ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07D217/04 C07C237/52 A61K31/47 A61K31/16 A61P35/00 

Изобретение относится к соединениям, полезным в качестве модуляторов множественной лекарственной устойчивости (MDR), в частности, MDR, вызванной избыточным продуцированием Р-гликопротеина (Р-gр), к их получению и содержащим их фармацевтическим и ветеринарным композициям.

Устойчивость опухолей к лечению с помощью некоторых цитотоксических средств препятствует успешному химиотерапевтическому лечению раковых больных. Опухоль может приобретать устойчивость к цитотоксическому средству, использованному в предыдущем лечении. Опухоль может также проявлять наследственную устойчивость или перекрестную (кросс-) устойчивость к цитотоксическому средству, которое ранее не применялось, при этом данное средство не связано структурой или механизмом действия с каким-либо агентом, использованным при предыдущих лечениях опухоли.

Аналогично, некоторые патогенные микроорганизмы могут приобретать устойчивость к фармацевтическим средствам, использованным в предыдущих лечениях заболеваний или нарушений, вызванных этими патогенными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы могут также проявлять наследственную или перекрестную устойчивость к фармацевтическим средствам, воздействию которых они ранее не подвергались. Примеры такого эффекта включают формы множественной лекарственной устойчивости малярии, туберкулеза, лейшманиоза и амебной дизентерии. Эти явления имеют общее название множественной лекарственной устойчивости (MDR).

Наиболее общая форма MDR вызывается избыточным продуцированием в клеточной оболочке Р-gр, белка, способного снижать накопление лекарственных средств в клетках путем выкачивания этих средств. Показано, что этот белок является основной причиной множественной лекарственной устойчивости в опухолевых клетках (Beck, W.T. Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2879-2887).

Кроме раковых клеток р-гликопротеин найден во многих нормальных человеческих тканях, включающих печень, тонкую кишку, почки и гематоэнцефалический эндотелий. P-gps локализованы во всех этих тканях в секреторных областях клеток. Эта локализация означает, что Р-gр может играть роль в ограничении абсорбции инородных токсических веществ через биологические барьеры.

Следовательно, ожидается, что вдобавок к их способности повышать чувствительность раковых клеток к цитотоксическим агентам Р-gр-ингибиторы увеличивают оральную абсорбцию некоторых лекарственных средств и улучшают перемещение лекарств через гематоэнцефалический барьер. Действительно показано, что введение циклоспорина, ингибитора Р-gр, увеличивает кишечную асборбцию ацебутолола и винбластина в крысах в 2,6 и 2,2 раза соответственно (Tereo, T. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1966, 48, 1083-1089), тогда как мышь с дефицитом mdr la P-gp гена показывает вплоть до 100-кратно увеличенную чувствительность к центрально-нейротоксическому пестициду ивермектину (Schinkel, A.H. et al., Cell, 1994, 77, 491-502). Показано, что помимо повышенных уровней лекарственных средств в головном мозге мыши с Р-gр-дефицитом обладают повышенными лекарственными уровнями во многих тканях и пониженной экскрецией лекарств (выделением лекарства из организма).

Недостаток лекарственных средств, до сих пор используемых для модуляции MDR, называемых модифицирующими устойчивость агентами или RMA, состоит в том, что они часто обладают плохим фармакокинетическим профилем и/или являются токсичными при концентрациях, требуемых для MDR-модуляции.

В настоящее время найдено, что ряд производных антраниловой кислоты проявляет активность в качестве ингибиторов Р-gр, и, следовательно, они могут быть использованы для преодоления множественной лекарственной устойчивости опухолей и патогенных микроорганизмов. Они также потенциально применимы для улучшения характеристик абсорбции, распределения, метаболизма и удаления некоторых лекарственных средств.

Следовательно, данное изобретение предлагает соединение, являющееся производным антраниловой кислоты формулы (I)

где каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н, C₁-C₆-алкил, ОН, C₁-C₆-алкокси, галоген, нитро или N(R¹⁰R¹¹), где каждый из R¹⁰ и R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н или C₁-C₆-алкил, или R¹ и R², являясь присоединенными в соседние положения цикла , вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу;
R³ обозначает Н или C_1-6-алкил;
R⁴ обозначает C₁-C₆-алкил или R⁴ обозначает -СН₂- или
-СН₂СН₂-, который присоединен либо (I) в положение цикла , завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, конденсированный с кольцом , либо (II) в положение в цикле , соседнее тому, с которым связан X, являющийся простой связью, тем самым завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, конденсированный с кольцом ;
R⁵ обозначает Н, ОН или C₁-C₆-алкил;
Х обозначает простую связь, О, S, -S-(CH₂)_p- или
-O-(CH₂)_p-, где р обозначает целое число от 1 до 6;
R⁶ обозначает Н, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкокси;
q обозначает 0 или 1;
Аr обозначает ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;
каждый из R⁷ и R⁸, которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н, незамещенный или замещенный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, гидрокси, галоген, фенил, -NHOH, нитро, определенную выше группу N(R¹⁰R¹¹) или группу SR¹², где R¹² обозначает Н или C₁-C₆-алкил, или R⁷ и R⁸, когда расположены на соседних углеродных атомах, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель;
R⁹ обозначает фенильную или ненасыщенную гетероциклическую группу, каждая из которых незамещена или замещена C₁-C₆-алкилом, ОН, C₁-C₆-алкокси, галогеном, С₃-С₆-циклоалкилом, фенилом, бензилом, трифторметилом, нитро, ацетилом, бензоилом или определенным выше N(R¹⁰R¹¹), или два заместителя в соседних положениях кольца указанного фенила или гетероциклической группы вместе завершают насыщенный или ненасыщенный 6-членный цикл или образуют метилендиоксигруппу;
n обозначает 0 или 1 и
m обозначает 0 или целое число от 1 до 6;
или его фармацевтически приемлемую соль.

Группа Х присоединена в любом одном из положений 2-6 цикла , не занятом R⁶. Предпочтительно она присоединена в положение 3 или 4. В предпочтительных группах соединений, R⁶ находится в положении 2, и Х находится в положении 3 или 4 цикла . Когда Х находится в положении 3 или 4 цикла , R⁶ может альтернативно занимать положение 5. Благодаря свободному вращению цикла положение 6 эквивалентно положению 2.

Значение m предпочтительно равно 0 или составляет целое число от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2. Значение q предпочтительно равно 1.

C₁-C₆-алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Обычно C₁-C₆-алкильная группа является C₁-C₄-алкильной группой, например метил-, этил-, пропил-, изо-пропил-, н-бутил-, втор-бутил- или трет-бутилгруппой. Галоген является F, Cl, Вr или I. Предпочтительно F, Cl или Вr. Замещенная C₁-C₆-алкильная группа обычно замещена одним или более атомами галогена, например 1, 2 или 3 атомами галогена. Это может быть пергалоидалкильная группа, например трифторметил.

C₁-C₆-алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной. Обычно это С₁-С₄-алкоксигруппа, например метокси-, этокси-, пропокси-, изо-пропокси-, н-пропокси, н-бутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппа. Целое число m имеет значения от 1 до 6 и обычно равно 1, 2 или 3.

Ненасыщенная карбоциклическая группа обычно является C₅-С₁₀-карбоциклической группой, которая содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь, например С₆-С₁₀-арильной группой, такой как фенил- или нафтилгруппа. Ненасыщенная гетероциклическая группа является обычно 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом с по меньшей мере одной ненасыщенной связью, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, S и О, и необязательно конденсированным с бензольным кольцом или со вторым таким 5- или 6-членным гетероциклом.

Ненасыщенной гетероциклической группой может быть, например, фуран-, тиофен-, пиррол-, индол-, изоиндол-, пиразол-, имидазол-, изоксазол-, оксазол-, изотиазол-, тиазол-, пиридин-, хинолин-, хиноксалин-, изохинолин-, тиенопиразин-, пиран-, пиримидин-, пиридазин-, пиразин-, пурин- или триазингруппа. Вышеуказанное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, например одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогена, C₁-C₆-алкила, незамещенного или замещенного, например галогеном, такой как СF₃, C₁-C₆-алкокси, нитро и вышеуказанной аминогруппы N(R¹⁰R¹¹).

Предпочтительно гетероциклическая группа, представленная R⁹, включает по меньшей мере один атом азота, и гетероциклическая группа, представленная Аr, включает по меньшей мере один атом азота или серы.

В предпочтительных рядах соединений n обозначает 0, а R⁴ обозначает -СН₂СН₂-, который присоединен в положение 2 или 6 цикла , завершая с циклом тетрагидроизохинолиновую группу. Альтернативно n обозначает 1, а R⁴ обозначает -СН₂-, который присоединен в положение 2 или 6 цикла , завершая с циклом тетрагидроизохинолиновую группу.

В других предпочтительных рядах соединений m обозначает 1, Х обозначает простую связь, присоединенную в положение 3 или 4 цикла , и R⁴ обозначает -CH₂-, который присоединен в положение кольца цикла , соседнее с положением 3 или 4 соответственно, завершая с циклом тетрагидроизохинолиновую группу. Альтернативно m обозначает 0, Х обозначает простую связь, присоединенную в положение 3 или 4 цикла , и R⁴ обозначает -СН₂СН₂-, который присоединен в положение кольца цикла , соседнее с положением 3 или 4 соответственно, завершая с циклом тетрагидроизохинолиновую группу.

Группа Аr обозначает предпочтительно бензольное, нафталиновое, тиофеновое, тиенопиразиновое, пиридиновое, пиразиновое, индольное или фурановое кольцо.

Группа R⁹ является предпочтительно хинолин-, изохинолин-, хиноксалин-, пиридин-, пиразин-, оксазол-, изоксазол-, тиазол- или изотиазолгруппой. Более предпочтительно, R⁹ обозначает хинолин-3-ил, хиноксалин-2-ил, пиразин-2-ил, пиридин-2-ил-, пиридин-3-ил, оксазол-4-ил- или тиазол-4-ил-группу.

R, R¹ и R² предпочтительно независимо выбирают из Н, ОН, C₁-C₆-алкокси и нитро, или R обозначает Н, и R¹ и R², являясь присоединенными в положениях 2 и 3, 3 и 4, 4 и 5 или 5 и 6 цикла , вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу.

В предпочтительном аспекте антраниловая кислота по изобретению имеет следующую формулу (Iа):

где R¹¹ и R²¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород или метокси;
R³¹ и R⁴¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо выбирают из Н, СН₃, СF₃, F, Cl, Вr, NH₂, NO₂, NHOH, метокси, гидрокси и фенила; или R³¹ и R⁴¹, когда расположены на соседних углеродных атомах, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель,
R⁵¹ обозначает 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофен, 3-тиофен, 2-индолил или 2-бензофуранил или цикл одной из нижеследующих формул (II'), (III') или (IV'):

где R⁶¹ и R⁷¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, линейного или разветвленного C₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, бензила, трифторметила, F, Cl, Br, OR¹², NO₂, диметиламино, диэтиламино, ацетила и бензоила, или R⁶¹ и R⁷¹, когда расположены на соседних атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель.

R⁸¹ и R⁹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород, метил или метокси, или R⁸¹ и R⁹¹, когда расположены на соседних углеродах, образуют вместе с пиридиновым циклом, к которому они присоединены, хинолин- или 5,6,7,8-тетрагидрохинолинциклическую систему;
R¹⁰¹ и R¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород, метил или пропионил; или R¹⁰¹ и R¹¹¹, когда расположены на соседних атомах углерода, образуют вместе с атомами углеродов, к которым они присоединены, бензольный цикл;
R¹²¹ обозначает Н, C₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, фенил, бензил или ацетил;
r обозначает 0 или 1 и
s обозначает 1, 2 или 3;
или ее фармацевтически приемлемая соль.

Целое число s имеет значения от 1 до 3 и предпочтительно равно 1 или 2. В предпочтительных рядах соединений формулы (Iа) r обозначает 1, s обозначает 2, R¹¹ и R²¹ оба обозначают метокси, а R⁵¹ обозначает 2-хиноксалингруппу, 3-хинолингруппу, 2-пиразингруппу или 3-пиридингруппу, каждая из этих групп может быть незамещенной или замещенной.

В другом аспекте антраниловая кислота по изобретению имеет следующую структуру (А)

где (a) каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н, ОН, NO₂, N(R¹⁰R¹¹), галоген или С₂-С₆-алкокси, или R обозначает Н, и R¹ и R² образуют, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, метилендиокси- или этилендиоксигруппу, при условии, что R, R¹ и R² не все являются Н, и каждый из R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Аr, Х и m имеет вышеуказанные для формулы (I) значения; или
(b) каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н или ОМе, и каждый из R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Аr, Х и m имеет вышеуказанные значения.

В другом варианте антраниловая кислота по изобретению имеет следующую структуру (В):

где R, R¹-R³, R⁵-R⁹, Ar и n имеют вышеуказанные для формулы (I) значения.

В дополнительном аспекте антраниловая кислота по изобретению имеет следующую структуру (С)

где R, R¹-R³, R⁵-R⁹, Ar, Х и m имеют вышеуказанные для формулы (I) значения.

В другом варианте антраниловая кислота по изобретению имеет следующую структуру (D)

где R, R¹-R³, Ar, m и n имеют вышеуказанные для формулы (I) значения, а X, находящийся в положении 3 или 4 цикла , имеет вышеуказанные для формулы (I) значения.

В предпочтительных рядах соединений формулы (I), R⁴ обозначает C₁-C₆-алкил. Предпочтительно R, R¹ и R² каждый обозначает Н, ОН или метокси.

В цикле R⁶ присоединен к любому одному из положений 2 - 6. Обычно R⁶ присоединен в положение 2 цикла .

Примеры предпочтительных соединений по изобретению приведены в табл.А.

Соединения формулы (I) могут быть получены по способу, который включает:
(а) обработку аминобензамида формулы (VI)

где Аr, R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения, и Z представляет фрагмент

где m, n, q, R, R¹-R⁶ и Х имеют вышеуказанные значения, карбоновой кислоты формулы R⁹COOH или ее активированного производного, где R⁹ имеет вышеуказанные значения; или
(b) обработку соединения формулы (XII)

где Ar, R⁵, R⁶-R⁹, X, q и m имеют вышеуказанные значения, амина формулы XX

где R, R¹-R⁴ и n имеют вышеуказанные значения; и, если требуется, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если требуется, превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если требуется, превращение одного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если требуется, превращение соли в свободное соединение формулы (I).

В варианте способа (а) карбоновая кислота R⁹-COOH является коммерчески доступной или может быть получена как описано в далее следующем ссылочном примере 6А. Кислота может быть активированной, в виде соответствующего хлорангидрида R⁹-COCl. Он может быть получен коммерчески или получен обработкой свободной карбоновой кислоты R⁹-COOH тионилхлоридом. Альтернативно карбоновая кислота R⁹-COOH может быть активирована циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол-сульфонатом и 1-гидроксибензотриазолом, или 2-хлор-1-метилпиридиний-йодидом.

Аминобензамиды общей формулы VI могут быть получены одним из трех способов, иллюстрируемых схемой 1 (см. в конце описания), где каждый из Z, R⁷, R⁸ и Ar имеет вышеуказанные значения. Первый путь включает непосредственное сочетание соответственно замещенной, коммерчески доступной антраниловой кислоты формулы (IV) с амином формулы IX (стадия III) и описан более подробно в нижеследующем ссылочном примере 4А. Исходный амин формулы IX может быть получен как описано в нижеследующем ссылочном примере 1А.

Второй путь включает сочетание соответственно замещенной, коммерчески доступной нитробензойной кислоты III и последующее восстановление нитрогруппы до аминогруппы (стадии I и II). Эти стадии описаны более подробно в нижеследующих ссылочных примерах 2А и 3А соответственно. Третий способ включает 4 стадии, исходя из коммерчески доступного сложного аминоэфира VII. Этот способ описан более подробно в нижеследующем ссылочном примере 5.

В варианте способа (b) амины формулы XX являются известными соединениями или могут быть получены из известных исходных соединений с применением общепринятых в органической химии технологий, например, как описано в примере 3. Промежуточный бромид формулы II получают обработкой соответствующего гидроксисоединения формулы XVII бромирующим агентом. Подходящие бромирующие агенты включают N-бромсукцинимид. Гидроксисоединение формулы XVII может быть получено как иллюстрируется схемой 2 (см. в конце описания). Реакции схемы 2 более подробно описаны в нижеследующем ссылочном примере 7.

Исходное аминопроизводное формулы XIII, в котором Р обозначает гидроксизащитную группу, получают из соответствующего защищенного нитропроизводного путем восстановления, например, обработкой H₂ в EtOH в присутствии PtO₂. Защищенное нитропроизводное, в свою очередь, получают обработкой незащищенного нитропроизводного защитной группой, что дает группу Р.

Стадию (I) обычно осуществляют реакцией совместно соединений формулы XIII и XIV в присутствии основания, например триэтиламина. Полученное соединение восстанавливают на стадии (II), например, в условиях, описанных выше для получения соединения XIII, с получением промежуточного соединения формулы XV.

Стадия (III) включает обработку соединения формулы XV соединением R⁹-COCl в органическом растворителе в присутствии основания, с получением соединения формулы XVI. С последнего соединения снимают защиту на стадии (IV), и полученное незащищенное производное формулы XVII подвергают взаимодействию с бромирующим агентом на стадии (V), получая целевое соединение формулы XII.

Соединения формулы (Iа) могут быть получены по способу, который включает:
(а') обработку аминобензамида формулы (VIII')

где R³¹ и R⁴¹ имеют вышеуказанные значения и, если требуется, являются необязательно защищенными, и Z' представляет фрагмент

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют вышеуказанные значения, карбоновой кислоты формулы R⁵¹-COOH, или ее активированного производного, где R⁵¹ имеет вышеуказанные значения; или
(b') обработку соединения формулы XII'

где R⁵¹ имеет вышеуказанные значения, амином формулы IX'

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют вышеуказанные значения; с получением соединения формулы (Iа), где R³¹ и R⁴¹ оба являются водородом; или
(с') обработку азалактона формулы XIII'

где R⁵¹ имеет вышеуказанные значения, амином формулы (IX')

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (Iа), где R³¹ и R⁴¹ оба являются водородом; и, если требуется, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если требуется, превращение одного соединения формулы (Iа) в другое соединение формулы (Iа), и/или, если требуется, превращение одного соединения формулы (Iа) в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если требуется, превращение соли в свободное соединение формулы (Ia).

В варианте способа (а') карбоновая кислота R⁵¹-COOH является коммерчески доступной или может быть получена как описано в нижеследующем ссылочном примере 6В. Кислота может быть активированной, в виде соответствующего хлорангидрида R⁵¹-COCl. Он может быть получен коммерчески или получен обработкой свободной карбоновой кислоты R⁵¹-COOH тионилхлоридом. Альтернативно карбоновая кислота R⁵¹-COOH может быть активирована циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол-сульфонатом и 1-гидроксибензотриазолом, или 2-хлор-1-метилпиридиний-йодидом.

2-Аминобензамиды формулы VIII' получают одним из двух способов. Первый включает восстановление соответствующих 2-нитробензамидов, например, обработкой водородом в присутствии РtO₂-катализатора. 2-Нитробензамид, в свою очередь, может быть получен обработкой соответствующей 2-нитробензойной кислоты, которая необязательно является активированной, амином формулы IX', как определено выше. Получение аминов формулы IX' описано в нижеследующем ссылочном примере 1В. Стадии до промежуточного соединения VIII' иллюстрируются последующей схемой 3 (см. в конце описания). Стадии (I), (II) и (III) схемы описаны в последующих ссылочных примерах 2В, 3В и 4В соответственно, и стадия (III) описана в ссылочном примере 4В. Получение амина IX' описано в ссылочном примере 1В.

В варианте способа (b') промежуточное соединение формулы XII' получают гидролизом соответствующего сложного метилового эфира, который, в свою очередь, получают обработкой коммерчески доступного метил-антранилата хлорангидридом кислоты в присутствии триэтиламина в дихлорметане. Эти стадии описаны в последующем ссылочном примере 6.

В варианте способа (с') азалактон формулы XIII' получают обработкой коммерчески доступной антраниловой кислоты хлорангидридом кислоты общей формулы R⁵¹-COCl в пиридине или в смеси пиридин/дихлорметан при 0^oС в течение 3-8 часов.

Соединения формулы (I) общепринятыми способами могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли, и соли могут быть превращены в свободное соединение. Соли могут являться моно- или бис-солями. Бис-соли, или двойные соли, могут быть получены, когда в структуре соединения формулы (I) есть два основных атома азота. Подходящие соли включают соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами.

Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, серную кислоту и ортофосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают п-толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, слизевую кислоту и янтарную кислоту. Бис-соли могут включать, в частности, бис-гидрохлориды и бис-мезилаты.

Необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) может быть выполнено общепринятыми способами. Например, соединение формулы (I), содержащее этерифицированную гидроксигруппу, такую как -ОСОМе, путем гидролиза, например щелочного гидролиза, может быть превращено в соединение формулы (I), содержащее свободную гидроксигруппу. Соединение формулы (I), содержащее гидроксигруппу путем этерификации, например путем реакции с подходящей карбоновой кислотой, галогенангидридом или ангидридом, может быть превращено в соединение формулы (I), содержащее этерифицированную гидроксигруппу.

Соединение, содержащее галоген, может быть превращено в соединение, содержащее арилгруппу по реакции сочетания Suzuki (Miyaura, M., Yanagi, Т. and Suzuki, A. , Synth. Commun. 1981, vol. 11, р.513). Соединение формулы (I), содержащее нитрогруппу, может быть превращено в соединение формулы (I), содержащее аминогруппу, восстановлением, например обработкой газообразным водородом в присутствии РtO₂-катализатора. Также, соединение формулы (I), содержащее нитрогруппу, путем восстановления, например обработкой газообразным водородом в присутствии РtO₂-катализатора при соответственно регулируемых условиях, может быть превращено в соединение формулы (I), содержащее гидроксиаминогруппу - NHOH.

Раковые клетки, которые проявляют множественную лекарственную устойчивость, упомянутые как MDR-клетки, демонстрируют снижение внутриклеточной кумуляции лекарства по сравнению с соответствующими чувствительными к лекарствам клетками. Как обсуждалось выше, исследования с использованием in vitro полученных линий MDR клеток показали, что MDR часто связана с повышенной экспрессией гликопротеина клеточной мембраны (Р-gр), обладающего свойствами связывать лекарства. Предполагается, что Р-gр действуют как откачивающий насос для многих гидрофобных соединений, и исследования трансфекции с использованием клонированного Р-gр показали, что его избыточная экспрессия может давать MDR-фенотип на клетках: см., например, Ann. Rev. Biochem., 58, 137-171 (1989).

Основная функция Р-gр в нормальных тканях состоит в выводе внутриклеточных токсинов из клетки. Есть основания предполагать, что избыточная экспрессия Р-gр может играть клиническую роль во множественной лекарственной устойчивости. Повышенные уровни Р-gр мРНК или белка обнаружены во многих формах человеческих раковых опухолей - лейкемиях, лимфомах, саркомах и карциномах. Действительно, было найдено, что в некоторых случаях Р-gр-уровни повышены в опухолевых биопсиях, полученных после рецидива от химиотерапии.

Показано, что ингибирование Р-gр-функции в Р-gр-опосредованной MDR ведет к общей кумуляции противораковых средств в клетках. Например, показано, что верапамил, известный блокатор кальциевых каналов, повышает чувствительность MDR-клеток к алкалоидам Vinca in vitro и in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). Предполагаемый механизм действия включает конкуренцию с противораковым средством за связывание с Р-gр. Описан ряд структурно несвязанных модифицирующих устойчивость средств, действующих по этому механизму, таких как тамоксифен (Nolvadex: ICI) и родственные соединения, и циклоспорин А и производные.

В биологических тестах найдено, что производные антраниловой кислоты формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли (далее называемые как "рассматриваемые соединения") обладают активностью в качестве ингибиторов Р-gр. Они могут быть использованы для модуляции MDR, в частности Р-gр-опосредованной MDR. Результаты приведены в нижеследующем примере 1. Как Р-gр-ингибиторы, рассматриваемые соединения могут быть использованы в качестве средств модификации множественной лекарственной устойчивости, также называемые модифицирующие устойчивость средства или RMAs. Рассматриваемые соединения могут модулировать, например снижать или устранять множественную лекарственную устойчивость, особенно ту, которая является Р-gр-опосредованной.

Следовательно, рассматриваемые соединения могут быть использованы в способе усиления действия цитотоксичности агента, являющегося цитотоксическим в отношении опухолевой клетки. Такой способ включает, например, применение одного из рассматриваемых соединений к опухолевой клетке, пока опухолевая клетка подвергается воздействию указанного цитотоксического агента. Терапевтический эффект химиотерапевтического или противоопухолевого средства может таким образом быть усилен. Множественная лекарственная устойчивость опухолевой клетки к цитотоксическому средству во время химиотерапии может быть снижена или устранена.

Рассматриваемые соединения могут также быть использованы в способе лечения заболевания, при котором ответственный патогенный микроорганизм обладает множественной лекарственной устойчивостью, особенно Р-gр-опосредованной множественной лекарственной устойчивостью, например множественные лекарственные устойчивые формы малярии (Plasmodium falciparum), туберкулеза, лейшманиоза и амебной дизентерии. Такой способ включает, например, применение одного из рассматриваемых соединений с (раздельно, одновременно или последовательно) лекарственным средством, к которому связанный патогенный микроорганизм проявляет множественную лекарственную устойчивость. Терапевтический эффект лекарственного средства, направленный против патогенного микроорганизма с множественной лекарственной устойчивостью, может таким образом быть усилен.

Больной человек или животное, имеющие опухоль, могут быть подвергнуты лечению от устойчивости к химиотерапевтическому средству способом, включающим введение им одного из рассматриваемых соединений. Рассматриваемое соединение вводят в количестве, эффективном для усиления действия цитотоксичности указанного химиотерапевтического средства. Примеры химиотерапевтических или противоопухолевых средств, предпочтительных с точки зрения настоящего изобретения, включают алкалоиды Vinca, такие как винкристин и винбластин; антрациклиновые антибиотики, такие как даунорубицин и доксорубицин; митоксантрон; актиномицин D; таксаны, например таксол; эпиподофиллотоксины, например этопозид и пликамицин.

Рассматриваемые соединения могут также быть использованы в способе улучшения характеристик абсорбции, распределения, метаболизма и выделения терапевтического средства, который включает введение пациенту, раздельно, одновременно или последовательно, одного из рассматриваемых соединений и указанного терапевтического средства. В частности, этот способ может быть использован для повышения проникновения терапевтического средства в центральную нервную систему или повышения пероральной абсорбции терапевтического средства.

Например, рассматриваемые соединения могут быть использованы в способе облегчения доставки лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер и при лечении СПИДа или СПИД-связанного комплекса. Больной человек или животное при необходимости такого лечения могут быть подвергнуты лечению по способу, включающему введение им одного из рассматриваемых соединений.

Рассматриваемые соединения могут быть введены в различных лекарственных формах, например перорально, в форме таблеток, капсул, покрытых сахаром или оболочкой таблеток, жидких растворов или суспензий, или парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Следовательно, рассматриваемые соединения могут быть введены путем инъекции или вливания.

Дозировка зависит от различных факторов, включающих возраст, вес и состояние пациента, и пути введения. Однако обычно дозировка для взрослого человека, принятая для каждого способа введения, при введении только соединения по изобретению составляет от 0,001 до 50 мг/кг, наиболее часто в интервале от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Так доза может вводиться, например, от 1 до 5 раз ежедневно путем болюсной инфузии, инфузией в течение нескольких часов и/или путем повторного введения.

Производное антраниловой кислоты формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль составляют для применения в виде фармацевтической или ветеринарной композиции, включающей также фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель. Композиции обычно получают следующими общепринятыми способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно приемлемой форме. Следовательно, предлагается средство для применения в качестве модулятора множественной лекарственной устойчивости, включающее любое одно из рассматриваемых соединений.

Рассматриваемые соединения могут быть введены в любой общепринятой форме, например, как перечислено ниже:
А) Перорально, например в виде таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, жидких растворов, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Предназначенные для перорального применения композиции могут быть получены любым способом, известным в области промышленного получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, красителей и консервантов для получения фармацевтически изысканных и принятых препаратов.

Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пригодными для промышленного получения таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например маисовый крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрий-крахмал-гликолят; связующие средства, например крахмал, желатин или акация; смазывающие средства, например двуокись кремния, стеарат магния или кальция, стеариновая кислота или тальк; пенящиеся смеси; красители, подсластители, смачивающие средства, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфат. Таблетки могут быть без оболочки, или они могут быть покрыты оболочками известными способами для замедления расщепления и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивая продолжительное действие в течение длительного периода. Например, могут быть использованы соединения, замедляющие время, такие как глицерин-моностеарат или глицерин-дистеарат. Такие препараты могут быть получены по известным способам, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, сахарного покрытия или покрытия оболочкой.

Составы для перорального применения могут также представлять собой жесткие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент присутствует как таковой или смешан с водой или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие средства, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон-трагакант и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими веществами могут быть фосфатиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтилен-сорбит-моноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтилен-сорбит-моноолеат.

Указанные водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.

Для получения приятного на вкус перорального препарата могут быть добавлены подсластители, такие как указано выше, ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств являются те, что уже указаны выше. Могут также присутствовать добавочные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовые масла, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть смолы природного происхождения, например аравийская камедь или трагакант, фосфатиды природного происхождения, например лецитин бобов сои, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексит-ангидридов, например сорбит-моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и окиси этилена, например, полиокси-этилен-сорбит-моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерином, сорбитом или сахарозой. В частности, сироп для диабетиков может содержать в качестве носителей только продукты, например сорбит, которые не преобразуются в ходе обмена веществ в глюкозу или которые только в очень незначительных количествах преобразуются в ходе обмена веществ в глюкозу.

Такие составы могут также содержать уменьшающие раздражение средства, консерванты и ароматизаторы и красители.

В) Парентерально, либо подкожно, либо внутривенно, либо внутримышечно, либо интрастериально, либо инфузионными методами, в форме стерильных инъецируемых водных или маслянистых суспензий. Эта суспензия может быть составлена известным способом с применением тех подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, что упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле.

В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, входят вода, раствор Ringer'a и изотонический раствор хлористого натрия. Вдобавок, обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое смешанное нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Вдобавок, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при получении инъекций.

C) Путем ингаляций, в форме аэрозолей или растворов для распылителей.

D) Ректально, в форме суппозиториев, полученных смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Е) Локально, в форме кремов, мазей, желе, примочек, растворов или суспензий.

Суточные дозы могут изменяться в широких пределах и подбираются с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно при введении взрослым подходящая суточная доза находится в пределах приблизительно от 5 мг до 500 мг, хотя если это целесообразно, то верхний предел может быть превышен.

Суточная доза может вводиться в виде разовой дозы или разделенных доз.

Далее изобретение иллюстрируется последующими примерами.

ПРИМЕР 1
Испытание соединений формулы (I) и их солей в качестве модуляторов MDR
Материалы и способы
ЕМТ6 клеточную линию мышиной карциномы молочной железы и MDR-устойчивую подлинию AR 1,0 выращивают в RPMI 1640 среде, содержащей 10% сыворотки утробного теленка и 2 мМ глутамина, при 37^oС в 5% CO₂. Клетки пассируют между 1 в 200 и 1 в 2000 в случае родительской линии клеток и между 1 в 20 и 1 в 200 в случае MDR-устойчивой подлинии, после трипсинизации (0,25% трипсин, 0,2 гл^-1, EDTA).

1. Испытание на кумуляцию лекарственного средства
AR 1,0 клетки высевают за 48 часов до испытания в 96-луночные непрозрачные культуральные планшеты (пластины) (Canberra Packard). Среда для испытаний содержит смесь меченного тритием даунорубицина (DNR) (Dannorubicin) (0,3 мкКи/мл), цитотоксического агента и немеченого DNR (2 мкМ). Соединения формулы (I) последовательно разбавляют в среде для испытаний в интервале концентрацией от 0,508 нМ до 10 мкМ. Клетки инкубируют при 37^oС в течение 1 часа перед промыванием и определением связанной клетками радиоактивности. Результаты выражают в виде IC₅₀ для кумуляции, где 100%-ной кумуляцией является та, что наблюдается в присутствии известного RMA верапамила при концентрации 100 мкМ.

Результаты приведены в табл. А1.

2. Потенцирование токсичности доксорубицина
(a) Выбранные соединения формулы (I) исследуют на их способность потенцировать токсичность доксорубицина в AR 1,0 клетках. В начальных испытаниях на пролиферацию соединения титруют против фиксированной концентрации доксорубицина (0,34 мкм), который сам по себе не токсичен в отношении AR 1,0 клеток. После четырехдневной инкубации с доксорубицином измеряют пролиферацию, используя колориметрическое испытание с сульфородамином В (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82, pp.1107-1112 (1990)). Результаты приведены в табл. В.

(b) Клетки выращивают в течение четырех дней при титровании доксорубицина (0,263 нМ - 17,24 мкМ) в присутствии фиксированной концентрации каждого соединения. Пролиферацию рассчитывают, как описывает Skehen et al., Ioc cit. Получают IC₅₀ (концентрацию, требуемую для снижения пролиферации до 50% необработанных контролей) для одного доксорубицина и с каждым соединением используют для расчета индекса потенцирования (PI):

Результаты приведены в табл. С1 и С2.

3. Потенцирование токсичности различных цитотоксических средств
Измеряют, следуя протоколу, описанному выше для доксорубицина, индексы потенцирования выбора соединений, используя ряд клеточных линий и ряд отличных от доксорубицина цитотоксических средств; результаты приведены в табл. D.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1А
Получение аминов общей формулы IX
Амины общей формулы IX получают как показано в схеме 4 (см. в конце описания) и табл. 1.

Восстановительное аминирование 3,4-диметоксибензальдегида выполняют как описано в способе 2b(IV), получая промежуточный вторичный амин. Альтернативно этот амин может быть получен по реакции вератриламина с метилхлорформиатом, с последующим восстановлением карбамата с применением литийалюмогидрида. Смесь амина (3,76 г), 4-нитроэтоксифенилбромида (4,78 г) и карбоната натрия (3,3 г) в ацетонитриле (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения, обработка водой дает оранжевое масло (1,75 г). Нитрогруппу восстанавливают в атмосфере водорода над катализатором из двуокиси платины (IV) в этаноле, получая амин IX.b (1,3 г) (см. схему 5 в конце описания).

Смесь 4-нитротиофенола (1,00 г, 6,44 ммоль), 1,2-дибромэтана (1,39 мл, 2,5 эквивалента) и карбоната калия (2,22 г, 2,5 эквивалента) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Обработка водой и фракционированная кристаллизация дают промежуточный бромид (0,8 г, 47%).

Смесь бромида (336 мг, 1,28 ммоль), 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорида (294 мг, 1,28 ммоль) и карбоната калия (372 мг, 2,1 эквивалента) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ацетонитриле (10 мл) в течение 3 часов. Обработка водой и флэш-хроматография (этилацетат/гексан) дают целевой третичный амин (236 мг, 49%).

К суспензии третичного амина (236 мг, 0,63 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (0,3 мл), добавляют железо (151 мг), и реакционную смесь нагревают до 80^oС в течение 2 часов. Обработка водой дает амин IX.с в виде смолы (195 мг, 90%).

Способ IX.d
Это соединение получают аналогично способу IX.с, используя в качестве исходного соединения п-нитрофенол.

Восстановление нитрогруппы в этом случае выполняют в атмосфере водорода над катализатором из двуокиси платины (IV) в этаноле (см. схему 6 в конце описания).

Карбонат натрия (611 мг, 5,76 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-метил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-гидробромида (1,0 г, 3,84 ммоль) в смеси ацетон-вода (25 мл, 4:1). Смесь охлаждают до 0^oС перед добавлением бензилхлорформиата (0,63 мл, 4,19 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют и разделяют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный водный раствор выливают в EtOAc (80 мл), и органическую фазу промывают водой (3•40 мл), затем рассолом (40 мл), сушат (МgSO₄), затем концентрируют в вакууме, получая коричневое масло. Очистка флэш-хроматографией (SiO₂; гексан:EtOAc, 1:1) дает бензил-карбамат (817 мг) в виде белой пены.

Гидрид натрия (60% дисперсия; 2,10 г, 0,05 моль) и метилйодид (27,25 мл, 0,44 ммоль) добавляют к раствору бензил-карбамата (2,74 г, 8,75 ммоль) в ТГФ (100 мл). Затем добавляют ДМСО (50 мл), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в EtOAc (200 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу экстрагируют, промывают водой (3•100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушат (МgSO₄), получая коричневое масло. Очистка флэш-хроматографией (SiO₂; гексан:EtOAc, 2: 1) дает диметокси-промежуточный продукт (2,7 г) в виде желтого кристаллического твердого вещества.

Бензилкарбаматную группу расщепляют растворением промежуточного продукта (2,7 г, 8,63 ммоль) в MeOH/CH₂Cl₂ (1: 1, 270 мл) и восстановлением с Pd/активированным С (700 мг) в течение 4 дней при атмосферном давлении и при 40 фунтов на квадратный дюйм в течение еще 12 часов. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает сырой вторичный амин (1,89 г) в виде оранжевого масла.

Затем амин подвергают реакции с 4-нитроэтоксифенилбромидом и восстанавливают по способу IX. b, получая амин IX.е в виде оранжевого твердого продукта (см. схему 7 в конце описания).

Смесь 4-нитроэтоксифениламин-гидрохлорида (770 мг, 3,8 ммоль), α, α′-дибром-о-ксилола (1,00 г, 3,8 ммоль) и карбоната калия (1,83 г, 13,3 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ацетонитриле (20 мл) в течение 2 часов. Обработка водой и флэш-хроматография (5% метанол в дихлорметане) дают целевой третичный амин (297 мг, 29%).

Нитрогруппу восстанавливают, используя атмосферное гидрирование над катализатором из двуокиси платины (IV) в смеси метанола/дихлорметана, и чистят с применением флэш-хроматографии (этилацетат/гексан), получая амин IX.f (187 мг, 71%) (см. схему 8 в конце описания).

Смесь 3-нитроэтоксифенилового спирта (2,11 г), метан-сульфонилхлорида (2,44 мл, 2,5 эквивалента) и триэтиламин (1,76 мл, 2 эквивалента) в дихлорметане перемешивают при 0^oС в течение 4,5 часов. Обработка водой дает целевой мезилат в виде желтого твердого вещества (2,27 г, 73%).

К раствору мезилата (2,27 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорид (2,13 г, 1 эквивал.) и карбонат калия (3,2 г, 2,5 эквивал.) и реакционную смесь нагревают до 100^oС 4 часа. Обработка водой дает третичный амин в виде желтого масла (1,49 г, 47%).

Восстановление нитрогруппы в этом случае проводят в атмосфере водорода над катализатором из двуокиси платины (IV) в этаноле и дихлорметане, что дает IX.g (1,11 г) (см. схему 9 в конце описания).

Смесь 4-нитрофенола (10 г, 72 ммоль), эпихлоргидрина (11,2 мл, 144 ммоль) и карбоната калия (10 г, 72 ммоль) перемешивают в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре в течение 18 часов. Обработка водой дает промежуточный эпоксид в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (10,8 г, 77%).

Смесь эпоксида (1,09 г, 5,6 ммоль), 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорида (2,1 г, 9,3 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Обработка водой и очистка с применением флэш-хроматографии (этилацетат) дает целевой спирт в виде белого твердого вещества (390 мг, 50%). Гидрирование нитрогруппы выполняют как описано в способе IX.b, получая амин IX.h (см. схему 10 в конце описания).

Раствор 3-метил-4-нитробензойной кислоты (5,0 г, 0,03 моль) и тионилхлорида (10 мл) в толуоле (100 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем оставляют охлаждаться в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом и гексаном, получая хлорангидрид (выход количественный) в виде не совсем белого, низкоплавкого твердого вещества.

К диазометану (получен из N-метил-N-нитрозотолуол-п-сульфонамида, в избытке, как описано в Vogel's Practical Organic Chemistry, 4 th edition, p. 293) добавляют NEt₃ (4 мл). Реакционную смесь охлаждают (ледяная баня) перед медленным добавлением хлорангидрида в Et₂O. Через 2 часа добавляют уксусную кислоту до прекращения выделения газообразного N₂. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток растворяют в Et₂O, промывают (насыщ. NH₄Cl, водн. К₂СО₃, рассол), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют до начала кристаллизации. Перед фильтрованием оставляют кристаллизоваться в холодильнике, что дает диазокетон (2,03 г) в виде светло-коричневых кристаллов.

Раствор диазокетона (2,0 г, 10,0 ммоль) в EtOH (13 ммоль) нагревают до температуры кипения и получают коричневый раствор, перед медленным добавлением раствора бензоата серебра (125 мг, 0,54 ммоль) в NEt₃ (2 мл). Смесь становится черной и выделяется газообразный N₂. Добавляют дополнительные порции бензоата серебра до прекращения выделения газа и нагревание до температуры кипения и получают коричневый раствор, перед медленным добавлением раствора бензоата серебра (125 мг, 0,54 ммоль) в NEt₃ (2 мл). Смесь становится черной и выделяется газообразный N₂. Добавляют дополнительные порции бензоата серебра до прекращения выделения газа и нагревание до температуры кипения с обратным холодильником продолжают в течение 55 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит, затем концентрируют в вакууме, получая коричневую жидкость. Очистка флэш-хроматографией (SiO₂; 5% гексан-EtOAc) дает целевой этиловый эфир (1,46 г) в виде желтой жидкости. Этиловый эфир (1,35 г, 6,05 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (50 мл) и добавляют воду (20 мл) до помутнения. Добавляют LiOH•H₂O (762 мг, 0,017 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой, экстрагируют в CH₂Cl₂ (3•80 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая целевую кислоту (633 мг) в виде оранжевых кристаллов.

Смесь кислоты (630 мг, 8,23 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол-гидрата (546 мг, 4,04 ммоль) в ДМФ (30 мм) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (780 мг, 4,04 ммоль), и затем дициклогексилкарбодиимид (667 мг, 3,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме, обрабатывают разбавленной соляной кислотой и затем разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют в СН₂Сl₂. Органическую фазу промывают (водой, затем рассолом), сушат (Na₂SО₄). Растворитель упаривают в вакууме, получая желтый остаток. Очистка флэш-хроматографией (SiO₂; гексан-EtOAc, 1:1) дает целевой амид (760 мг) в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества. Нитрогруппу восстанавливают, используя такие же условия, что описаны в способе IX.b, с Pd/активированный С (50 мг). Очистка флэш-хроматографией (SiО₂; гексан-EtOAc, 1:1) дает промежуточный амин (695 мг) в виде белой пены. Амид (730 мг, 2,15 ммоль) восстанавливают, добавляя раствор в тетрагидрофуране (10 мл) к перемешиваемой суспензии литийалюмогидрида (244 мг, 6,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают перед осторожным добавлением воды (0,5 мл) в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляют MgSO₄ и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получая целевой амин XI.i (661 мг) в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества.

Способ IX.j
Используя 3-метокси-4-нитробензойную кислоту в качестве исходного вещества и применяя способ, аналогичный способу IX.i, получают амин IX.j (см. схему 11 в конце описания).

Смесь амина (336 мг, 1,61 ммоль), 4-нитробензилбромида (289 мг, 1,34 ммоль) и карбоната калия (277 мг, 2,01 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 2,5 часа. Обработка водой дает целевой промежуточный продукт, и нитрогруппу восстанавливают затем как в способе IX. b, получая IX.k в виде желтого масла (380 мг) (см. схему 12 в конце описания).

Смесь 2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (5,0 г, 26 ммоль) и тионилхлорида (3,75 г, 52 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле (30 мл) в течение 2 часов перед охлаждением и удалением растворителя в вакууме, что дает хлорангидрид. Хлорангидрид (5,47 г, 26 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при 0^oС и к этому раствору добавляют 6,7-диметокси-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин (3,7 г, 24 ммоль) и триэтиламин (5,4 мл, 39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 7 часов. Обработка кислотой/основанием и флэш-хроматография (1% метанола в дихлорметане) дают целевой амид (4,98 г, 56%).

Нитрогруппу восстанавливают, используя атмосферное гидрирование над палладием на углероде, и амид восстанавливают до целевого амина IX.1, используя литийалюмогидрид в тетрагидрофуране (см. схему 13 в конце описания).

Изованилин алкилируют йодобутаном и затем проводят восстановительное аминирование как описано в способе 2b(IV), что дает промежуточный вторичный амин. Реакция этого амина с 4-нитроэтоксифенилбромидом в ацетонитриле и затем гидрирование нитрогруппы в атмосферном водороде над катализатором из двуокиси платины (IV) дают целевой амин IX.m (см. схему 14 в конце описания).

Мезилат получают из 3-нитроэтоксифенилбромида как в способе IX.g. Смесь мезилата (1,0 г, 4,1 ммоль) и цианида натрия (400 мг, 8,2 ммоль) перемешивают в диметилсульфоксиде (25 мл) при 90^oС в течение 7 дней. Обработка водой дает целевой нитрил (651 мг, 91%).

Нитрил (615 мг) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в 1,5 М растворе гидроокиси натрия (25 мл) в течение 5 часов. Обработка водой дает промежуточную карбоновую кислоту (548 мг). Эту кислоту превращают в хлорангидрид, используя тионилхлорид в толуоле, и затем подвергают реакции с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, получая амид. Амид и нитрогруппу восстанавливают затем способом, аналогичным способу IX.i, получая амин IX.n. (см. схему 15 в конце описания).

Смесь 3,4-диметоксибензоилхлорида (3,9 г, 19,2 ммоль) и 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,81 г, 15,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют. Фильтрат собирают и после обработки водой и флэш-хроматографии (1-10% метанол в дихлорметане) получают целевой амид в виде желтого масла (3,25 г, 46%). Затем выполняют восстановление нитрогруппы и амида аналогично способу IX.i. Получают амин IX.о в виде желтого масла (1,37 г) (см. схему 16 в конце описания).

4-Нитроэтоксифениламин-гидрохлорид и 3,4-диметоксибензальдегид перемешивают в метаноле с триэтиламином в течение 3 часов. Затем добавляют гексан, чтобы осадить целевой имин, который собирают фильтрацией. Имин восстанавливают до промежуточного вторичного амина, используя боргидрид натрия в метаноле, и этот амин затем алкилируют, нагревая до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов с 2-йодопропаном и карбонатом калия в ацетонитриле. Гидрирование нитрогруппы с использованием палладия на углероде в атмосфере водорода дает амин IX.р в виде желтой смолы.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1В
Получение аминов общей формулы IX'
Амины общей формулы IX' получают как показано в табл. 2.

Получение 3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) пропиламина (IX'd) (см. схему 17 в конце описания).

Смесь 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорида (5 г, 20 ммоль), 3-хлорпропионитрила (1,96 г, 20 ммоль) и карбоната калия (9 г, 60 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при 100^oС в течение 4 часов. Концентрация в вакууме, с последующей обработкой и концентрацией, дают промежуточный нитрил в виде бледно-желтого твердого вещества (3,68 г).

К раствору промежуточного нитрила (600 мг, 2,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют суспензию литийалюмогидрида (280 мг, 7,32 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры на 12 часов. Реакцию гасят медленным добавлением воды (0,28 мл), NaOH (2H, 0,28 мл) и воды (0,9 мл). Смесь сушат над сульфатом магния и фильтруют. Органический слой концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение IX'.d в виде желтого масла (510 мг).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2А
Получение 2-нитробензамидов общей формулы V (см. схему 18 в конце описания).

Смесь 4,5-диметокси-2-нитробензойной кислоты (7,0 г, 0,031 моль) и тионилхлорида (4,5 мл, 2 эквивалента) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле (140 мл) в течение 2 часов. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, получая хлорангидрид в виде желтого твердого вещества (количественный выход).

Смесь хлорангидрида (851 мг), амина IX.m (1,09 г) и триэтиламина (1 эквивалент) в дихлорметане (18 мл) перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Обработка водой и флэш-хроматография (этилацетат) дают целевой 2-нитробензамид V.13 в виде белого твердого вещества (737 мг).

Используя аналогичный способ синтеза и применяя соответственно замещенную нитробензойную кислоту или нитробензоилхлорид и амин IX, получают перечисленные в табл. 3 нитросоединения формулы V.

В варианте вышеуказанной схемы 2-нитро-5-галоидбензамид, такой как V.16 или V.26, может быть превращен в другое соединение формулы V путем замещения галогенида подходящим нуклеофилом, таким как амин или тиол, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или ацетонитрил (см. схему 19 в конце описания).

К раствору V.16 (200 мг, 0,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют тиометилат натрия (50 мг, 0,72 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 72 часа. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая V.18 в виде желтого твердого вещества (190 мг, 89%).

Нитробензамид V.17 получают нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником смеси V.26 в ацетонитриле с избытком диметиламина (40% водный раствор) в течение 8 часов (см. схему 20 в конце описания).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2В
Получение 2-нитробензамидов общей формулы VI'
N-{ 4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-этил] фенил}-2-нитро-4-трифторметил-бензамид (VI'.24) (см. схему 21 в конце описания).

Смесь 2-нитро-α,α,α-трифтор-п-толуиловой кислоты (0,25 г, 1,06 ммоль), тионилхлорида (0,5 мл) и толуола (5,0 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор концентрируют в вакууме и подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая сырой хлорангидрид. Этот хлорангидрид добавляют к раствору амина IX'.b (0,28 г, 0,88 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 1,33 мюль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 24 часа. После соответствующей обработки, растирания с диэтиловым эфиром, получают соединение VI'.24 в виде не совсем белого порошка (0,44 г).

Используя аналогичный способ синтеза и применяя соответствующую нитробензойную кислоту V' и амин IX', получают перечисленные в табл. 4 нитросоединения формулы VI'.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3А
Получение 2-аминобензамидов общей формулы VI из соответствующих нитросоединений (см. схему 22 в конце описания).

Раствор V.12 (140 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (5 мл) и СН₂Сl₂ (5 мл) продувают азотом и добавляют суспензию окиси платины (IV) (30 мг). Смесь перемешивают в водороде при атмосферном давлении в течение 2 часов, фильтруют через celite^ТМ и концентрируют в вакууме, получая VI.12 в виде белой пены (126 мг, 96%).

Используя аналогичные методики, получают аминобензамиды VI, перечисленные в табл. 5.

Альтернативно для содержащих атом серы соединений может быть использован следующий способ (см. схему 23 в конце описания).

Концентрированную соляную кислоту (140 мкл) добавляют к раствору нитробензамида, V. 3 (147 мг, 0,30 ммоль) в метаноле (2 мл). Добавляют железо (72 мг), и реакционную смесь нагревают до 80^oС в течение 2 часов, после чего охлаждают. Реакционную смесь подщелачивают (насыщенный раствор карбоната натрия), экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая не совсем белый твердый продукт, который чистят, используя флэш-хроматографию (этилацетат), получая целевой 2-аминобензамид, VI.3 (47 мг, 34%).

Используя аналогичный способ, получают 2-аминобензамид (см. схему 24 в конце описания).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3В
Получение 2-аминобензамидов общей формулы VIII' из соответствующих нитросоединений
2-Амино-N-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этил]фенил}бензамид (VIII'.23) (см. схему 25 в конце описания).

Раствор VI'.23 (12 г, 0,026 ммоль) в этаноле (200 мл) и CH₂Cl₂ (160 мл) продувают азотом и добавляют суспензию окиси платины (IV). Смесь перемешивают в водороде при атмосферном давлении в течение 4 часов, фильтруют через celite^ТМ и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из метанола дает белые кристаллы VIII'.23 (9,6 г).

Применяя аналогичные способы, получают аминобензамиды VIII', перечисленные в табл. 6.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 4А
Получение 2-аминобензамидов общей формулы VI из соответствующих антраниловых кислот (см. схему 26 в конце описания).

Раствор 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,60 ммоль), амина IX. а (1,12 г, 3,60 ммоль), N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил) карбодиимид-метил-п-толуол-сульфоната (1,68 г, 3,96 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (486 мг, 3,6 ммоль) и триэтиламина (501 мкл, 3,60 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Последующей обработкой водой и перекристаллизацией из этилацетата получают указанное в заглавии соединение VI.19 в виде бледно-желтого твердого вещества (733 мг).

Применением способов, аналогичных указанному выше, получают аминобензамиды, перечисленные в табл. 7.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 4В
Получение 2-аминобензамидов общей формулы VIII' из соответствующих антраниловых кислот
2-амино-N-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этил]фенил}-5-метил-бензамид (VIII'.12) (см. схему 27 в конце описания).

Раствор 2-амино-5-метил-бензойной кислоты (190 мг, 0,96 ммоль), амина IX'. b (300 мг, 0,96 ммоль), N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол- сульфоната (449 мг, 1,06 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (143 мг, 1,06 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Последующей обработкой и флэш-хроматографией на силикагеле в метанол:этилацетате (2:98) получают указанное в заглавии соединение VIII'.12 в виде бледно-желтого твердого вещества (58 мг).

2-Амино-N-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этил] -4-фтор-бензамид (VIII'.07) (см. схему 28 в конце описания).

К перемешиваемому раствору N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид -метил-п-толуол-сульфоната (238 мг, 0,56 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (76 мг, 0,56 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (10 мл) добавляют 2-амино-4-фторбензойную кислоту (80 мг, 0,52 ммоль), после чего триэтиламин (0,08 мл, 0,57 ммоль) и амин IX'.а (200 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 48 часов. Обработка и флэш-хроматография на силикагеле в метанол: дихлорметане (5:95) дают аминобензамид VIII'.07 в виде желтого твердого вещества (57 мг).

Применением способов, аналогичных двум описанным выше, получают перечисленные в табл. 8 аминобензамиды.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 5
Получение 2-аминоамидов общей формулы VI из соответствующего сложного 2-аминоэфира VII (см. схему 29 в конце описания).

К раствору метил-3-амино-2-тиофен-карбоксилата (7,56 г, 48,1 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (11,55 г, 52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и затем 4-диметиламинопиридин (600 мг, 4,8 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая смолу, которую чистят, используя флэш-хроматографию (10% этилацетат в гексане), получая целевой трет-бутилкарбамат (4,40 г, 36%).

К раствору трет-бутилкарбамата (1,01 г, 3,95 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (8 мл) добавляют раствор гидроокиси натрия (316 мг, 7,9 ммоль) в воде (4 мл). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре смесь подкисляют до рН 4, экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая целевую кислоту в виде белого твердого вещества (800 мг, 83%).

Смесь промежуточного продукта карбоновой кислоты (150 мг, 0,62 ммоль), N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол -сульфоната (288 мг, 0,68 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (92 мг, 0,68 ммоль) и IX.а (175 мг, 0,56 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая желтую смолу, которую чистят, используя флэш-хроматографию (двуокись кремния, этилацетат), что дает целевой амид в виде белой пены (112 мг, 33%).

Безводный газообразный хлористый водород барботируют через суспензию амида (202 мг, 0,38 ммоль) в 1,4-диоксане в течение 10 секунд, и реакционную смесь перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь подщелачивают (карбонат натрия) и экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая аминоамид, VI.20, в виде белого твердого вещества (151 мг, 91%).

Используя аналогичные способы, получают аминоамиды (см. табл. 9).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 6А
Получение коммерчески недоступных кислот общей формулы

К горячему раствору 2-хлор-3-хинолинкарбоксальдегида (500 мг, 2,61 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) и воде (12 мл) добавляют по каплям в течение 15 минут горячий раствор перманганата калия (580 мг, 3,67 ммоль) в воде (15 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником, реакционной смеси дают охладиться и MnO₂-осадок отфильтровывают и промывают водой и трет-бутанолом. рН фильтрата доводят до рН 5, используя 2Н раствор соляной кислоты, и затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая кислоту в виде желтого твердого продукта (210 мг, 39%).

Целевая кислота может быть альтернативно получена щелочным гидролизом с применением гидроокиси натрия или лития из соответствующего сложного эфира, такого как этиловый эфир 2-метил-тиазол-4-карбоновой кислоты или этиловый эфир 4-гидрокси-хинолин-3-карбоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан или метанол.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 6В
Получение кислот общей формулы R⁵¹-СО₂Н
(I) 4-циклогексилоксибензойная кислота (см. схему 30 в конце описания).

Карбонат калия (2,26 г, 16,4 ммоль) добавляют к раствору метил-4-гидроксибензоата (1,0 г, 6,6 ммоль) и бромида циклогексила (1,62 мл, 13,1 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Смесь нагревают при 100^oС в течение 24 часов, охлаждают, фильтруют и концентрируют в вакууме. Обработка с последующей хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 5:1) дает метил-4-циклогексилбензоат (169 мг). Этот продукт растворяют (162 мг, 0,69 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл) и добавляют моногидрат гидроокиси лития (32 мг, 0,76 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют дополнительное количество гидроокиси лития (32 мг) и перемешивание продолжают в течение 4 часов. Смесь добавляют к этилацетату, промывают рассолом и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (27 мг).

(II) 6-метокси-3-пиридинкарбоновая кислота

К раствору 6-метокси-3-пиридинкарбоксальдегида (50 мг, 0,36 ммоль), полученного по способу Comins and Killpack (J. Org. Chem., 1990, 55, 69-73), в трет-бутаноле (0,5 мл) добавляют раствор перманганата калия (81 мг) в воде (1,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре два часа и затем добавляют насыщенный раствор сульфита натрия до исчезновения пурпурового цвета. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом несколько раз, когда она постепенно подкисляется разбавленной НСl (2 н.). Экстракты хлороформа концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (42 мг) в виде белого твердого вещества.

(III) 5-Пропионилпиразинкарбоновая кислота

Гидроперекись трет-бутила (70%, 1,0 мл, 7,25 ммоль) и раствор FeSO₄•7H₂O (3,02 г, 10,9 ммоль) в воде (8 мл) добавляют одновременно к раствору метил-2-пиразин-карбоксилата (250 мг, 1,81 ммоль) и пропиональдегида (0,78 мл, 0,9 ммоль) в H₂SO₄ (0,75 мл) при 0^oС. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. Добавляют твердый Na₂S₂O₅ (до отрицательного теста крахмал/йодид), и смесь экстрагируют дихлорметаном. Концентрация в вакууме и флэш-колоночная хроматография на силикагеле в этилацетате: гексане (15:85) дают метил-5-пропионил-2-пиразинкарбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (106 мг). Метиловый эфир обрабатывают LiOH (25 мг, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (0,5 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь подкисляют НСl (2 н.). Обработка с последующей концентрацией органической фазы в вакууме дают указанное в заглавии соединение (92 мг).

(IV) 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота

Смесь 3-хинолинкарбоновой кислоты (1,73 г, 10,0 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) с двуокисью платины (200 мг) встряхивают в аппарате Парра при 10-15 фунт/кв. дюйм. Спустя 90 минут реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, получая масло. Масло добавляют по каплям в диэтиловый эфир, получая белый твердый продукт, который собирают фильтрацией и затем перекристаллизовывают из этилацетат/гексана, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (770 мг).

ПРИМЕР 2
Получение соединений формулы (I) по варианту способа (а)
Способ А 9616 (см. схему 31 в конце описания).

Смесь 3-хинолинкарбоновой кислоты (500 мг, 2,89 ммоль), тионилхлорида (0,42 мл, 5,8 ммоль) и толуола (15 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме, получая хлорангидрид в виде белого твердого вещества.

К раствору амина VI.22 (67 мг, 0,15 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют хлорангидрид (41 мг, 1,4 эквивалента) при охлаждении в бане лед/вода. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают 18 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2•20 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая твердый продукт, который чистят с применением флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат), получая 9616 в виде белого твердого вещества (39 мг, 44%).

Когда хлорангидрид, R⁹-COCl, имеется в продаже, его непосредственно закупают. Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 11.

Способ В 9653 (см. схему 32 в конце описания).

Раствор амина VI.7 (165 мг), 5-метилпиразин-карбоновой кислоты (63 мг, 1,2 эквивалента), циклогексил-N-(2-морфолиноэтил) карбодиимид-метил-п-толуол-сульфоната (162 мг, 1,0 эквивалент) и 1-гидроксибензотриазол-моногидрата (51 мг, 1,0 эквивалент) в сухом дихлорметане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая твердый продукт, который чистят флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат), что дает 9653 в виде белого твердого вещества (31 мг).

Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 10.

Способ С 9617 (см. схему 33 в конце описания).

К раствору 6-метил-никотиновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль) и амина VI.22 (50 мг, 0,11 ммоль) в безводном дихлор-метане (2 мл) добавляют 2-хлор-1-метилпиридиний-йодид (41 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 7 дней. Добавляют насыщенный раствор карбоната натрия (15 мл) и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат) дает 9617 (11 мг, 18%), в виде белого твердого вещества.

Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 10.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 7
Синтез промежуточного бромида формулы ХII
Бромид формулы XIIа получают по схеме 34 (см. в конце описания).

К охлажденному льдом раствору 7а, 4-нитрофенилэтилового спирта (5,0 г, 29,9 моль) и имидазола (2,25 г, 32,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) добавляют диметилгексилсилил-хлорид (6,5 мл, 33,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляют Et₂O (200 мл). Эфирный раствор промывают водой (200 мл), 2 н. НСl (200 мл) и рассолом (200 мл), сушат (MgSO₄) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая соединение 7b (10 г) в виде желтой жидкости.

7c
К раствору 7b (10 г, 32,6 ммоль) в EtOH (250 мл) добавляют PtO₂ (400 мг), после чего пропускают газообразный Н₂. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 дней, фильтруют через целит, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая соединение 7с (9,88 г) в виде желтой жидкости.

7d
К охлажденному раствору 7с (8,78 г, 31,75 ммоль) и 2-нитробензоилхлорида (7,1 г, 38,11 ммоль) в СН₂Сl₂ (40 мл) добавляют NEt₃ (6,6 мл, 47,64 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь промывают водой (40 мл) и промывные воды вновь экстрагируют CH₂Cl₂ (2•40 мл). Объединенную органическую фазу сушат (МgSO₄), и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая коричневое смолообразное твердое вещество. Это твердое вещество перемешивают в гексане в течение 2 часов, получая белый твердый продукт, который отфильтровывают и затем растворяют в CH₂Cl₂ и фильтруют через слой флэш-силикагеля. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая соединение 7d (6 г) в виде белого твердого вещества.

7e
7d (5,0 г, 11,7 ммоль) восстанавливают как описано для восстановления 7с, используя EtOH (100 мл) и PtO₂ (200 мг). Получают соединение 7е (4,42 г) в виде твердого соединения, окрашенного в персиковый цвет.

7f
К раствору 7е (4,75 г, 11,9 ммоль) и 3-хинолинкарбонилхлорида (2,7 г, 14,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (70 мл) добавляют NEt₃ (2,5 мл, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем выливают в разбавленный раствор карбоната натрия (70 мл). Слои разделяют, органический слой промывают водой и затем сушат (MgSO₄). Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая соединение 7f (4,9 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

7g
К раствору 7f (4,78 г, 8,64 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют тетрабутиламмоний-фторид (1 М в ТГФ; 19,2 мл, 17,28 ммоль), и раствор оставляют перемешиваться на 4 дня. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в EtOAc (100 мл), после чего добавляют воду в достаточном для получения осадка количестве. Осадок отфильтровывают и промывают водой, затем Et₂O. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат в вакууме, получая соединение 7g (3 г) в виде твердого вещества кремового цвета.

ХIIа
К раствору 7g (3,0 г, 7,29 ммоль) и трифенилфосфина (3,8 г, 14,58 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляют N-бромсукцинимид (2,6 г, 14,58 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50^oС в течение 16 часов, затем охлаждают, после чего добавляют МеОН (5 мл). Через 5 минут добавляют Et₂O до появления осадка. Осадок отфильтровывают и промывают Et₂O. Остаток сушат в вакууме, получая соединение XIIa (2,13 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

ПРИМЕР 3
Получение соединений формулы (I) по варианту способа (b) (см. схему 35 в конце описания).

Смесь 3a(I) (68 мг, 0,35 ммоль), являющегося соединением формулы XX, и полученного как описано ниже, ХIIа (166 мг, 0,35 ммоль), карбоната калия (72 мг, 0,52 ммоль) и тетрабутиламмоний-йодида (0,1 эквивалента) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая коричневую смолу. Флэш-хроматография (силикагель, этилацетат) и перекристаллизация (метанол/дихлорметан) дают 9630 в виде белого твердого вещества (43 мг, 21%).

Применением аналогичных способов получают следующие соединения формулы (I) (см. табл. 10А).

Способ 3а (I) (см. схему 36 в конце описания).

Раствор триэтиламина (7,2 мл, 0,052 моль) и гомовератриламина (1,92 мл, 0,011 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляют к раствору метилхлорформиата (8 мл, 0,103 моль) в дихлорметане (50 мл) и охлаждают до -78^oС. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Затем смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая желтое масло, которое чистят, используя флэш-хроматографию (1% метанол в этилацетате), что дает метилкарбамат (2,06 г, 78%).

Раствор метилкарбамата (2,0 г, 8,37 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям к суспензии литийалюмогидрида (1,59 г, 41,9 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и охлаждают до 0^oС. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду (2,2 мл), после чего 2 н. раствор гидроокиси натрия, дополнительное количество воды (2,2 мл) и сульфат магния. После перемешивания в течение 15 минут смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 3а(I) в виде желтого масла (1,61 г, 99%).

Способ 3а(II) (см. схему 37 в конце описания).

Смесь 3,4-диметилбензойной кислоты (3,5 г, 23,33 ммоль) и тионилхлорида (3,5 мл, 46,7 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле в течение 2 часов, после чего охлаждают и удаляют растворитель в вакууме, получая сырой хлорангидрид в виде масла. Хлорангидрид растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют при охлаждении льдом 40% раствор метиламина в воде (18 мл, 10 эквивалентов). После перемешивания в течение 48 часов обработка водой дает желтый твердый продукт, который чистят, используя флэш-хроматографию (двуокись кремния; этилацетат/гексан), что дает целевой амид в виде белого твердого вещества (1,84 г, 49%).

К раствору амида (1,00 г, 6,13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляют литийалюмогидрид (698 мг, 2 эквивалента), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения и обработки водой получают бледное масло, которое чистят, используя флэш-хроматографию (двуокись кремния, этилацетат), что дает 3а(II) в виде бесцветного масла (175 мг, 19%).

Способ 3a(III) (см. схему 38 в конце описания).

К концентрированной серной кислоте (80 мл), охлажденной до 0^oС, добавляют по каплям 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (20,2 мл, 161 ммоль). Порциями, осторожно, добавляют нитрат калия (17,5 г, 173 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония, экстрагируют в хлороформ, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая коричневое масло. Это масло растворяют в этаноле (120 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту, и полученный осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, что дает хлористо-водородную соль 3а (III) (11,2 г, 33%).

Способы 3а(IV), 3а(VI), 3а(VII), 3а(IX), 3а(Х), 3а(XII), 3а(XIII) и 3а(XIV)
Все амины 3а(IV), 3а(VI), 3а(VII), 3а(IX), 3а(Х), 3а(ХII), 3а(ХIII) и 3a(XIV) получают восстановительным аминированием из соответствующего ароматического альдегида. Способ включает реакцию альдегида с амином, таким как метиламин, этиламин или бутиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол или толуол. Полученный имин восстанавливают до целевого амина, используя гидрирование над катализатором из двуокиси платины (IV) в подходящем растворителе, таком как этанол, или используя литийалюмогидрид в тетрагидрофуране.

Способ 3а(V) (см. схему 39 в конце описания).

Смесь 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (1,00 г, 6,57 ммоль), 2-йодопропана (0,79 мл, 1,2 эквивалента) и карбоната калия (1,09 г, 1,2 эквивалента) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 5 часов. Обработка водой дает требуемый промежуточный альдегид. Восстановительное аминирование, как описано в способе 3a(IV), дает целевой амин 3a(V). Амины 3a(VIII) и 3а(ХI) получают аналогичным способом, используя соответствующий коммерчески доступный альдегид, и проводя реакцию с алкилирующим агентом, таким как 1-йодобутан или 2-йодопропан, и затем восстановительное аминирование до целевого амина.

Способ 3а(XV) (см. схему 40 в конце описания).

Раствор 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорида (5,0 г, 22 ммоль) в избытке смеси 48% бромисто-водородной кислоты (80 мл) и 50% гипофосфорной кислоты (0,4 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и промывают метанолом и диэтиловым эфиром, что дает целевое дигидроксилированное соединение в виде белого твердого вещества (4,75 г, 88%). К раствору этого вещества (4,75 г) в смеси 4:1 ацетон:вода добавляют карбонат натрия (3,07 г), и смесь охлаждают на ледяной бане. Затем добавляют бензил-хлорформиат (3,06 мл), и реакционную смесь перемешивают 18 часов, после чего фильтруют. Фильтрат собирают и обработка водой с последующими флэш-хроматографией (гексан/этилацетат) и растирание с диэтиловым эфиром дают бензилкарбамат (3,6 г, 62%).

К раствору бензилкарбамата (1 г, 3,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют дибромметан (0,28 мл, 3,99 ммоль) и карбонат калия (2,75 г, 19,7 ммоль), и смесь нагревают до 100^oС в течение 1,5 часов. После охлаждения и фильтрования, фильтрат собирают и обработкой водой и флэш-хроматографией (гексан 5: 1 этилацетат) получают целевой 1,3-диоксолан (669 мг, 64%).

Атмосферное гидрирование над палладием на углероде в смеси метанол/дихлорметан расщепляет бензилкарбамат, давая целевой амин 3а(XV).

Способ 3а(XVI) (см. схему 41 в конце описания).

К раствору промежуточного бензилкарбамата (полученного выше) (500 мг, 1,67 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 385 мг, 10,03 ммоль), йодоэтан (6,6 мл, 83,6 ммоль) и диметил-сульфоксид (5 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. После обработки водой и двукратной флэш-хроматографии (гексан 5:1 этилацетат) получают желтое масло (549 мг, 92%). Бензил-карбамат расщепляют как указано выше, получая амин 3а(XVI).

ПРИМЕР 4
Получение соединений формулы Iа сочетанием амина формулы VIII' с активированной кислотой формулы R⁵¹CO₂H (вариант способа (а'))
Способ А (см. схему 42 в конце описания).

(2-{ 4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил}фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты (9544)
Смесь 3-хинолинкарбоновой кислоты (4,0 г, 0,023 моль), тионилхлорида (3,4 мл, 0,046 моль) и толуола (100 мл) нагревают до температуры кипении с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и растирают с гексаном, получая сырой хлорангидрид (4,15 г) в виде белого твердого вещества. К суспензии хлорангидрида (2,64 г, 14,0 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляют амин VIII.23 (4,0 г, 9,3 ммоль) при охлаждении в бане лед/вода. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают еще один час. Добавляют разбавленный раствор карбоната калия (100 мл), и смесь трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат над сухим сульфатом магния и упаривают до начала кристаллизации. Добавляют равный объем диэтилового эфира, и смесь оставляют кристаллизоваться, получая 9544 в виде белого твердого вещества (5,4 г).

Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 11. Когда хлорангидрид, R⁵¹-COCl, имеется в продаже, его непосредственно закупают.

Способ В
(2-{ 4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид фуран-3-карбоновой кислоты (9526) (см. схему 43 в конце описания).

Раствор 3-фуранкарбоновой кислоты (19 мг, 0,17 ммоль), амина VIII'.23 (75 мг, 0,17 ммоль), циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол-сульфоната (79 мг, 0,19 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол-моногидрата (25 мг, 0,19 ммоль) в сухом дихлорметане (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют насыщенный рассол, и смесь дважды экстрагируют в дихлорметане (25 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле (2% метанол, 98% этилацетат) с последующей перекристаллизацией из этилацетата дает указанное в заглавии соединение 9526 (18 мг) в виде желтого кристаллического твердого вещества. Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 11.

Способ С
N-(2-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил}фенил)-6-метил-никотинамил (9557) (см. схему 44 в конце описания).

К раствору 6-метилникотиновой кислоты (47 мг, 0,34 ммоль) и амина VIII'. 23 (75 мг, 0,17 ммоль) в безводном дихлорметане (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,34 ммоль) и затем 2-хлор-1-метилпиридиний-йодид (44 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 дней. Добавляют насыщенный раствор карбоната натрия (15 мл), и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле (2% метанол, 98% этилацетат) с последующим растиранием с диэтиловым эфиром дает указанное в заглавии соединение (9557) (8 мг) в виде белого твердого вещества.

Способ D
2-(4-Изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси- 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-3-метил-бензамид (9398) (см. схему 45 в конце описания).

Тионилхлорид (5 мл) добавляют к суспензии 4-изопропил-бензойной кислоты (5,0 г, 0,03 моль) в толуоле (50 мл) и затем диметилформамид (1 каплю). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме, получая сырой хлорангидрид (5,5 г) в виде желтого масла. Этот хлорангидрид (68 мг, 0,37 ммоль) добавляют к смеси амина VIII'. 08 (110 мг, 0,3 ммоль) и 2 М раствора гидроокиси натрия при охлаждении на бане лед/вода. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и энергично перемешивают в течение 5 часов. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом (15 мл), однократно - рассолом (15 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (2% метанол/98% дихлорметан) на силикагеле с последующим растиранием с диэтиловым эфиром дает 9398 (16 мг) в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация отстоя маточных растворов дает вторую порцию указанного в заглавии соединения (15 мг). Другие соединения, полученные аналогичным способом, перечислены в табл. 11.

ПРИМЕР 5
Взаимопревращение соединений формулы Ia:
Соединения формулы (I), полученные как описано в примере 4, превращают в другие соединения формулы (Iа), как описано ниже.

(I) 2-(2-Гидрокси-бензоиламино)-N-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фенил]бензамид (9535) (см. схему 46 в конце описания).

К раствору 9534 (0,035 г, 0,06 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гидроокись натрия (3 мг, 0,077 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение еще 3 часов. Добавляют дополнительную порцию гидроокиси натрия (0,18 ммоль) и продолжают нагревание до температуры кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Смесь охлаждают, подкисляют (2 М HCl) и слегка подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (2•25 мл), промывают рассолом (30 мл). Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография (силикагель, этилацетат) дает 9535 в виде белого твердого вещества (19 мг, 58%). Другими соединениями, полученными аналогичным способом, являются 9549 из 9540 и 9559 из 9548.

(II) 2-(4-Изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро -1Н-изохинолин-2-ил)этил]-5-фенил-бензамид (9432) (см. схему 47 в конце описания).

К раствору 9394 (20 мг, 0,035 ммоль) добавляют фенил-борную кислоту (5 мг, 0,038 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (2 мг, 0,00173 ммоль) в смеси диметилового эфира этиленгликоля (0,5 мл) и раствора карбоната натрия (2 М, 0,04 мл, 0,08 ммоль). Смесь нагревают в условиях образования флегмы в течение 3,5 часов. Смесь охлаждают и добавляют воду (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2•15 мл), промывают водой (20 мл) и сушат над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование в вакууме с последующей хроматографией (силикагель, этилацетат) дают 9432 (15 мг, 75%).

(III) 2-(4-Изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-4-амино-бензамид (9435) (см. схему 48 в конце описания).

Окись платины (IV) (5 мг) добавляют к раствору 9420 (47 мг, 0,086 ммоль) в метаноле (2 мл) и этилацетате (2 мл), и смесь перемешивают в среде газообразного водорода при атмосферном давлении в течение 18 часов. Смесь фильтруют через силикагель (10% метанол, 90% этилацетат) и концентрируют в вакууме, получая 9435 (42 мг, 95%) в виде желтого порошка.

(IV) (2-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этил]фенилкарбамоил}-5-гидроксиамино-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты (9542) (см. схему 49 в конце описания).

Окись платины (IV) (4 мг) добавляют к раствору 9541 (38 мг) в этаноле (25 мл) и дихлорметане (25 мл), и смесь перемешивают в среде газообразного водорода при атмосферном давлении в течение 18 часов. Смесь фильтруют через силикагель и концентрируют в вакууме. Растирают с этилацетатом (х1), затем диэтиловым эфиром (х3), получая 9542 (29 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.

ПРИМЕР 6
Получение соединений формулы (Iа) с применением защитных групп
(а) 2-(4-Изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -3-гидрокси-бензамид (9424) получают как показано в схеме 50 (см. в конце описания).

Стадия (I)
Раствор коммерчески доступной 3-гидроксиантраниловой кислоты (324 мг, 2,12 ммоль), амина IX'.а (500 мг, 2,12 ммоль), N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид -метил-п-толуол-сульфоната (987 мг, 2,33 ммоль), 1-гидроксибензо-триазол-моногидрата (315 мг, 2,33 ммоль) и триэтиламина (0,32 мл, 2,44 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Обработка водой с последующей флэш-хроматографией (2% метанол, 98% дихлорметан, силикагель) и растиранием (диэтиловый эфир) дает VIII'.29 (174 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Стадия (II)
Раствор VIII'. 29 (170 мг, 0,46 ммоль), имидазола (34 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил-хлорида (76 мг, 0,50 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляют дополнительное количество трет-бутилдиметилсилил-хлорида (206 мг, 1,37 ммоль) и имидазола (93 мг, 1,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов. Обработка водой с последующей флэш-хроматографией (2% метанол, 98% этилацетат, силикагель) дает VIII'.30 (142 мг) в виде желтого масла.

Стадия (III)
Триэтиламин (1,12 мл, 8,04 ммоль) и амин VIII'.30 (1,57 г, 3,24 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-изопропилбензоил-хлорида (способ получения как описан для 9398, 738 мг, 4,04 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при охлаждении на бане лед/вода. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 18 часов. Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл) и дважды экстрагируют дихлорметаном (75 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (2% метанол, 98% этилацетат, силикагель) дает 2-(4-изопропил-бензоиламино)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-N-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-гидронафталин-2-ил) этил] бензамид (367 мг) в виде твердого вещества кремового цвета.

Стадия (IV)
Раствор тетрабутиламмонийфторида (1,0 М в тетрагидрофуране, 0,63 мл, 0,63 ммоль) добавляют к раствору 2-(4-изопропил-бензоиламино)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-N-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)этил] бензамида (365 мг, 0,58 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении на бане лед/вода. После перемешивания в течение 30 минут смесь выливают в насыщенный раствор хлористого аммония (30 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (2% метанол, 98% этилацетат, силикагель) дает 9424 (220 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

(b) (2-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этил]фенилкарбамоил} -4-гидрокси-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты (9554) получают как показано в схеме 51 (см. в конце описания).

Стадия (I)
Имидазол (1,8 г, 26,1 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил-хлорид (3,95 г, 26,1 ммоль) добавляют к раствору коммерчески доступной 5-гидроксиантраниловой кислоты (1,0 г, 6,54 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) при охлаждении на бане лед/вода. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 18 часов. Обработка водой дает неочищенный образец 2-амино-5-(трет-бутил-диметил-силанилокси) бензойной кислоты (1,74 г), который используют на стадии (II) без дополнительной очистки.

Стадия (II)
2-Амино-5- (трет-бутил-диметил-силанилокси) бензойную кислоту со стадии (I) (1,6 г), амин IX'.b (1,87 г, 6,0 ммоль), N-циклогексил-N-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол-сульфонат (2,79 г, 6,6 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол-моногидрат (0,89 г, 6,6 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Обработка водой с последующей флэш-хроматографией (силикагель) дает VIII'.31 (443 мг) в виде желтой пены.

Стадия (III)
2-Хиноксалоилхлорид (67 мг, 0,35 ммоль) добавляют к раствору амина VIII'. 31 (20 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,72 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении на бане лед/вода. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 18 часов. Обработка водой и флэш-хроматография (силикагель, 2% метанол, 98% этилацетат) дает (4- (трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фенилкарбамоил}фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты (183 мг) в виде желтой пены.

Стадия (IV)
Раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,067 мл, 0,067 ммоль) добавляют к раствору (4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{4-[2-(6,7-диметкоси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил}фенил) амида хиноксалин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении на бане лед/вода. Смесь перемешивают в течение 30 минут, выливают в насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 2% метанол, 98% этилацетат) и растирание с диэтиловым эфиром дают 9554 (32 мг) в виде желтого твердого вещества.

(с) (5-амино-2-{ 4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро- 1Н-изохинолин-2-ил)этил]фенилкарбамоил}фенил) амид хинолин-3-карбоновой кислоты (9589) получают как показано в схеме 52 (см. в конце описания).

Стадия (I)
Раствор 4-амино-2-нитробензойной кислоты (0,96 г, 5,3 ммоль), амина IX'. b (1,65 г, 5,3 ммоль), гидроксибензотриазол-моногидрата (0,79 г, 5,8 ммоль), N-циклогексил-N-(2-мор-фолиноэтил)карбодиимид-метил-п-толуол-сульфоната (2,46 г, 5,8 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) перемешивают при 20-25^oС в течение 18 часов. Добавляют воду (15 мл), и смесь трижды экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Растирание с диэтиловым эфиром и флэш-хроматография (10% метанол, 90% дихлорметан) дают промежуточный нитроамин (0,42 г) в виде твердого оранжевого вещества.

Стадия (II)
Раствор продукта стадии (I) (0,42 г, 0,88 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (0,24 г, 1,10 ммоль) и N,N-диметил-аминопиридина (5 мг, 0,04 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) перемешивают на бане лед/вода в течение одного часа, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще три дня. Добавляют раствор карбоната калия (15 мл), и смесь трижды экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и в вакууме. Хроматография (2,5% метанол, 97,5% дихлорметан, силикагель) дает промежуточный защищенный нитроамин (0,37 г).

Стадия (III)
К раствору этого продукта (0,35 г, 0,61 ммоль) в этаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляют 10% палладий на углероде (35 мг). Смесь перемешивают в среде газообразного водорода при атмосферном давлении в течение восемнадцати часов. Смесь фильтруют через celite^ТМ и концентрируют до начала кристаллизации. После охлаждения выделяют продукт, амин VIII'.32 (0,19 г) в виде желтого кристаллического твердого вещества.

Стадия (IV)
Амин VIII'. 32 (192 мг, 0,35 ммоль) добавляют к суспензии хлорангидрида хинолин-3-карбоновой кислоты (82 мг, 0,43 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) при охлаждении на бане лед/вода. Полученный раствор перемешивают в течение одного часа, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно восемнадцать часов. Добавляют разбавленный раствор карбоната калия (30 мл), и смесь экстрагируют хлороформом (30 мл). Органическую фазу промывают четыре раза водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Растирание с сухим диэтиловым эфиром и перекристаллизация (метанол, дихлорметан) дают продукт, Вос-защищенный 9589, в виде твердого вещества кремового цвета (0,19 г).

Стадия (V)
Раствор вышеуказанного соединения (78 мг, 0,11 ммоль) перемешивают в смеси 5 н. соляной кислоты (20 мл) и этанола (25 мл) в течение трех дней. Смесь подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют трижды дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат над сухим сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (2,5% метанол, 97,5% дихлорметан) и перекристаллизация из метанола/дихлорметана дают указанное в заглавии соединение, 9589, в виде светло-коричневого твердого вещества (15 мг).

ПРИМЕР 7
Получение соединений формулы Ia, полученных из метил-антранилата (вариант способа (b'))
Способ получения соединений формулы (Iа) через промежуточное соединение формулы XII' показан в схеме 53 (см. в конце описания).

Реакция коммерчески доступного метил-антранилата X' с хлорангидридом формулы R⁵¹-COCl в присутствии триэтиламина с использованием дихлорметана в качестве растворителя, при комнатной температуре, в течение 1-14 часов, дает промежуточный продукт общей формулы XI'. Гидролиз промежуточного сложного эфира XI' осуществляют его обработкой гидроокисью натрия в метаноле/воде при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-5 часов. Подкисление смеси HCl с последующей обработкой дает промежуточную кислоту XII'.

Получение конечного продукта формулы Iа осуществляют сочетанием этой кислоты с амином IX'. а. К раствору промежуточной кислоты в ТГФ добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (1,1 эквивалент), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К этой смеси добавляют амин IX'.а (1,0 эквивалент) и пиридиний-п-толуол-сульфонат (2,6 эквивалента). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 56 часов и охлаждают. После удаления растворителя и обработки, продукт чистят флэш-хроматографией на силикагеле. Полученные по этому общему способу соединения сведены в табл. 12.

ПРИМЕР 8
Получение соединений формулы Ia через азалактоны общей формулы ХIII' (вариант способа (с')) (см. схему 54 в конце описания).

Реакция коммерчески доступной антраниловой кислоты с хлорангидридом общей формулы R⁵¹-COCl в пиридине или в смеси пиридин/дихлорметан, при 0^oС в течение 3-8 часов, дает возможность получить азалактоновые промежуточные соединения формулы XIII'. Обработка этого промежуточного соединения амином IX'. а при нагревании с обратным холодильником в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты или камфарсульфокислоты в течение 14-24 часов приводит к соединениям общей формулы Iа. Конечные продукты чистят флэш-хроматографией на силикагеле. Этим способом получают следующие соединения формулы Iа (см. схему 55 в конце описания).

ПРИМЕР 9
Получение солей
Хлористо-водородные соли соединений формулы (I) получают обработкой раствора соединений в ТГФ 2-молярной соляной кислотой с последующей обработкой ультразвуком до получения прозрачного раствора. Затем растворитель удаляют в вакууме, и остаточный раствор сушат вымораживанием, получая хлористо-водородную соль.

По альтернативному способу, хлористо-водородные соли получают, барботируя газообразный HCl через раствор соответствующего свободного основания в ТГФ с последующим упариванием досуха.

ПРИМЕР 10
Фармацевтическая композиция
Таблетки, каждая весом 0,15 г и содержащая 25 мг соединения по изобретению, могут быть получены следующим образом:
Композиция для 10000 таблеток
Соединение по изобретению - 250 г
Лактоза - 800 г
Кукурузный крахмал - 415 г
Тальк-порошок - 30 г
Стеарат магния - 5 г
Смешивают соединение по изобретению, лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь пропускают через сито с размером отверстия 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл). Полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулят сушат и дробят на небольшие кусочки на сите с размером отверстия 1,4 мм. Добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, осторожно перемешивают и формуют в таблетки.

ПРИМЕР 11
Исследования соединений формулы (I)
Соединения, полученные в примерах 2-9, исследуют способом масс-спектроскопии, микроанализа, протонного ЯМР и в некоторых случаях инфракрасной спектроскопией. Результаты приведены в табл. 13 и 14.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты формулы I, где R, R¹, R² являются Н, алкилом, ОН, алкокси, галоген, нитро, N(R¹⁰R¹¹), R³ является Н, алкил, R⁴ является алкилом или R⁴ обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-, который присоединен либо в положении 2 цикла b, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, либо в положении 2 цикла а, с которым связан X, являющийся простой связью, завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, R⁵ является Н, ОН, алкил, Х обозначает простую связь, О, S, -O-(СН₂)_р-, где р - число от 1 до 6, R⁶ является Н, алкил, алкокси, q - число от 0 до 1, Аr обозначает фенил, нафтил или гетероциклическую группу, содержащую S или N, каждый из R⁷ и R⁸ является Н, алкил, алкокси, гидрокси, фенил, -NHOH, нитро, N(R¹⁰R¹¹), SR¹², или каждый из R⁷ и R⁸ образует вместе с атомами углерода бензольный или метилендиокси заместитель, R⁹ обозначает фенильную или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 из О, S или N, n - число 0 или 1, m - число 0 или 1 - 3. Соединения формулы I обладают активностью в качестве ингибитора P-гликопротеина и могут использоваться в качестве действующего начала в фармацевтической композиции, а также для применения для усиления действия цитотоксичности химиотерапевтического средства. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы I и формулы Iа, которые включают обработку соединения формулы VI с карбоновой кислотой, соединения формулы XII с XX, соединения формулы VIII с карбоновой кислотой, соединения формулы XII с IX, соединения формулы XIII с IX. 7 с. и 10 з.п.ф-лы, 21 табл.

1. Производные антраниловой кислоты формулы I

где каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает H, C₁-С₆-алкил, ОН, C₁-С₆-алкокси, галоген, нитро или N(R¹⁰R¹¹), где каждый из R¹⁰ и R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н или C₁-С₆-алкил, или R¹ и R², являясь присоединенными в соседние положения цикла , вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу;
R³ обозначает Н или C₁-С₆-алкил;
R⁴ обозначает C₁-С₆-алкил или R⁴ обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-, который присоединен либо (I) в положение 2 цикла , завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, конденсированный с кольцом , либо (II) в положение в цикле , соседнее тому, с которым связан X, являющийся простой связью, тем самым завершая насыщенный 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, конденсированный с кольцом ;
R⁵ обозначает Н, ОН или C₁-С₆-алкил;
Х обозначает простую связь, О, S, или -O-(СН₂)_р-, где р обозначает целое число от 1 до 6;
R⁶ обозначает Н, C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-алкокси;
q обозначает 0 или 1;
Аr обозначает фенил, нафтил или гетероциклическую группу, которая представляет 5- или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий S, или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий N;
каждый из R⁷ и R⁸, которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н, незамещенный или замещенный C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, гидрокси, галоген, фенил, -NHOH, нитро, определенную выше группу N(R¹⁰R¹¹) или группу SR¹², где R¹² обозначает Н или C₁-С₆-алкил; или R⁷ и R⁸, когда расположены на соседних углеродных атомах, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель;
R⁹ обозначает фенильную или ненасыщенную гетероциклическую группу, которая представляет 5- или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий 1 или 2 из О, N или S, каждая из которых незамещена или замещена C₁-С₆-алкилом, ОН, C₁-С₆-алкокси, галогеном, С₃-С₆-циклоалкилом, фенилом, бензилом, трифторметилом, нитро, ацетилом, бензоилом или определенным выше N(R¹⁰R¹¹), или два заместителя в соседних положениях кольца указанного фенила или гетероциклической группы вместе завершают насыщенный или ненасыщенный 6-членный цикл;
n обозначает 0 или 1;
m обозначает 0 или целое число от 1 до 3,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, имеющее следующую структуру А:

где (a) каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает H, ОН, NО₂, N(R¹⁰R¹¹), галоген или С₂-С₆-алкокси, или R обозначает Н, и R¹ и R² образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, метилендиокси- или этилендиоксигруппу, при условии, что все R, R¹ и R² не являются Н и каждый из R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Аr, Х и m имеет значения, определенные в п. 1, или (b) каждый из R, R¹ и R², которые являются одинаковыми или различными, обозначает Н или ОМе и каждый из R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Ar, X и m имеет значения, определенные в п. 1. 3. Соединение по п. 1, имеющее следующую структуру В:

где R, R¹-R³, R⁵-R⁹, Ar и n имеют указанные в п. 1 значения. 4. Соединение по п. 1, имеющее следующую структуру С:

где R, R¹-R³, R⁵-R⁹, Ar, Х и m имеют указанные в п. 1 значения. 5. Соединение по п. 1, имеющее следующую структуру D:

где R, R¹-R⁹, Ar, m и n имеют вышеуказанные для формулы I значения;
X, находящийся в положении 3 или 4 цикла , имеет указанные в п. 1 значения. 6. Соединение по п. 1, имеющее формулу Iа

где R¹¹ и R²¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород или метокси;
R³¹ и R⁴¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо выбирают из Н, СН₃, СF₃, F, Cl, Вr, NН₂, NO₂, NHOH, метокси, гидрокси и фенила; или R³¹ и R⁴¹, когда расположены на соседних углеродных атомах, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель;
R⁵¹ обозначает 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофен, 3-тиофен, 2-индолил или 2-бензофуранил или цикл одной из нижеследующих формул II', III' или IV':



где R⁶¹ и R⁷¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, линейного или разветвленного C₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, бензила, трифторметила, F, Cl, Br, OR¹², NO₂, диметиламино, диэтиламино, ацетила и бензоила, или R⁶¹ и R⁷¹, когда расположены на соседних атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл или метилендиоксизаместитель;
R⁸¹ и R⁹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород, метил или метокси, или R⁸¹ и R⁹¹, когда расположены на соседних атомах углерода, образуют вместе с пиридином, к которому они присоединены, хинолин или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин циклическую систему;
R¹⁰¹ и R¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает водород, метил или пропионил; или R¹⁰¹ и R¹¹¹, когда расположены на соседних атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольный цикл;
R¹²¹ обозначает Н, С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, бензил или ацетил;
r обозначает 0 или 1;
s обозначает 1, 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п. 6, где в формуле Iа r обозначает 1, s обозначает 2, R¹¹ и R²¹ оба обозначают метокси и R⁵¹ обозначает 2-хиноксалингруппу, 3-хинолингруппу, 2-пиразингруппу или 3-пиридингруппу, все эти группы являются незамещенными или замещенными. 8. Соединение по п. 1, представляющее собой:
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 2-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 4-гидрокси-7-трифторметил-хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} тиофен-3-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-диметиламино-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-диметиламинофенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} тиофен-3-ил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(3-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} пиридин-2-ил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 4-гидрокси-хинолин-3-карбоновой кислоты,
(3-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-метил-тиофен-2-ил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(3-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-метил-тиофен-2-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-3,4-диметокси-бензил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илкарбамоил] фенил} амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-метилсульфанил-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(4-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} тиофен-3-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
N-(4-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} тиофен-3-ил)-6-метил-никотинамид,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил сульфанил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(3-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} пиразин-2-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этокси] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил) амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(7,8-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
{ 2-[4-(2-{ [2-(3,4-диметокси-фенил)этил] метиламино} этил)фенилкарбамоил] фенил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметил-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этокси] фенилкарбамоил} фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 3-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(7-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 2-метил-тиазол-4-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)этил-амино] этил} фенилкарбамоил} фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 2-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3-изопропокси-4-метокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-{ метил-(3,4,5-триметокси-бензил)амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[бутил-(3,4-диметокси-бензил)амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(4-бутокси-3-метокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-дифтор-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(2,3-дигидро-бензо[1,4] диоксин-6-илметил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(4-изопропокси-3-метокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3-гидрокси-4-метокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидрокси-пропокси] фенилкарбамоил} фенил)амин хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-(4-{ 2-[(4-гидрокси-3-метокси-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -2-метил-фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -2-метокси-фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ [(3-изопропокси-4-метокси-бензил)метил-амиино] метил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 3-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-метил-этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(4-диметиламино-бензил)метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3-бутокси-4-метокси-бензил)метил-амино] этил} -фенилкарбамоил)-4,5-диметокси-фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -2-метокси-фенилкарбамоил} фенил)амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -2-метил-фенилкарбамиол} фенил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -2-метокси-фенилкарбамоил} фенил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 3-[3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил] -фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
N-[2-(4-{ [(3-изопропокси-4-метокси-бензил)метил-амино] метил} фенилкарбамоил)фенил] никотинамид,
[5-хлор-2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)-метил-амино] этил} фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(7,8-дигидро-5Н-[1,3] диоксоло[4,5-q] изохинолин-6-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(6-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} тиено[2,3-b] пиразин-7-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)-метил-амино] этил} фенилкарбамоил)-4,5-дифтор-фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)-метил-амино] этил} фенилкарбамоил)-5-метил-фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)изопропил-амино] этил} -фенилкарбамоил)фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
[2-(4-{ 2-[(3,4-диметокси-бензил)-метил-амино] этил} фенилкарбамоил)-5-нитро-фенил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -6-хлор-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -5-хлор-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -4-хлор-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -3-хлор-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -5-бром-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -4-фтор-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -3-метил-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -3-метокси-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -3-гидрокси-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -4-нитро-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -4-амино-бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] -5-фенил-бензамид,
[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] амид 3-(4-изопропил-бензоиламино)нафталин-2-карбоновой кислоты,
2-(4-диметиламино-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-пропил-бензоиламино)-Н-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-пентил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-циклогексил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) этилкарбамоил] фенил} амид дифенил-4-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид нафталин-2-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид бензо[1,3] диоксол-5-карбоновой кислоты,
2-(4-диэтиламино-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-трет-бутил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-бензоиламино-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-бром-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-нитро-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-фенокси-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-бензоил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-бензил-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-циклогексилокси-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
2-(4-бензилокси-бензоиламино)-N-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} никотинамид,
N-{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} изоникотинамид,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид изохинолин-1-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид хинолин-2-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид изохинолин-3-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид хинолин-3-карбоной кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид тиофен-3-карбоновой кислоты,
{ 2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этилкарбамоил] фенил} амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил} амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-гидроксиаминофенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-метил-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-гидрокси-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-нитро-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-трифторметил-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-фтор-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -3-фтор-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-фтор-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4,5-диметокси-фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-фтор-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-фтор-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4,5-диметокси-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
(6-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} бензо[1,3] диоксол-5-ил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-нитро-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-метил-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-метил-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -4-хлор-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-хлор-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} -5-амино-фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)никотинамид,
N-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил) изоникотинамид,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты,
N-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил фенилкарбамоил} фенил)-6-метил-никотинамид,
Н-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)-6-метокси-никотинамид,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 5-пропионил-пиразин-2-карбоновой кислоты,
2-бензоиламино-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-бензоиламино-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} -5-метил-бензамид,
2-бензоиламино-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} -4-метил-бензамид,
2-бензоиламино-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} -6-метил-бензамид,
2-(2-фтор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-фтор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-фтор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2,4-дифтор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2,6-дифтор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2-хлор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-хлор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-хлор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2-метил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-метил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-метил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2-метокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-метокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-метокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2-гидрокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-гидрокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-гидрокси-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенилкарбамоил)фениловый эфир уксусной кислоты,
3-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенилкарбамоил)фениловый эфир уксусной кислоты,
4-(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенилкарбамоил)фениловый эфир уксусной кислоты,
2-(2-трифторметил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-трифторметил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3-диметиламино-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-изопропил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(4-циклогексил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид нафталин-1-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид нафталин-2-карбоновой кислоты,
2-(3,4-дихлор-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
2-(3,4-диметил-бензоиламино)-N-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенил} бензамид,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид тиофен-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид тиофен-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
2-(4-циклогексил-бензоиламино)-N-[3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил] бензамид,
2-(4-циклогексил-бензоиламино)-N-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] бензамид,
(2-{ 4-[3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил] фенилкарбамоил} фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил] фенилкарбамоил} фенил)амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
(2-{ 4-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
{ 2-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил] фенилкарбамоил} фенил)амид хинолин-3-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Соединение по п. 1 или 6 для применения в качестве ингибитора Р-гликопротеина. 10. Соединение по п. 9 для применения для усиления действия цитотоксичности химиотерапевтического средства. 11. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора Р-гликопротеина, содержащая действующее начало и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит соединение по п. 1 или 6. 12. Способ получения соединения по п. 1, который включает обработку аминобензамида формулы VI

где Аr, R⁷ и R⁸ имеют указанные в п. 1 значения;
Z является фрагментом

где m, n, q, R, R¹-R⁶ и Х имеют указанные в п. 1 значения,
карбоновой кислотой формулы R⁹-COOH или ее активированным производным, где R⁹ имеет указанные в п. 1 значения; и, если необходимо, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение формулы I. 13. Способ получения соединения по п. 1, который включает обработку соединения формулы XII

где Ar, R⁵, R⁶-R⁹, X, q и m имеют указанные в п. 1 значения,
амином формулы XX

где R, R¹-R⁴ и n имеют указанные в п. 1 значения;
и, если необходимо, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо превращение одного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение формулы I. 14. Способ получения соединения по п. 6, который включает обработку аминобензамида формулы VIII'

где R³¹ и R⁴¹ имеют указанные в п. 6 значения и являются необязательно защищенными;
Z' обозначает фрагмент

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют указанные в п. 6 значения,
карбоновой кислотой формулы R⁵¹-COOH или ее активированным производным, где R⁵¹ имеет указанные в п. 6 значения, и, если необходимо, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в другое соединение формулы Iа, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение формулы Iа. 15. Способ получения соединения по п. 6, который включает обработку соединения формулы XII'

где R⁵¹ имеет указанные в п. 6 значения,
амином формулы IX'

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют указанные в п. 6 значения;
и, если необходимо, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в другое соединение формулы Iа, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение формулы Iа. 16. Способ получения соединения по п. 6, который включает обработку азалактона формулы ХIII'

где R⁵¹ имеет указанные в п. 6 значения, амином формулы IX'

где r, s, R¹¹ и R²¹ имеют указанные выше значения,
и, если необходимо, удаление любых присутствующих необязательных защитных групп, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в другое соединение формулы Iа, и/или, если необходимо, превращение одного соединения формулы Iа в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение формулы Iа. 17. Соединение по п. 1, используемое при получении лекарственного препарата для применения в качестве ингибитора Р-гликопротеина.

Приоритеты по пунктам:
19.08.1997 по пп. 1-5, 8;
18.10.1996 по пп. 6-11, 14-16.