Выгодно, что эти конкретные невысокие количества пропиленгликоля и глицерина придают великолепные консервирующие свойства жидким антацидным препаратам. Удивительно, что пропиленгликоль, например, в том случае, когда он присутствует в кислотных композициях, обычно используют в количестве 15 мас.% и более для того, чтобы он выполнял функцию консервирующего агента. Эффективность консервирования композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, сохраняется в течение срока их годности. Эффективность консервирования измеряют согласно <51> - тесту антимикробной эффективности USP (от англ. United States Pharmacopoeia, Фармакопея Соединенных Штатов Америки).

Предпочтительно в композиции присутствует вплоть до 20 массовых процентов глицерина. В соответствии с воплощением изобретения, согласно которому глицерин используют в качестве единственного антимикробного наполнителя, содержание глицерина составляет от приблизительно 15 масовых процентов до приблизительно 20 массовых процентов. В соответствии с воплощением изобретения, согласно которому глицерин используют в сочетании с пропиленгликолем, содержание глицерина предпочтительно составляет от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 10 массовых процентов, например от приблизительно 4 до приблизительно 7%, и в одном из воплощений содержание глицерина составляет 4%. Как было обнаружено, глицерин придает композиции хороший вкус.

В особенно предпочтительных композициях согласно настоящему изобретению используют приблизительно от 4 до 6,25 массовых процентов пропиленгликоля и от приблизительно 3 до приблизительно 7 массовых процентов глицерина. Найденное сочетание обеспечивает высокую эффективность консервирующего действия и хороший вкус.

Значение рН композиции предпочтительно находится в интервале, составляющем от приблизительно 7 до приблизительно 12, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 11, более предпочтительно, от приблизительно 7 до приблизительно 9.

Жидкие композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой водные суспензии, содержащие активные ингредиенты в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, обычно используемыми в водных суспензиях для перорального введения. Такие наполнители могут представлять собой подходящие суспендирующие агенты, например альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, камедь акации, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева и производные целлюлозы, например, такие, как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, или их смеси. Также в состав композиции могут входить диспергирующие или смачивающие агенты, например, такие как сложные эфиры сорбита или лецитина, препятствующие гелеобразованию добавки, модификаторы поверхности, водные или неводные растворители, например, такие как раствор сорбита, этиловый спирт или фракционированное растительное масло, или разбавители.

Композиция также может включать один или более антимикробных консервантов. Предпочтительными являются алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен), они могут использоваться по отдельности или в сочетании. Как правило, парабены используют в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (мас/об). Другие антимикробные консерванты включают бис-бигуаниды и сорбиновую кислоту.

В соответствии с одним из воплощений изобретения композиция может, по существу, не содержать парабенов или бис-бигуанидов, или других обычно используемых консервантов. Такое воплощение является предпочтительным с точки зрения вкуса продукта, поскольку парабены, как известно, придают нежелательный вкус продуктам. Таким образом, желательно использовать как можно меньшее количество таких консервантов, необходимых для того, чтобы придать композиции стабильность при хранении.

Композиция также может содержать, если необходимо, вещества, улучшающие вкус и запах, подкрашивающие вещества и/или подслащивающие вещества. Подходящие вещества, улучшающие вкус и запах, включают фруктовые ароматизаторы, мятное масло, лакрицу или ароматизаторы для жевательной резинки. Подслащивающие вещества могут представлять собой, например, обычные подслащивающие вещества или полиолы (например, мальтол, сорбит) и/или интенсивные подслащивающие вещества, такие как сукралоза, сахарин, аспартам или ацесульфам К.

К композиции могут быть добавлены другие активные агенты. Например, вещества, препятствующие образованию газов в кишечнике, анальгетики, противодиарейные средства, антагонисты H₂ рецепторов, ингибиторы перекачивания протонов, противоспазматические средства и другие желудочно-кишечные средства в дозировке, обычно используемой при желудочно-кишечных дисфункциях. Примеры подходящих средств, используемых при желудочно-кишечных дисфункциях, включают антагонисты H₂ рецепторов, такие как фамотадин, ранитидин, циметадин, низатидин; ингибиторы перекачивания протонов, например, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, например, такие как сукралфат и мисопростол; вещества, воздействующие на кинетику процессов в желудочно-кишечном тракте, такие как прукалоприд, антибиотики, активные по отношению к H. pylori, например, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, например, такие как дифеноксилат и лоперамид; гликопирролаты; противорвотные средства, такие как ондасетрон; и болеутоляющие средства, такие как мезаламин. В соответствии с одним из воплощений изобретения дополнительное средство может быть выбрано из симетикона, бисакодила, фамотадина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей. В одном из предпочтительных воплощений настоящего изобретения дополнительное активное средство представляет собой симетикон.

При использовании в настоящем описании термин «симетикон» относится к большому классу полидиметилсилоксанов, включая, но не ограничиваясь этим, диметикон и симетикон, такие как описанные в патентах США №№ 4906478, 5275822 и 6103260, содержание каждого из патентов специально включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Жидкие антацидные композиции могут быть приготовлены с использованием методик, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Например, активное кислоту нейтрализующее соединение, антимикробный адъювант и другие необходимые наполнители и ингредиенты могут быть смешаны, диспергированы в водном растворителе и гомогенизированы с использованием оборудования и методик, хорошо известных в данной области техники.

Композицию можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день. Дозировка будет зависеть от используемого активного соединения, нейтрализующего кислоту, состояния, которое подлежит лечению, возраста и массы тела пациента. Обычные дозировки включают приблизительно 5-30 мл композиции. Подходящий интервал доз для композиций, содержащих смеси гидроксид алюминия 13%/гидроксид магния 98% составляет от приблизительно 170 мг до приблизительно 1200 мг на 5 мл, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 700 мг на 5 мл.

Для композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, возможность нейтрализации кислоты составляет, по меньшей мере, 5 мэкв на дозу, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 10 мэкв на дозу. Для типичной композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, возможность нейтрализации кислоты составляет, по меньшей мере, 5 мэкв на 20 мл, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 10 мэкв на 20 мл.

Для того чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение и его преимущества, приводятся следующие конкретные примеры, однако необходимо понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Жидкие антацидные композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, приготавливают в виде суспензий, содержащих следующие ингредиенты: гидроксид алюминия USP (от англ. United States Pharmacopoeia, Фармакопея Соединенных Штатов Америки), гидроксид магния USP, пропиленгликоль USP, пропилпарабен NF, глицерин USP, бутилпарабен NF, 70%-ный раствор сорбита USP, гидроксиэтилцеллюлозу NF, очищенную воду USP, 30%-ную эмульсию симетикона USP, натриевую соль сахарина USP, подкрашивающие вещества и вещества, улучшающие вкус и запах. Суспензии приготавливали сначала посредством загрузки и смешения пропиленгликоля и/или глицерина, пропилпарабена и бутилпарабена, раствора сорбита, гидроксиэтилцеллюлозы, очищенной воды и эмульсии симетикона. После этого вводят гидроксид алюминия. После этого загружают гидроксид магния. Затем добавляют натриевую соль сахарина с последующим добавлением подкрашивающих веществ. В заключение добавляют вещества, улучшающие вкус и запах, и после каждой загрузки проводят в течение 30 минут операцию смешения. После каждой завершающей загрузки пропускают через гомогенизатор при 500 фунт/кв. дюйм.

Образцы из каждой партии анализируют в отношении консервирующего действия согласно USP 24, <51>. Для тестирования используют образцы из каждой партии сразу же после приготовления. После 28 дней испытаний все образцы соответствовали критериям антимикробного теста USP. Данные образцы были приготовлены с содержанием парабена, откорректированным в соответствии с ожидаемым уровнем в конце срока хранения продукта. Вследствие этого можно сделать вывод, что продукты соответствуют критериям антимикробной эффективности в соответствии с USP в конце их срока хранения (или срока годности).

ПримерПропиленгликоль (мас.%)Глицерин (мас.%)Содержание парабена (заданный мас.%)15.00-2527.50-2538.25-25415.00-0510.0-067.5-257 20.008 15.0091010.025107.510.025115.010.025121010.00135.010.025145.0-25157.50-25161010.0100175.010.025185.05.025195.05.025204.06.025213.07.025226.254.025235.04.025245.03.025254.05.025264.04.025

Примеры 7 и 8 относятся к такому воплощению настоящего изобретения, когда в качестве единственного антимикробного адъюванта используют глицерин. Приведенные результаты свидетельствует о том, что глицерин при содержании его в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 20% придает продукту приемлемые консервирующие свойства без включения в композицию пропиленгликоля. Композиции согласно изобретению обладают превосходными консервирующими свойствами.

ПРИМЕР 2

Вкус жидкой антацидной композиции согласно настоящему изобретению сравнивали со вкусом коммерчески доступного препарата - жидкостью «Regular Strength Mylanta® Original Liquid». Композиция согласно настоящему изобретению имела следующий состав:

Раствор сорбита, USP953,000Очищенная вода, USP2992,500Гидроксиэтилцеллюлоза, NF17,000Эмульсия симетикона, USP70,000Гидроксид магния, USP204,100Гидроксид алюминия, USP787,400Бутилпарабен, NF1,000Пропилпарабен, NF1,500Глицерин, USP230,000Пропиленгликоль, USP287,500Натриевая соль сахарина, USP1,000N&A FF антацид #1900320,000

С использованием протомонадической методики тестирования было предложено 241 респонденту проглотить небольшое количество (приблизительно 5 мл) одного продукта. Респонденты оценивали четыре гедонических параметра, три характеристики по интенсивности и три параметра с использованием шкалы «подходит больше всего» («Just Right» scale). После этого их просили попробовать второй образец. После тестирования второго образца респондентам давали задание выбрать наилучший (по сумме всех характеристик) образец. Два продукта чередовались случайным, сбалансированным образом.

Было высказано эквивалентное предпочтение вкусу продукта, являющегося предметом настоящего изобретения, и вкусу продукта «Regular Strength Mylanta^® Original Liquid», 49% против 51%.

Изобретение относится к области медицины. Жидкая антацидная композиция, включающая: а) активное нейтрализующее кислоту соединение, выбранное из группы, состоящей из кальцийсодержащих соединений, алюминийсодержащих соединений, магнийсодержащих соединений и их смесей; и b) антимикробный адъювант, выбранный из группы, состоящей из комбинации пропиленгликоля и глицерина, сочетания пропиленгликоля в количестве, составляющем от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 10 массовых процентов, с глицерином в количестве, составляющем от приблизительно 3 массовых процентов до приблизительно 10 массовых процентов, в расчете на суммарную массу композиции. Нейтрализующее кислоту соединение состоит, по существу, из смеси гидроксида алюминия и гидроксида магния. Жидкая антацидная композиция содержит 200-700 мг активного, нейтрализующего кислоту соединения на 5 мл жидкой антацидной композиции. Изобретение обеспечивает повышенную стойкость к микробному заражению, возможность приготовления антацидных композиций без консервантов, снижение повышения кислотности в желудке, повышение содержания рН содержимого желудка, уменьшение изжоги. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Жидкая антацидная композиция, включающая а) активное нейтрализующее кислоту соединение, выбранное из группы, состоящей из кальцийсодержащих соединений, алюминийсодержащих соединений, магнийсодержащих соединений и их смесей; и b) антимикробный адъювант, выбранный из группы, состоящей из комбинации пропиленгликоля, используемого в количестве, составляющем от 3 до 10 мас.%, с глицерином, используемым в количестве, составляющем от 3 массовых процента до 10 мас.%, в расчете на суммарную массу композиции, причем жидкая антацидная композиция содержит 200-700 мг активного, нейтрализующего кислоту соединения на 5 мл жидкой антацидной композиции.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в ней активное нейтрализующее кислоту соединение выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, карбоната магния, трисиликата магния, гидроксида алюминия, гидроксида магния и их смесей.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в ней активное нейтрализующее кислоту соединение представляет собой смесь гидроксида алюминия и гидроксида магния.4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что нейтрализующая способность активного нейтрализующего кислоту соединения составляет, по меньшей мере, приблизительно 5 мэкв на дозу.5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что нейтрализующая способность активного нейтрализующего кислоту соединения составляет, по меньшей мере, приблизительно 5 мэкв на 20 мл.6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она по существу свободна от парабенов.7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она по существу свободна от бензилового спирта.8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она по существу свободна от бис-бигуанидов.9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что значение рН композиции находится в интервале от приблизительно 7 до приблизительно 12.10. Композиция по п.1 в форме суспензии.11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит симетикон.12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в ней антимикробный адъювант представляет собой пропиленгликоль, и пропиленгликоль составляет от приблизительно 3 до 11 мас.% композиции.13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антимикробный адъювант представляет собой сочетание пропиленгликоля и глицерина, и пропиленгликоль составляет от 4 до 7 мас.% композиции.14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антимикробный адъювант представляет собой сочетание пропиленгликоля и глицерина, и глицерин составляет от 4 до 7 мас.% композиции.15. Жидкая антацидная композиция, включающая а) активное нейтрализующее кислоту соединение, состоящее по существу из смеси гидроксида алюминия и гидроксида магния; и b) антимикробный адъювант, включающий сочетание пропиленгликоля в количестве, составляющем от приблизительно 3 до приблизительно 10 мас.%, и глицерина в количестве, составляющем от приблизительно 3 до приблизительно 10 мас.%, в расчете на суммарную массу композиции.16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит симетикон.