ПРИМЕНЕНИЕ КИСЛЫХ АЛКИЛФУМАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА, ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА, НЕЙРОДЕРМИТА И РЕГИОНАЛЬНОГО ЭНТЕРИТА КРОНА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/194 A61K9/20 A61P17/06 

Изобретение относится к применению определенных моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты в свободной кислотной форме (кислых алкилфумаратов), индивидуально или в комбинации с диалкилфумаратом, для приготовления фармацевтической препаративной формы в виде микротаблеток для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона.

Готовые фармацевтические препаративные формы, которые после введения при их биологическом расщеплении входят в цикл лимонной кислоты или являются его частью, в высокой дозировке имеют все большее терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или излечивать криптогенетически обусловленные заболевания.

Так фумаровая кислота замедляет рост асцитных опухолей Эрлиха у мышей, уменьшает токсический эффект митомицина С и афлатоксина (К. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1880) / Gann. 72, 777-782 (1981) / Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976) и оказывает антипсориатическое, а также противомикробное действие (С.N. Huhtsen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983) / M.N. Islam, патент US A 4346118 / С. А. 97, 161317b (1982)).

Большие дозировки ранее известных производных фумаровой кислоты, таких как дигидроксифумаровая кислота, амид фумаровой кислоты и фумаронитрил, при их парентеральном, кожном, особенно при пероральном введении приводят к неприемлемой скорости проявления побочных действий и высокой токсичности (Р. Holland, R.G.White, Brit. J. Dermatol. 85, 259-263 (1971) / M.Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kieger, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, 67-73 (1975)), на что до сих пор при такой терапии приходилось не обращать внимания.

В заявке ЕР А 0188749 уже описаны производные фумаровой кислоты (соли) и содержащие их готовые фармацевтические препаративные формы для лечения псориаза.

Из заявки DE A 2530372 известны готовые фармацевтические препаративные формы для лечения псориаза, которые содержат смесь фумаровой кислоты и других производных фумаровой кислоты. Наличие фумаровой кислоты является обязательно.

Заявка DE A 2621214 описывает лекарственное средство для лечения псориаза, которое в качестве активного вещества содержит моноэтиловый эфир фумаровой кислоты и его минеральные соли. Далее описание Европейской заявки 0312697 касается применения различных солей моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты для терапии псориаза, псориатического артрита, нейродермита, а также регионального энтерита Крона.

Из публикации "Hautarzt (1987) 279-286" известно применение солей (Са, Zn, Mg) моноэтилового эфира фумаровой кислоты и диметилового эфира фумаровой кислоты для лечения псориаза.

Поскольку в псориатическом эпидермисе изменена активность фосфолипазы А₂, можно объяснить механизм действия готовых препаративных форм согласно изобретению тем, что этот фермент стимулируется фумаровой кислотой.

Неожиданно было показано, что лечение псориаза может быть достигнуто также самим кислым алкилфумаратом без образования соли путем фармацевтической препаративной формы, которая содержит свободную кислотную форму одного или более кислых C_1-5-алкилфумаратов и в случае необходимости обычных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и носителей в форме микротаблеток или микрогранул. В случае необходимости эти препаративные формы могут, кроме того, содержать один или более диалкилфумаратов.

Готовые препаративные формы согласно изобретению в виде микротаблеток или микрогранул способствуют высвобождению свободной кислоты вместо ее солей без наступления известных побочных действий, в частности без образования язвы. Предположительно это основывается на том, что микротаблетки или микрогранулы равномерно распределяются в желудке, при этом удается избежать местной раздражающей концентрации кислых моноалкилфумаратов в свободной кислотной форме.

Для перорального введения особенно подходят готовые препаративные формы, которые содержат кислый алкилфумарат в свободной кислотной форме в количестве от 20 до 300 мг, причем общий вес активных веществ составляет от 100 до 300 мг.

Для системного введения при лечении или выведения предпочтительны более низкие дозировки, которые содержат, например, от 100 до 120 мг активного вещества, например от 30/0 мг до 35,0 мг диметилфумарата и от 70 до 90 мг кислого метилфумарата.

Для терапевтических целей после стадии введения может быть использована, например, дозировка 190-210 мг активного вещества, например, в виде 120,0 мг диметилфумарата и 90,0 мг моноэтилфумарата.

Предлагаемые препаративные формы вводят перорально в виде микротаблеток или микротаблеток, находящихся в капсулах, или микрогранул, причем твердые отдельные дозированные лекарственные формы растворяются в желудке в течение нескольких минут, и активное начало высвобождается из лекарственной формы равномерно распределенным. Для систематического введения или выведения требуется более низкая дозировка, для терапевтических доз после фазы введения - более высокая дозировка.

Микротаблетки предлагаемого изобретения получали способами, известными из уровня техники, такими как гранулирование, просеивание, экструзия/сферонизация и т.д. Дополнительно к активному веществу они могут содержать обычные вспомогательные вещества и носители, такие как крахмал, лактоза, ПВП (поливинилпирролидон) и подобные. Микротаблетки или микрогранулы предпочтительно имеют величину от 300 до 2000 мкм, более предпочтительно от 500 до 1500 мкм и еще более предпочтительно 1000 мкм.

Для простоты использования отдельных доз микротаблетки или микрогранулы могут быть помещены в капсулы, например желатиновые капсулы. В некоторых случаях микротаблетки или микрогранулы могут быть снабжены покрытием, устойчивым к желудочному соку. Оно может быть нанесено на таблетки обычным способом, например напылением или опрыскиванием в псевдоожиженном слое, или как пленочное покрытие.

Пример.

Получение микрогранул в капсулах, содержащих 50,0 мг кислого метилфумарата, соответствующего в совокупности 44,6 мг фумаровой кислоты.

5,000 кг Кислого метилфумарата размельчали и гомогенизировали посредством сита 400 при соответствующих защитных мерах (дыхательные маски, перчатки, защитная одежда и т. д.). Параллельно приготовили 2 л 20%-ного (масса/объем) раствора поливинилпирролидона (коллидон К-30) в этаноле. 7,250 кг готовых гранул помещали в дражирующий котел и опрыскивали частью раствора коллидона К-30 до его увлажнения. К нему порциями прибавляли смесь активных веществ до высушивания гранул. Эти операции увлажнения/высушивания проводили до окончательного прибавления смеси активных веществ. Эти гранулы перемешивали до полного высушивания. После этого гранулами наполняли твердые желатиновые капсулы (126,5 мг гранул/на капсулу).

Установлено, что предлагаемые согласно изобретению готовые препаративные формы проявляют сравнимое с известными препаратами, содержащими производные фумаровой кислоты в виде солей, действие по отношению к различным клиническим проявлениям псориаза, псориатического артрита, нейродермита, а также регионального энтерита Крона (болезни Крона), однако свободны от известных побочных действий, связанных с введением свободных кислот.

Изучение острой токсичности
Острая токсичность испытана на крысах путем перорального применения кислого метилфумарата. Результаты показывают очень низкую токсичность введенных фумаровых кислот (см. табл.1).

Фармацевтическая эквивалентность
Сравнение фармакокинетических данных фумадерма форте (Fumaderm forte) (Прим. 4 из патента ЕР 0312697 В1) и монометилфумарата или моноэтилфумарата в виде кальциевых солей (см. табл.2).

Фумадерм форте: смесь содержит 120 мг диметилфумарата, 87 мг кальциевой соли моноэтилфумарата, 5 мг магниевой соли моноэтилфумарата, 3 мг цинковой соли моноэтилфумарата.

Изобретение относится к медицине. Описано применение одного или более кислых алкилфумаратов общей формулы I

где R - С1-С5-алкил, при необходимости смешанных с диалкилфумаратами формулы II

и, возможно, обычными фармацевтическими вспомогательными агентами и носителями для получения фармацевтической препаративной формы в виде микротаблеток или микрогранул. Предлагаемые кислые фумараты применяются для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита. Микротаблетки или микрогранулы равномерно распределяются в желудке. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая препаративная форма для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона, в виде микротаблеток или микрогранул для перорального введения, содержащая один или более кислый алкилфумарат общей формулы I

где R - C1-C5-алкил, в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы II

и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и носители. 2. Фармацевтическая препаративная форма по п. 1, в которой алкилфумаратом является кислый метилфумарат. 3. Фармацевтическая препаративная форма по п. 1, в которой алкилфумарат представляет собой кислый метилфумарат в смеси с диметилфумаратом. 4. Фармацевтическая препаративная форма по пп. 1-3, в которой общий вес активных веществ составляет от 20 до 300 мг. 5. Фармацевтическая препаративная форма по пп. 1-4, которая содержит от 10 до 290 вес. ч. кислого метилфумарата и от 290 до 10 вес. ч. диметилфумарата. 6. Фармацевтическая препаративная форма по одному из предшествующих пунктов, в которой микротаблетки или микрогранулы снабжены покрытием, устойчивым к желудочному соку. 7. Фармацевтическая препаративная форма по одному из предшествующих пунктов, в которой микротаблетки или микрогранулы имеют величину от 300 до 2000 мкм.