СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 2002 года по МПК A61K38/17 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, точнее к фтизиатрии, и может найти применение при лечении различных форм туберкулезной инфекции органов дыхания.

Туберкулез (Т) - инфекционное социально значимое заболевание, вызываемое микобактериями Т. Несмотря на 40-летний опыт химиотерапии, ежегодно в странах мира регистрируют 8 млн новых случаев заболеваний и 2,9 млн случаев смерти от него. Особенности развития эпидемиологической ситуации по Т в России в последние годы могут быть оценены как угроза начинающейся эпидемии. Так, по сравнению с 1991 годом заболеваемость Т в 1998 году возросла в 2,2 раза и продолжает расти. Наиболее объективным показателем серьезности создавшегося положения в стране является смертность от Т, которая увеличилась за указанный период в 2 раза. Высокая распространенность Т в России приводит к ежегодному инфицированию более 1% детей, что в 10 раз выше, чем в развитых странах мира. Экономический ущерб государства от Т составляет 12 млрд рублей в год.

В структуре клинических форм впервые выявленных в 2000 г. больных Т органов дыхания сохраняется высокий удельный вес остротекущих процессов: инфильтративного - 51,4%, диссеминированного - 13,6%, фиброзно-кавернозного - 1,9%.

По методам выявления Т на первом месте остается диагностическая флюорография - 46%, в общесоматических стационарах выявлено 26,8% и при профилактических осмотрах - 28,2% больных Т.

В историческом плане можно проследить несколько основных этапов лечения Т. Раньше всего получили признание такие методы как лечебное питание и общеукрепляющие процедуры в виде рационально построенного режима труда и отдыха, в том числе санаторное и климатическое лечение. Эти методы были разработаны в конце прошлого и начале текущего столетия и в течение длительного периода времени были единственными в лечении больного Т. В течение длительного периода - около 50 лет - основным методом лечения легочного туберкулеза был лечебный пневмоторакс в сочетании с пневмоперитонеумом. Более длительную историю имеет туберкулинотерапия. Ни один метод лечения Т не сопровождался такими оптимистическими надеждами и разочарованиями как туберкулинотерапия, впервые предложенная Р. Кохом. Сначала рекомендовали использовать небольшие дозы туберкулина в качестве десенсибилизирующего и стимулирующего средства. Затем предложили применять большие дозы препарата в сочетании с химиотерапией. Туберкулинотерапию с успехом применяют и в наши дни при торпидном течении туберкулезного процесса, замедленной регрессии и медленном развитии репаративных процессов, особенно при выраженной чувствительности к туберкулину. Появились другие стимулирующие средства: вакцина БЦЖ, тканевые препараты, продигиозан, ультразвук и др. Арсенал медикаментов, которые рекомендуют применять как противовоспалительные и стимулирующие средства, непрерывно расширяется.

Наиболее важные достижения в лечении больных Т связаны с химиотерапией. Первые химиопрепараты появились в конце 40-х годов (стрептомицин, ПАСК, тибон). Затем были созданы фтивазид, изониазид и новые эффективные химиопрепараты - этионамид, канамицин, флоримицин, циклосерин, протионамид. Это позволило осуществлять выбор химиопрепаратов, наиболее показанных для лечения конкретных больных. Наконец, появились очень эффективные препараты - рифампицин, этамбутол, микобутин.

Однако одновременно с появлением новых противотуберкулезных препаратов (ПТП) расширяется развитие устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к ним. Следует отметить, что такая устойчивость наблюдается в отношении всех известных в настоящее время противотуберкулезных средств.

Различают 2 основных вида устойчивости:
- первичная - у больных, ранее не принимавших ПТП;
- приобретенная - устойчивость, развившаяся во время лечения, которую рассматривают как вторичную лекарственную устойчивость.

Развитию устойчивости МБТ к ПТП способствует несоблюдение основных принципов лечения, когда препараты назначаются бессистемно: то раздельно, то совместно и когда они применяются в малых дозах. Этим создаются благоприятные условия для развития устойчивости не только к одному, но и к двум и более препаратам. Первичная устойчивость чаще бывает к одному препарату (как правило, стрептомицину или изониазиду), чем к двум (обычно стрептомицин + изониазид). Все чаще встречается полирезистентность - лекарственная устойчивость к нескольким ПТП, и так называемая множественная лекарственная устойчивость - это устойчивость как минимум к рифампицину и изониазиду - этим двум наиболее эффективным препаратам. По оценке ВОЗ, около 50 млн людей на Земле инфицированы полирезистентными штаммами Т, данное число можно сопоставить с общей распространенностью Т - 1,7-2 млрд человек.

Для преодоления лекарственной резистентности используют различные комбинации антибактериальных препаратов. Сочетанное использование их несомненно замедляет скорость развития лекарственной устойчивости, но полностью не может предупредить ее наступление.

Известна существенная зависимость частоты лекарственной устойчивости МБТ от массивности бактериовыделения. При скудном бактериовыделении она чаще всего бывает к одному препарату, при массивном - отмечается полирезистентность МБТ к химиопрепаратам. Установлена также определенная взаимосвязь между характером лекарственной устойчивости МБТ и неспецифической микрофлорой, выделяемой из мокроты больных. Не исключено, что эта взаимосвязь обусловлена самим характером туберкулезного процесса, в частности его распространенностью и характером деструктивных изменений в легких. Отсюда большая распространенность процесса в легких, а также массивность бактериовыделения могут служить косвенными признаками наличия у больного устойчивости МБТ к химиопрепаратам.

При назначении химиопрепаратов следует учитывать и то, что возможно расхождение чувствительности к ним в микобактериальной популяции в мокроте и в очагах поражения. Это так называемая "скрытая" лекарственная устойчивость, которая примерно в половине случаев встречается к большему числу химиопрепаратов в каверне, чем в мокроте [В.И. Чуканов. Научные труды к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы. М., 2001, с. 117-122].

Несвоевременное выявление лекарственной устойчивости МБТ к применяемым химиопрепаратам является одним из главных факторов развития вторичной лекарственной устойчивости, поскольку неадекватное использование таких препаратов приводит к неуклонному размножению резистентных к ним микобактерий. Выходом из этой ситуации является ранняя диагностика чувствительности к ПТП микобактерий, выделяемых больным Т. К сожалению, существующие культуральные методы слишком длительны - в результате лечение первые три месяца нередко оказывается неадекватным, а к существующей резистентности добавляется устойчивость к новым препаратам.

В связи с этим очевидна необходимость применения наряду с химиотерапией комплекса лечебных методов, что позволяет использовать все существующие возможности для излечения больных Т.

Нужно отметить принципиально разный подход к определению понятия "излечение" Т. С клинических позиций его можно определить как стойкое заживление туберкулезных изменений благодаря развитию репаративных процессов, сопровождающееся полной ликвидацией всех клинических проявлений заболевания. К этому нужно добавить, что возможно излечение без выраженного анатомического дефекта и с наличием определенного дефекта. За рубежом при характеристике эффективности лечения и при определении понятия "излечение" используют не клинические, а бактериологические критерии. К излеченным больным они относят лиц, у которых полностью прекращается бактериовыделение. Изучение материалов международных конгрессов показывает, что в течение последних 5 лет почти во всех докладах зарубежных специалистов в качестве основного критерия оценки эффективности лечения используют стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное результатами серии микроскопических исследований и посевов мокроты, проведенных в течение всего периода лечения. Этот критерий, несомненно, имеет большое значение при оценке эффективности лечения, но, к сожалению, у многих больных, у которых перестали выделяться микобактерии туберкулеза, может сохраняться активный, в том числе деструктивный, туберкулезный процесс [Руководство по внутренним болезням (под общей редакцией академика РАН Е. И. Чазова). Туберкулез (под редакцией академика РАМН А.Г. Хоменко), М.: Медицина, 1996, с.316-330].

В связи с использованием разных критериев излечения принципиально различаются цели лечения. При клиническом подходе к оценке эффективности лечения больного задача врача - добиться полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе благодаря развитию репаративных процессов и способствовать максимальному восстановлению нарушенных функций организма больного (Национальная программа борьбы с Т, принятая в 2001 году). За рубежом многие фтизиатры, особенно в развивающихся странах, при лечении больных Т ставят только одну задачу - добиться стойкого прекращения выделения микобактерий.

Для того чтобы добиться клинико-анатомического излечения нужно применять комплекс методов. При этом очень важно соблюдать основные принципы лечения, чтобы использовать их наиболее рационально. Основные принципы лечения больного Т заключаются в следующем.

1. Лечение должно быть ранним или по крайней мере своевременным.

2. Лечение должно быть длительным, так как в настоящее время еще не удалось разработать такие методы, которые позволили бы добиться излечения в короткие сроки. При успешном лечении больной Т выздоравливает в среднем через 1 год после начала терапии. Излечение некоторых больных наступает раньше, особенно при ограниченных, малых формах Т, но есть больные, которых нужно лечить 2-3 года, прежде чем наступит выздоровление.

3. Лечение больного Т должно быть комплексным, т.е. предусматривать применение сочетания различных методов, необходимых для достижения излечения, основным из которых является адекватная химиотерапия с использованием ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ. На втором месте - патогенетические медикаментозные методы, применяемые с целью нормализации нарушенных функций макроорганизма: уменьшения выраженности воспалительных реакций, стимулирования процессов заживления, устранения обменных нарушений. При хронических деструктивных формах и лекарственно-устойчивом Т показано хирургическое лечение, являющееся единственной возможностью спасения жизни таких больных.

Основным методом лечения Т является химиотерапия, которая в настоящее время основывается на принципе применения правильно подобранных стандартизованных двухэтапных терапевтических схем. Первая, как правило, состоит из комбинации четырех основных противотуберкулезных препаратов в оптимальной дозировке: изониазида (внутрь или парентерально), рифампицина (внутрь), пиразинамида (внутрь) и стрептомицина (внутримышечно) или этамбутола (внутрь), которые назначают в течение первых двух месяцев. Этот режим терапии позволяет добиться резкого уменьшения бактериальной популяции, после чего приступают ко второму этапу химиотерапии в течение четырех месяцев двумя основными препаратами - изониазидом и рифампицином. С появлением нового противотуберкулезного препарата микобутина, являющегося дериватом рифампицина 5, представилась возможность его применения в двухэтапных стандартизованных режимах лечения, поскольку он оказывает антимикробное действие на устойчивые к рифампицину штаммы Т. В качестве резервных ПТП, используемых при лечении больных, выделяющих устойчивые МБТ к названным известным химиопрепаратам, применяют протионамид, ломефлоксацин, амикацин, канамицин, рифабутин и циклосерин в различных комбинациях с присоединением пиразинамида и этамбутола.

В связи с широким распространением лекарственно-устойчивого Т, необходимо при его лечении соблюдать некоторые важные принципы [В.И. Чуканов. Научные труды к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы. М., 2001 г., с .120]:
- использовать быстрые методы определения лекарственной чувствительности МБТ;
- использовать в режиме химиотерапии основные ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ;
- вводить в режим химиотерапии 2-3 резервных препарата, которые больной еще не получал;
- придерживаться двухэтапного характера химиотерапии;
- использовать однократный прием (по возможности) всей суточной дозы ПТП;
- осуществлять регулярный мониторинг эффективности химиотерапии по определению лекарственной резистентности МБТ 1 раз в месяц;
- проводить своевременную коррекцию режима химиотерапии.

Настоящее изобретение касается лечения Т легких при лекарственной устойчивости к ПТП, в том числе множественной, как при впервые выявленном распространенном деструктивном Т, так и хроническом течении туберкулезного процесса.

Наиболее близким к предлагаемому является "Способ лечения остропрогрессирующих форм Т легких (ОПФТЛ)", описанный В. Ю. Мишиным с соавт. в "Научных трудах к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы", М., 2001 г., с.146-147.

Под наблюдением авторов находилось 108 больных ОПФТЛ, из которых у 47,2% (50 чел.) Т был выявлен впервые. В этой группе преобладали больные казеозной пневмонией - 15,7%. диссеминированным Т - 16,7% и инфильтративно-казеозной пневмонией - 14,8% случаев. Рецидив туберкулезного процесса наблюдался у 21,2%, хронический фиброзно-кавернозный Т легких - у 31,4% больных. Все больные были бактериовыделителями. У 62,1% больных была обнаружена лекарственная резистентность МБТ к ПТП. У 37,5% больных была множественная лекарственная резистентность к сочетанию изониазида и рифампицина с другими химиопрепаратами.

Клиническая картина ОПФТЛ характеризовалась острым началом заболевания и появлением выраженного синдрома интоксикации. У больных отмечалось повышение температуры тела (до 39^oC), ознобы, профузные поты, потеря аппетита, снижение массы тела, слабость вплоть до адинамии, сильный кашель с выделением мокроты. А у 82 больных вследствие присоединения вторичной неспецифической микрофлоры резко увеличивалось количество гнойной мокроты. Кроме синдрома интоксикации и "грудных" проявлений заболевания появлялись симптомы дыхательной недостаточности: одышка, тахикардия, цианоз губ, кончика носа. У 14 больных было кровохарканье и у 7 - легочное кровотечение. В анализах крови определялось ускоренное СОЭ, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, нередко моноцитоз и лимфопения.

Химиотерапия применялась всем больным ОПФТЛ. У впервые выявленных больных и при рецидивах Т с отсутствием сведений о лекарственной устойчивости МБТ первый этап начинался с применения в течение 2-х месяцев 5 основных препаратов: изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол + стрептомицин. Коррекция химиотерапии с заменой основных препаратов на резервные проводилась по мере получения сведений о лекарственной устойчивости МБТ по прямому и непрямому методам исследования. В последующие 2 месяца первого этапа химиотерапии лечение проводилось 4 препаратами: изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол. Второй этап продолжался 6 месяцев, применяли изониазид + рифампицин + этамбутол ежедневно или интермиттирующим методом через день.

В лечении больных с прогрессирующим фиброзно-кавернозным Т легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ использовалась сразу комбинация из резервных препаратов: пропионамид (этионамид) + офлаксоцин (ломефлоксацин) + амикацин с присоединением пиразинамида и этамбутола в течение 3-х месяцев. Второй этап лечения был более длительным (12 месяцев) и продолжался с использованием протионамида (этионамида) + пиразинамида и эмбутола.

Для ускорения ликвидации интоксикации применялось внутривенное вливание гемодеза, реополиглюкина или физиологического раствора. Лучшие результаты наблюдались при адекватной химиотерапии в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови, сеансами плазмафереза и курсом преднизолона.

Прекращение выделения МБТ наблюдалось у 74,8% больных к концу 6-го месяца химиотерапии, у 25,2% выделение МБТ продолжалось и после 6-го месяца лечения. Наиболее высокий процент прекращения бактериовыделения за этот период времени был достигнут у 88,9% больных инфильтративно-казеозной, 80,9% - казеозной пневмонией и у 76,5% - диссеминированным Т легких. Особенно низкой была частота прекращения бактериовыделения у больных фиброзно-кавернозным Т, которая к концу 6-го месяца химиотерапии составляла всего 47,6% случаев. Это в первую очередь было связано с множественной лекарственной резистентностью МБТ к основным химиопрепаратам.

Такая комплексная терапия позволила к концу 6-го месяца достичь закрытия каверн у 66,7% больных инфильтративно-казеозной пневмонией и у 64,2% - диссеминированным Т легких.

Больным казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным Т, которым через 6 месяцев лечения удалось достигнуть прекращения выделения МБТ и стабилизировать процесс, было предпринято хирургическое лечение. Причем тем из них, у которых процесс прогрессировал, вопрос о хирургическом лечении ставился по жизненным показаниям. 7 больных умерли, в том числе 3 - в результате профузного кровотечения, 2 - от тромбоэмболии легочной артерии, 2 - непосредственно от неудержимого прогрессирования легочного процесса и нарастающих явлений легочно-сердечной недостаточности. С положительным клиническим эффектом были прооперированы 5 больных в плановом порядке и 9 - по жизненным показаниям. В послеоперационном периоде прием ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ, был продолжен непрерывно в течение не менее 10 месяцев.

Таким образом, способ-прототип позволил почти у 80% больных прекратить бактериовыделение, стабилизировать процесс в легких, а у определенного числа больных при необратимости морфологических изменений в легких провести подготовку к плановому оперативному вмешательству. В 20% случаев при прогрессировании патологических изменений в легких и при развитии легочного кровотечения или спонтанного пневмоторакса операции проводились по жизненным показаниям.

Вместе с тем, как отмечают сами авторы способа-прототипа, несмотря на проведение курса лечения с учетом лекарственной устойчивости МБТ и использование в случаях лекарственной резистентности комбинации из резервных химиопрепаратов, все же у 25,2% больных продолжалось бактериовыделение. Причем наиболее низкой частота прекращения бактериовыделения наблюдалась у больных фиброзно-кавернозным Т, что авторы связывают с множественной лекарственной резистентностью МБТ к основным химиопрепаратам. Кроме того, авторы не приводят доказательств восстановления анатомической целостности легочной паренхимы.

Как показывает опыт и известные литературные данные, в результате стандартного лечения удается добиться прекращения бактериовыделения в 87,6% случаев у впервые выявленных больных, а ликвидации деструкции - у 68,2% впервые выявленных больных и 22,7% - с хроническим течением Т. Причем клинический этап лечения, во время которого удается достичь таких результатов, длится обычно в течение 8-12 месяцев [Литвинов В.И. и др. Туберкулез в Москве (1999). М., 2000 г., с.68].

Технический результат настоящего изобретения состоит в сокращении сроков клинического этапа лечения, бактериовыделения и закрытия деструктивных изменений в легких за счет применения в схеме лечения туберкулеза сурфактанта.

Этот результат достигается тем, что при лечении Т. с помощью противотуберкулезных химиопрепаратов согласно изобретению с первых дней проведения противотуберкулезной химиотерапии дополнительно эндобронхиально вводят сурфактант в количестве 10-25 мг ежедневно или через день в течение 3-8 недель, после чего противотуберкулезную химиотерапию продолжают не менее 6 месяцев.

Целесообразно в качестве препарата сурфактанта использовать сурфактант-BL или сурфактант-HL.

Занимаясь в течение многих лет лечением Т. легких, мы наряду с противотуберкулезной терапией дополнительно использовали различные патогенетические лечения (кортикостероиды, иммунокоррекцию, физиотерапевтические воздействия, включая лазер и т.д.). Применение их несколько улучшало результаты лечения, однако эффективность такой комбинированной терапии достигло уровня, о котором было сказано выше.

В 2001 году мы впервые включили в схему лечения туберкулеза легких липосомные препараты, в частности липин (БИОЛЕК, Харьков), при этом нами было отмечено положительное влияние этого препарата на экспекторацию мокроты, более быструю нормализацию температуры и других клинических проявлений. Вместе с тем, рентгенологическая динамика по срокам и выраженности мало отличалась от таковой при стандартной и других схемах лечения, включающих различные патогенетические воздействия.

Среди липосомных препаратов известны сурфактанты, широко применяемые в настоящее время при лечении дыхательной недостаточности у новорожденных, а также у взрослых и детей. Мы попробовали ввести их в схему лечения Т. легких, в первую очередь у впервые выявленных больных, у которых стандартная противотуберкулезная терапия оказалась неэффективной. Получив у них положительный результат в виде достаточно быстрого рассасывания инфильтративных изменений, мы продолжили исследование и провели лечение больных с хронически текущим Т. В качестве препаратов сурфактанта мы использовали сурфактанты -ВL и -HL (ООО"Биосурф").

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Больной М., 17 лет, поступил в Центральный НИИ туберкулеза РАМН 14 августа 2001 года с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада МБТ+.

Из анамнеза: в июле 2001 года почувствовал себя плохо, высокая температура, кашель. При рентгенологическом обследовании выявлен туберкулез легких. Направлен на лечение в ЦНИИТ РАМН.

При поступлении:
рентгенологически: обзорная рентгенограмма 15.08.01 г. - в 1 и 2 сегментах правого легкого инфильтрация и толстостенная полость размером 2 см с очагами отсева низкой плотности и наложениями на плевре;
томограммы 31.08.01 г. - полость в верхней доле правого легкого 2,5 см в диаметре с окружающей инфильтрацией и более мелкая полость в С-2 справа. Очаги отсева в нижней доле правого легкого и в левом легком;
мокрота: от 16.08.01 г. - МБТ+ бактериоскопически (до 10 в препарате) и культурально;
бронхоскопия: дренажный эндобронхит верхнедолевого бронха справа.

Больному с 20.08.01 г. назначено стандартное лечение, состоящее из 4 препаратов: пиразинамид - 1,5 г, рифампицин-0,45 г, изониазид - 0,6 г перорально и стрептомицин - 1,0 г внутримышечно ежедневно 1 раз в сутки. Схему лечения разворачивали постепенно, чтобы убедиться в хорошей переносимости препаратов.

С 27.08.01 г. в схему лечения включен сурфактант-HL - ежедневно в виде ингаляций (ингалятор "Бореал", Италия) по 25 мг 5 раз неделю, всего больной получил 24 дозы сурфактанта-HL. Уже после 5 доз сурфактанта-HL отмечено увеличение количества мокроты, облегчение ее отхождення, уменьшение кашля.

После курса сурфактанта:
ренгенологически 01.10.01 г. В верхней доле правого легкого фиброзно-дистрофические изменения с незначительным уменьшением объема второго сегмента. Полости не определяются. Очаги отсева в обоих легких рассосались;
мокрота от 28.09.01 г. MБT отсутствуют бактериоскопически и методом посева. И далее все анализы отрицательны;
выявлена лекарственная устойчивость МВТ (мокрота от 16.08.01 г.). к стрептомицину, изониазиду, рифампицину, этамбутолу, пиразинамиду;
бронхоскопия: 19.10.01 г. - патологии в бронхах нет.

Ввиду хорошей клинико-ретнгенологической динамики клинический этап лечения был завершен. 26.10.01 г. больной выписан из клиники под наблюдение диспансера по месту жительства.

Таким образом, на лечении находился больной с впервые выявленным распространенным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением (множественные каверны, основная локализация - верхняя доля правого легкого с наличием отсевов в нижней доле правого легкого и левом легком) и с множественной лекарственной устойчивостью МБТ. Обычный срок лечения в клинике таких больных 6-8 месяцев и не всегда удается закрыть каверну. При включении в схему лечения сурфактанта-HL получена хорошая динамика, несмотря на то, что выделяемые больным МБТ имели устойчивость к 3 из 4 получаемых им химиопрепаратов. Через 11 недель был закончен клинический этап лечения.

Пример 2. Больной Г., 18 лет, поступил в ЦНИИТ 27 сентября 2001 года.

Диагноз: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в стадии распада и обсеменения МБТ+.

Анамнез: заболел остро в июле, появилась высокая температура, кашель. В поликлинике поставили диагноз ОРЗ, лечение антибиотиками широкого спектра действия результата не дало. Лишь через месяц было сделано рентгеновское исследование. Поставлен диагноз: туберкулез, и больной направлен на лечение в ЦНИИТ. Известно, что в 2001 году в семье больного скончался родственник от туберкулеза легких.

При поступлении:
жалобы на кашель с гнойной мокротой, постоянную субфебрильную температуру, кровохарканье, слабость, потливость;
рентгенологически: в верхней доле правого легкого имеется инфильтрация с множественными полостями распада, самая крупная из которых 2,5 см в диаметре. В нижних отделах правого и левого легких имеются очаги отсева;
мокрота от 28.09.01 г.: МБТ+ бактериоскопический метод (более 100 в препарате).

С 3 октября развернута полная противотуберкулезная терапия по стандартной схеме четырьмя противотуберкулезными препаратами: изониазид - 0,6, рифампицин - 0,45, пиразинамид - 1,5 перорально и стрептомицин 1,0 в/м ежедневно 1 раз в день.

С 6 октября по 4 ноября 2001 г. больной получал ингаляции сурфактанта-BL: по 25 мг 5 раз в неделю в течение 2 недель, затем по 10 мг ежедневно. Всего получено 15 ингаляций.

Динамика на фоне лечения: температура нормализовалась через 2 недели после начала терапии. После 4 ингаляций сурфактанта-BL резко возросло количество мокроты. При этом интенсивность бактериовыделения снижалась, и к концу курса сурфактанта-BL бактериоскопическим методом МБТ не выявлялись.

Рентгенологически на момент окончания курса сурфактанта-BL - значительное рассасывание инфильтативных изменений в верхней доле правого легкого, закрытие полостей деструкции, кроме одной, самой большой, которая резко уменьшилась с 2,5 до 0,5 см в диаметре. Произошло частичное рассасывание очаговых изменений в н-доле правого и левого легких.

29.10.01 г. получен результат анализа на лекарственную устойчивость. МБТ устойчивы к изониазиду, рифампицину, стрептопицину, этионамиду, этамбутолу, пиразинамиду.

Учитывая хорошую клинико-рентгенологическую динамику, отсутствие бактериовыделения больному продолжена химиотерапии теми же препаратами.

25.12.01 г. при рентгенологическом исследовании деструктивные изменения не определялись. Отмечено значительное рассасывание инфильтрации. Было принято решение о завершении клинического этапа лечения и выписке больного.

Диагноз при выписке: инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе рассасывания, МБТ-.

Таким образом, на лечении находился больной из семейного контакта с летальным исходом, что почти в 100% случаев означает, что у больного туберкулез вызван штаммом с множественной лекарственной устойчивостью, что и подтвердилось. У больного наблюдались значительный объем поражения, выраженная туберкулезная интоксикация, массивность бактериовыделения, наличие множественных полостей распада.

Эффект проведенного лечения за 85 дней расценен как очень хороший, хотя ко всем 4 получаемым им лекарственным препаратам имелась лекарственная устойчивость. Получение такого эффекта лечения является необычным в практике фтизиатра.

Для сравнения приводим примеры лечения больных, получавших сурфактант-BL лишь тогда, когда стандартная химиотерапия не давала никакого эффекта или же очень незначительный.

Пример 3. Больная Б., 1977 г.р., находится на лечении в ЦНИИ туберкулеза с 17.04.01 г. пo настоящее время.

Диагноз при поступлении: фиброзно-кавернозный туберкулез единственного правого легкого. Состояние после левосторонней пульмонэктомии по поводу фиброзно-кавернозного туберкулеза левого легкого (1998 г.).

Анамнез заболевания: впервые инфильтративный туберкулез в/доли левого легкого в фазе распада, МБТ+, выявлен в январе 1996 г. Несмотря на длительное лечение, процесс трансформировался в фиброзно-кавернозный туберкулез левого легкого, по поводу чего в 1998 г. была выполнена левосторонняя пульмонэктомия. В апреле 2001 г. обострение процесса в в/доле правого легкого, в связи с чем госпитализирована в ЦНИИ туберкулеза.

Исследование мокроты: от 19.04.01 г. МБТ+ (методом посева). Устойчивость МБТ к стрептомицину, изониазиду, рифампицину, этамбутолу, этионамиду.

Рентгено-томографическое исследование:
23.04.01 г. - слева фиброторакс и смещение органов средостения, состояние после пульмонэктомии, справа фиброзная каверна с грубыми плевро-пульмональными рубцами, "раздувшаяся", объемное уменьшение доли с тракцией корня кверху и влево, полиморфные очаги в н/отделах.

Проводимая в течение 3 месяцев химиотерапия 5 препаратами с учетом лекарственной устойчивости динамики не дала.

С 15.07 по 20.09.01 г. больная получала сурфактант-BL - по 25 мг 3 раза в неделю в виде ингаляций, всего 24 дозы.

В результате такого лечения уже 31.07.01 г. рентгенологически отмечено незначительное уменьшение раздутой каверны в в/доле единственного правого легкого. На фоне каверны в ее медиальных отделах стала определяться мягкая инфильтрация (локализуется в передней стенке полости распада). Очаги в н/отделе без динамики.

28.09.01 г. - уменьшение перикавитарной инфильтрации в единственном правом легком. Уменьшение каверны. Истончение ее стенок. Уменьшение лимфангоита и рассасывание многих мелких мягких очагов в средних и нижних отделах правого легкого. Все это на стандартной химиотерапии с учетом устойчивости. Состояние больной стабилизировалось. Лечение больной продолжается, проводится периодическая коррекция схемы.

Таким образом, приведен пример лечения больной с фиброзно-кавернозным туберкулезом единственного легкого (пульмонэктомия проведена по поводу туберкулеза). Проведение операции означает отсутствие эффекта от химиотерапии.

Фактически бесперспективная больная, так как химиотерапия малоэффективна из-за множественной лекарственной устойчивости (5 препаратов, в том числе рифампицин и изониазид), а иные методы лечения (коллапсотерапия, хирургические вмешательства) применены быть не могут (единственное легкое, значительные нарушения функции дыхания).

С включением в схему лечения сурфактанта-BL удалось получить очень хороший (для подобной категории больных) клинико-рентгенологнческий эффект. Туберкулезный процесс не излечился - каверна сохраняется, но прогрессирование удалось остановить, резко снизилось бактериовыделение из массивного до единичного и даже получено улучшение в виде исчезновения симптомов интоксикации, прибавки массы тела, улучшения самочувствия, рассасывания очагов в легком и истончения стенок каверны. Примененная схема дала возможность стабилизировать процесс и сохранить жизнь больной.

Пример 4. Больной З., 1963 г.р., находился на лечении в ЦНИИТ с 14.02.01 по 19.07.01 г.

Диагноз при поступлении: инфильтративный туберкулез в/доли обоих легких в фазе распада и обсеменения МБТ+.

Сопутствующая патология: хронический бронхит, хроническое легочное сердце в стадии компенсации.

Данные рентгено-томографического обследования:
При поступлении 16.02.01 г.: справа в верхней доле на фоне усиленного легочного рисунка очаги сливного характера, средней интенсивности, фокус инфильтрации с полостью деструкции около 2 см в диаметре. В верхней доле левого легкого - очаги сливного характера с множественными мелкими полостями деструкции. Слева в 6 сегменте на фоне усиленного рисунка очаги средней интенсивности.

В мокроте от 20.02.01 г. - МБТ обнаружены методом люминесцентной микроскопии и культурально.

Больной получал стандартную противотуберкулезную химиотерапию из четырех препаратов: стрептомицин 1,0 внутримышечно и изониазид 0,6, рифампицин 0,45, пиразинамид 2,0 перорально.

При рентгенологическом контроле 16.04.01 г. отмечено лишь незначительное рассасывание инфильтрации. Полости деструкции сохранены.

17.04.01 г. в схему лечения включен сурфактант-BL - ежедневно по 25 мг эндобронхиально, всего 22 дозы.

После курса сурфактанта-BL:
рентгенологически 18.05.01 г. полость распада в верхней доле справа не определялась, инфильтрация рассосалась, количество очагов уменьшилось, фокус в 6 сегменте правого легкого уменьшился в размерах;
11.07.01 г. Дальнейшее рассасывание очаговых изменений. Уплотнение фокуса в 6 сегменте;
исследование мокроты: МБТ отрицательно всеми методами;
выявлена лекарственная устойчивость (мокрота от 20.02.01 г.) к стрептомицину, канамицину, этамбутолу;
отмечена положительная клинико-рентгенологическая динамика. Клинически купированы симптомы туберкулезной интоксикации.

Диагноз при выписке 19.07.01 г. : Инфильтративный туберкулез в/доли правого легкого в фазе рубцевания, частичного рассасывания МБТ. Рекомендовано продолжить основной курс лечения в санатории.

Таким образом, у больного впервые выявлен двусторонний туберкулезный процесс, распространенный (обе верхние доли и 6 сегмент слева), с сопутствующими заболеваниями. Имела место лекарственная устойчивость к 3 препаратам (один из которых он получал). Только с применением сурфактанта-BL через 2 месяца достигнут хороший эффект с минимальными остаточными изменениями.

Пример 5. Больной X., 33 года, поступил в ЦНИИТ 9 апреля 2001 г. с диагнозом: инфильтративный туберкулез верхних долей обоих легких в фазе распада, МБТ+.

Сопутствующие заболевания - хронический бронхит, злоупотребление алкоголем.

Анамнез: болен с 02.2000 г., когда находился в местах лишения свободы. Туберкулез выявлен в декабре 2000 г. сразу после освобождения. С 10.12.00 г. по 19.03.01 г. лечился в ЦНИИТ: лечение четырьмя препаратами по стандартной схеме: изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин. Наблюдалась отрицательная рентгенологическая динамика и продолжалось бацилловыделение. Схема терапии была изменена в связи с подозрением на множественную лекарственную устойчивость. В схему добавлены еще пиразинамид, зонацин. Проведен курс внутривенного лазерного облучения крови. Лечение помогло снять симптомы интоксикации, снизить массивность бактериовыделения, незначительно уменьшить инфильтративные изменения. Выписался из стационара по семейным обстоятельствам.

09.04.01 г. поступил вновь с жалобами на кровохарканье, утомляемость, кашель с мокротой.

Рентгенологически: в верхних долях обоих легких распространенный инфильтративный процесс. Справа верхняя доля уменьшена в объеме. В крупном инфильтративном фокусе имеется значительная полость распада и явления лимфангаита.

Лечение продолжено препаратами: этамбутол, протионамид, канамицин, пиразинамид, заноцин.

24.05.01 г. в связи с получением результатов устойчивости к стрептомицину, изониазиду, этамбутолу, канамицину, этионамиду, изменена схема лечения. Назначены пиразинамид, заноцин, рифампицин. Одновременно начал получать ингаляции сурфактанта-BL с 24.05.01 г. по 30.06.01 г.

Рентгенологически 19.06.01 г.: выраженная положительная динамика, рассасывание инфильтрации. Закрытие полостей распада (за исключением одного в верхней доле справа).

14.08.01. г. - дальнейшее рассасывание инфильтрации, полости распада не определяются. Уплотнение очагов отсева.

Мокрота - 10.04.01 г. - МБТ+ (до 50 в препарате методом люминесцентной микроскопии). 15.05 - МБТ+ (до 20 в препарате), 13.06 - единичные, далее МБТ отсутствуют (всеми методами).

Больной выписан из стационара за нарушение режима (систематическое употребление алкоголя).

Таким образом, больной заболел туберкулезом в местах лишения свободы, почти год не лечился. Лечение начал после освобождения, когда был диагностирован двусторонний распространенный туберкулез с распадом, массивным бактериовыделением с полирезистентностью к 5 препаратам. Из сопутствующих заболеваний - хронический бронхит и злоупотребление алкоголем. Стандартное лечение в течение 6 месяцев дало незначительный положительный эффект (хотя проводилось по утвержденным схемам и правилам), полости распада сохранялись, МБТ+. За это время схемы лечения усложнялись и расширялись.

После включения в схему лечения сурфактанта-BL был получен очень хороший эффект. За этот период произошло уменьшение массивности бактериовыделения, а затем абациллирование. Всего получено 25 доз сурфактанта-BL на фоне химиотерапии, при этом постоянно была положительно выраженная рентгенологическая динамика. Фактически больной закончил клинический этап лечения с незначительными остаточными явлениями. Выписан за употребление алкоголя.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение с достижением положительного клинического результата у 24 больных, из них 15 - с впервые выявленным Т с распадом и бактериовыделением, 8 - с хронически текущим Т с наличием каверн в легких и бактериовыделением, одна больная с рецидивом после пульмонэктомии по поводу фиброзно-кавернозного Т.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Способ сокращает сроки прекращения бактериовыделения до 2-4 месяцев в зависимости от тяжести Т.

2. Обеспечивает ликвидацию деструктивных изменений в легких в течение 2-6 месяцев.

3. Сокращает сроки клинического этапа лечения в среднем до 2-6 месяцев.

4. Способ применим при лечении Т с лекарственной устойчивостью, в том числе множественной.

5. Способ уменьшает выраженность остаточных изменений в легких после перенесенного туберкулезного процесса в легких, что снижает риск рецидива или обострения заболевания.

6. Снижает общее токсическое действие противотуберкулезных препаратов на организм больного, за счет сокращения количества общекурсовых доз.

7. Обеспечивает стабилизацию процесса у неперспективных в плане лечения больных.

Способ разработан в ЦНИИТ РАМН при участии ООО "Биосурф".

Изобретение относится к медицине, точнее к фтизиатрии и может найти применение при лечении различных форм туберкулезной инфекции органов дыхания. Способ заключается в том, что с первых дней противотуберкулезной химиотерапии больному дополнительно эндобронхиально вводят сурфактант BL или HL по 10-25 мг ежедневно или через день в течение 3-8 недель. Способ позволяет сократить сроки лечения, обеспечивает прекращение бактериовыделения за 1-4 месяца и ликвидацию деструктивных изменений по 2-6 месяцев, и стабилизацию туберкулезного процесса у неперспективных в плане лечения больных. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения туберкулеза легких, включающий противотуберкулезную химиотерапию и введение средств патогенетического воздействия, отличающийся тем, что с первых дней проведения противотуберкулезной химиотерапии дополнительно эндобронхиально вводят сурфактант-BL или сурфактант-HL в дозе 10-25 мг на одно введение. 2. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что сурфактант вводят ежедневно или через день на протяжении 3-8 недель. 3. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что по окончании лечения сурфактантом химиотерапию продолжают еще не менее 6 месяцев.