СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ РАСШИРЕННЫХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/17 A61P11/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к анестезиологии и реаниматологии, и может найти применение при лечении дыхательной недостаточности некардиогенной природы в критических состояниях.

Под критическими состояниями, обусловленными дыхательной недостаточностью некардиогенной природы, подразумевают синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и его наиболее тяжелую форму - респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), а также тяжелые двусторонние пневмонии.

Синдром РДСВ был введен Ashbaugh D.B. [Lancet 2:319-323, 1967] на основе анализа критической картины больных с признаками острой дыхательной недостаточности. На Специальной Американо-Европейской Конференции по РДСВ после достаточно продолжительной дискуссии вокруг терминологии и природы респираторного дистресс-синдрома введен термин СОПЛ. Было принято, что СОПЛ является компонентом полиорганной недостаточности и представляет собой вторичное повреждение легких полиэтиологического характера, развившееся в результате системной воспалительной реакции. СОПЛ - это более широкое понятие, чем РДСВ, который является наиболее тяжелой формой СОПЛ.

СОПЛ и РДСВ характеризуются:
- развитием тяжелой гипоксемии, рефракторной к кислородотерапии. При этом у больного, находящегося на ИВЛ, индекс оксигенации (ИО) при СОПЛ ниже 300 мм рт. ст., а при РДСВ - ниже 200 мм рт.ст. (норма 360-400 мм рт.ст. и более). ИО представляет собой отношение значения РаО₂ (напряжение кислорода в артериальной крови в мм рт.ст.) к значению FiО₂ (концентрация кислорода во вдыхаемой воздушно-газовой смеси в %) [PaO₂/FiO₂],
- двусторонними инфильтративными изменениями на рентгенограмме легких,
- шунтированием кровотока (венозная кровь проходит через участки легких, не подвергаясь аэрированию, и примешивается в таком виде к артериальной крови),
- уменьшением растяжимости легких и снижением легочных объемов.

Вся эта симптоматика развивается в отсутствии левожелудочковой сердечной недостаточности кровообращения, показателем которой, при соответствующей клинике, т.е. при выше описанных симптомах, является значение давления заклинивания в легочной артерии, которое должно быть менее 18 мм рт.ст. у взрослого [Bernard G.R. et al., Amer.J.Resp.Crit. Care Med., 1994. - V.149, 3, pt. 1. - P.818-824].

Вследствие своих специфических анатомических и физиологических особенностей легкие почти всегда оказываются вовлеченными в патологический процесс у больных в критическом состоянии, вне зависимости от этиологии последнего. Развитие СОПЛ и РДСВ может происходить вследствие прямого или системного повреждения паренхимы. Прямое повреждение возникает при пневмонии, аспирации желудочного содержимого, вдыхании токсических жидкостей, контузии легкого. Системное - при сепсисе, множественной травме, например автомобильной, синдроме сдавления, длительной искусственной ИВЛ, как осложнение после длительного применения искусственного кровообращения, при посттрансфузионном и реперфузионном синдроме.

Настоящее изобретение касается лечения СОПЛ, возникших после расширенных оперативных вмешательств, в частности пульмонэктомии, аорто-коронарного шунтирования, множественной травмы т.д.

В настоящее время основой лечения таких больных является замещение функции внешнего дыхания искусственной вентиляцией легких наряду с необходимой базовой терапией (противошоковой, дезинтоксикационной, антибиотикотерапией, а также мероприятиями, направленными на поддержание жидкостного и электролитного баланса). ИВЛ, как правило, используется с "жесткими" параметрами, т. е. высоким парциальным давлением во вдыхаемой газовой смеси (FiO₂ 0.8-1.0), высоким пиковым давлением на вдохе (больше 25-35 см Н₂O), большими объемами подаваемой газовой смеси (12-15 мл/кг массы тела) и обязательным положительным давлением в конце выдоха. Эти так называемые жесткие параметры ИВЛ являются дополнительными мощными повреждающими факторами для течения СОПЛ и РДСВ и часто ухудшают состояние больного.

В последние годы, в связи с большими успехами сурфактант-терапии новорожденных, в лечении СОПЛ и РДСВ дополнительно используют препараты легочного сурфактанта.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения РДСВ по патенту RU 2149016, 2000 г. Способ заключается в применении адекватных режимов ИВЛ с дополнительным эндобронхиальным введением легочного сурфактанта-BL с первых часов развития дыхательной недостаточности в количестве 700-1000 мг болюсно или микроструйно, а затем через 30-60 мин в виде аэрозоля постоянно, в течение 15-60 ч со скоростью 30-60 мг/ч, после чего больного экстубируют.

Способ обеспечивает быструю стабилизацию состояния больных и возможность раннего смягчения жестких параметров ИВЛ, значительное сокращение времени нахождения больного (до 2-8 ч на жестких параметрах и не более 60 ч общей продолжительности ИВЛ), а также снижение курсовой дозы сурфактанта (до 1.5-5 г) по сравнению с известными способами, в которых используются сурфактанты [Weg J. et al., J.Am.Med.Assoic., 1994, 272:1433-1438 - 18-24 г препарата Exosurf; Gregory T.J. et al., Am.J.Respir Crit. Care Med., 1994, 149, A567 - 32-64 г препарата Survanta].

Следует отметить, что в способе-прототипе впервые использован природный легочный сурфактант-BL, содержащий 89% фосфолипидов, 9% нейтральных липидов и 2% сурфактант-ассоциированных белков, что обеспечивает более эффективное функционирование сурфактанта исключительно благодаря свойствам этих белков. Препарат Exosurf (синтетический) не содержит белков, а Survanta (полусинтетический) - менее 0.1% этих белков.

Одним из основных достоинств способа-прототипа является повышение выживаемости больных (21 из 23 против 5 из 10 в их прототипе), чему способствовало раннее проведение сурфактант-терапии.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении суммарной дозы вводимого сурфактанта за счет изменения схемы его введения.

Этот результат достигается тем, что при лечении СОПЛ после расширенных оперативных вмешательств, включающего ИВЛ и введение сурфактанта-BL, согласно изобретению сурфактант-BL вводят через 30-40 мин после падения индекса оксигенации ниже 300 мм рт.ст., причем вводят его в виде аэрозоля постоянно 6-9 ч со скоростью 25 мг/ч в течение 4-5 дней.

К поиску новых условий введения сурфактанта нас побудило то, что в некоторых случаях после первичного болюсного введения сурфактанта-BL наблюдается временное (от 30 до 180 мин) утяжеление гипоксии (уменьшение парциального давления на 10-15% и насыщения гемоглобина кислородом на 4-5%). Это требует ужесточения параметров вентиляции, а именно увеличения концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси, повышения пикового давления и увеличения значения положительного давления в конце выдоха, что может повлечь за собой ухудшение состояния больного.

Занимаясь несколько лет использованием в качестве сурфактант-терапии сурфактанта-BL при различных видах легочной патологии, мы отметили его высокую активность. По сравнению с зарубежными природными аналогами препаратов сурфактанта, таких как Kurosurf (Chiesi Farmaceutici, Farma - Италия), Alveofact (Thome GmbH, Biberach - Германия), сурфактант-BL в 30-50 раз активнее [Отечественные препараты легочного сурфактанта. Терапия критических состояний новорожденных и взрослых. СПб, 2001] Если Kurosurf вводят новорожденным болюсно [Инструкция по применению препарата], то сурфактант-BL, как много более активный, может вызывать у новорожденных при болюсном введении обтурационные явления, поэтому болюсное введение его новорожденным недопустимо.

Учитывая возможность развития побочных реакций и осложнений болюсного введения сурфактанта-BL и у взрослых из-за необходимости введения им значительного объема жидкости в составе эмульсии препарата, мы попробовали ограничиться аэрозольным введением очень небольших количеств сурфактанта-BL.

Так, в нашей клинической практике у больного, страдающего распространенной формой туберкулеза легких, после расширенной торакальной операции возникла послеоперационная дыхательная недостаточность некардиогенной природы. Больному проводилась длительная ИВЛ и значительная инфузионно-трансфузионная терапия. Поскольку дыхательная недостаточность, классифицируемая как СОПЛ, нарастала, и возникла угроза развития РДСВ, было решено применить дополнительно сурфактант-терапию. Мы попробовали вводить сурфактан-BL в виде аэрозоля ингаляционно в очень небольших количествах постоянно. Шестичасового введения сурфактанта-BL в виде аэрозоля со скоростью 25 мг/час оказалось достаточным для предотвращения перехода СОПЛ в РДСВ. Такое введение сурфактанта-BL мы продолжили еще в течение 5 дней. Уже на второй день после начатой терапии нам удалось перевести больного на самостоятельное дыхание и купировать развившуюся прикорневую пневмонию единственного легкого.

Другого больного, находившегося после оперативного вмешательства 14 дней на ИВЛ, удалось через 4 дня перевести на самостоятельное дыхание после ежедневного введения сурфактанта-BL в дозе 150 мг/сутки в течение 4-х дней.

Полученные первые положительные результаты такой схемы введения сурфактанта позволили нам продолжить исследование, и при проведении в дальнейшем 26 расширенных оперативных вмешательств нам каждый раз удавалось купировать СОПЛ аэрозольным введением сурфактанта-BL через 30-40 мин после падения индекса оксигенации ниже 300 мм рт.ст. и далее постоянно 6-9 ч со скоростью 25 мг/ч в течение 4-5 дней. При этом отмечаем, что падение индекса оксигенации ниже 300 мм рт.ст. в отсутствие левожелудочковой сердечной недостаточности (на исключение ее достаточно в условиях реанимации 30-40 мин) свидетельствует, как выше сказано, о синдроме острого поражения легких, но еще не РДСВ, который характеризуется падением ИО ниже 200 мм рт.ст., и своевременно начатая сурфактант-терапия, как показано нами на клинических примерах, позволяет его предотвратить.

Аэрозольное введение сурфактанта-BL известно при РДСВ из патентов
2149015 на "Способ лечения постнатальных пневмоний у новорожденных", которым, как выше сказано, болюсное введение препарата противопоказано. Суммарное количество введенного сурфактанта - 320-1000 мг (в расчете на 1 кг веса количество препарата для новорожденного, как правило, превышает таковое для взрослого).

2149018 на "Способ профилактики пневмонии и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого" - сурфактант вводился в количестве 750-1000 мг в сутки, суммарно - 2000-4000 мг.

2149017 на "Способ лечения дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей" - в сочетании с болюсным введением препарата в суммарной дозе 1320-1590 мг.

Как видно из вышеописанного, во всех этих способах лечения дыхательной недостаточности условия введения препарата были иными, а для предупреждения РДСВ использовалось от 750 мг до 1500 мг сурфактанта-BL ежедневно. Ввиду этого мы считаем, что предлагаемый способ существенно отличается от выше названных.

Сущность предлагаемого способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1.

Б-й У. , 27 лет, ИБ 414, поступил на лечение в Институт туберкулеза с диагнозом: фиброзно-кавернозный туберкулез легких в фазе инфильтрации, распада и прогрессирования. МБТ (микобактерии туберкулеза) +. Кахексия.

Болен туберкулезом 5 лет. Течение болезни осложнялось легочными кровотечениями.

31.05.99 больному была выполнена операция: плевропульмонэктомия справа. Продолжительность операции 5 ч, кровопотеря 3000 мл, кровозамещение 5110 мл. Ранний послеоперационный период осложнился внутриплевральным кровотечением, потребовавшим реторакотомии. Кровопотеря при ревизии плевральной полости с целью остановки кровотечения составила 5000 мл, кровозамещения - 6500 мл. Общая послеоперационная кровопотеря составила 8000 мл, кровозамещение -11650 мл.

1.06.99 у больного развилась острая дыхательная недостаточность. Рентгенологически - выраженные инфильтративные изменения в единственном легком. Нарастание дыхательной недостаточности потребовало проведения ИВЛ с FiO₂ 0.8 и ПДКВ (положительное давление в конце выдоха) - 8 см вод.ст. При этом РаO₂ составляло 84 мм рт.ст., ИО соответствовал 205 мм рт.ст. Было принято решение начать ингаляции сурфактанта. Через 40 мин после исключения сердечной недостаточности начата ингаляция сурфактанта-BL со скоростью 25 мг/ч, которая проводилась в течение 6 ч постоянно с помощью небулайзера. FiO₂ удалось снизить до 0,6 (индекс оксигенации составлял 220 мм рт.ст.). Ингаляции сурфактанта продолжали в течение еще 4-х дней по 150 мг в сутки. На фоне проводимой ингаляционной терапии 2.06.99 больной был переведен сначала на вспомогательную вентиляцию с FiO₂ 0.4, а затем на самостоятельное дыхание. Отмечалось улучшение рентгенологической картины, к 5.06.99 инфильтративные изменения в единственном легком полностью разрешились. Через 120 ч после начала терапии больной был экстубирован.

Таким образом, применение сурфактанта-BL позволило в течение 5 дней купировать СОПЛ, ликвидировать воспалительные изменения в легком и перевести больного на самостоятельное дыхание.

ПРИМЕР 2.

Больному Г. , 49 лет, ИБ 32979, 21.04.99 в условиях искусственного кровообращения была выполнена операция: санация камер сердца и протезирование аортального клапана. Вмешательство осложнилось массивным кровотечением из разрыва аорты, длительность искусственного кровообращения 424 мин, длительность пережатия аорты 296 мин.

Результатом большой длительности искусственного кровообращения и массивной кровопотери стало развитие в раннем послеоперационном периоде почечной недостаточности с нарастанием уровня креатинина до 600 ммоль/л, что потребовало проведения через 18 ч после операции сеанса гемодиализа. Серьезные нарушения в системе гемостаза и анемия требовали продолжения трансфузии крови и ее компонентов.

Уже через 2 ч после окончания операции развились нарушения газообмена, потребовавшие проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (FiO₂) 0,6, при этом PaO₂ составляло 125 мм рт.ст. (ИО 210 мм рт.ст.). Признаков выраженной сердечной недостаточности не было. На основании полученных лабораторных, инструментальных и рентгенологических данных был поставлен диагноз: постперфузионный легочный синдром, СОПЛ. Принято решение применить сурфактант-терапию. Через 30 мин начата ингаляция сурфактанта-BL со скоростью 25 мг/ч постоянно в течение 9 ч. Через 4 ч после его введения индекс оксигенации возрос до 230 мм рт. ст., появилась возможность вентилировать больного с FiO₂ 0.5. На второй день ингаляции сурфактанта-BL продолжены в том же режиме. ИО возрос до 250 мм рт.ст., был начат перевод больного на вспомогательные режимы вентиляции. Через 4 дня после начала терапии больной был экстубирован. Всего сурфактант-терапия потребовалась в течение 4 дней с ежедневным ингаляционным введением препарата в количестве 225 мг.

ПРИМЕР 3.

Больная В., 1977 года рождения, ИБ 35424, поступила в отделение нейрореанимации Александровской больницы 19.10.2001 с диагнозом: открытая черепно-мозговая травма, ушиб головного мозга тяжелой степени, перелом основания черепа, тупая травма грудной клетки, правосторонний пневмогемоторакс. При поступлении было произведено дренирование правой плевральной полости. В течение двух суток наблюдения больная была стабильна, в сознании, заторможена. При бронхоскопии в бронхах определялись следы крови, возможно, аспирированной из ротоглотки. Состояние больной ухудшилось утром 22.10.2001, развилась клиника вклинения ствола мозга. Больная была переведена на ИВЛ, выполнена декомпрессионная трепанация черепа, удаление гематомы, остановка кровотечения. Газы крови на момент интубации нормальные, индекс PaO₂/FiO₂= 300 мм рт. ст. Утром 23.10.01 отмечено снижение уровня оксигенации (PaO₂/FiO₂= 200 мм рт.ст.), билатеральные инфильтративные изменения в легких.

Была начата дегидратационная терапия, больная была переведена в режим ИВЛ по объему с ниспадающим потоком (аппарат Bird 8400i), дыхательный объем 460 мл, пиковое давление 28 см вод.ст., ПДКВ 5 см вод.ст., FiO₂ 0.6. Центральное венозное давление не превышало 10 см вод.ст., размеры левого предсердия и сократимость левого желудочка в нормальных пределах по данным эхокардиографии. Состояние больной было расценено как синдром острого повреждения легких. Начата ингаляция сурфактанта-BL постоянно со скоростью 25 мг/ч - суммарно в первый день было введено 225 мг препарата. Введение препарата повторили в последующие 4 дня в том же режиме. Нереспираторная терапия включала антибиотики, энтеральное питание. Удовлетворительные показатели оксигенации сохранялись на протяжении 30 суток наблюдения в отделении реанимации, после чего больная была переведена в палату.

Всего к настоящему времени проведено лечение 26 человек с достижением положительных результатов.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ, главным из которых является предупреждение развития РДСВ с применением очень небольших доз сурфактанта-BL, а именно 150-225 мг ежедневно в течение 4-5 дней. Это значительно снижает стоимость курса лечения и время пребывания больных в реанимации.

Способ разработан в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (Москва) совместно с Центральным научно-исследовательским рентгенорадиологическим институтом МЗ РФ, С-Петербург и прошел клиническую апробацию в этих лечебных учреждениях с положительными результатами.

Изобретение относится к медицине, к анестезиологии и реаниматологии, и может найти применение при лечении дыхательной недостаточности некардиогенной природы. Для этого в послеоперационном периоде больному, находящемуся на искусственной вентиляции легких, в связи с развившейся острой дыхательной недостаточностью через 30-40 мин после падения у него индекса оксигенации ниже 300 мм рт.ст. постоянно ингаляционно вводят сурфактант-BL со скоростью 25 мг/ч в течение 4-5 дней. Способ позволяет в течение 4-5 дней купировать синдром острого повреждения легких применением минимальных доз сурфактанта.

Способ лечения синдрома острого повреждения легких после расширенных оперативных вмешательств, включающий искусственную вентиляцию легких и введение сурфактанта-BL, отличающийся тем, что сурфактант-BL вводят через 30-40 мин после падения индекса оксигенации ниже 300 мм рт. ст. , причем вводят его в виде аэрозоля постоянно 6-9 ч со скоростью 25 мг/ч в течение 4-5 дней.