СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СЛАБИТЕЛЬНЫМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ "ЧАЙ БАРВИХИНСКИЙ" Российский патент 2003 года по МПК A61K35/78 A61K9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием, и может быть использовано в гастроэнтерологической практике, при лечении хронических колитов со спастическим, атоническим компонентом различной этиологии, привычных запоров, геморроя, анальных трещин, проктита, синдрома раздраженной толстой кишки у детей.

Известно слабительное средство растительного происхождения, содержащее кору крушины, лист вахты трехлистной, траву тысячелистника обыкновенного, плоды тмина обыкновенного при определенном содержании компонентов (С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. Справочник по лекарственным растениям, М.: Медицина, 1985, с.444).

Известно слабительное средство, содержащее цветки ромашки аптечной, корневища с корнями валерианы лекарственной и плоды тмина обыкновенного при определении содержания компонентов (там же, с.443).

Известно средство, содержащее листья мяты перечной, плоды тмина и фенхеля и корневища с корнями валерианы, обладающее слабительным действием (там же, с.443).

Известно средство, содержащее плоды аниса, фенхеля и тмина, листья мяты перечной, используемое в виде настоя при спазмах желудка и метеоризме (там же, с.441).

Известно средство, содержащее плоды фенхеля, корневища аира, корневища с корнями валерианы, листья мяты перечной и цветки ромашки, используемое в виде теплого настоя при метеоризме и спазмах кишечника (там же, с.441).

Известно средство, содержащее плоды можжевельника, фенхеля и тмина, цветки ромашки и листья мяты перечной, используемое в виде теплого настоя при спастических состояниях кишечника (там же, с.442).

Известно средство, содержащее жидкие экстракты ромашки, календулы и тысячелистника, обладающее противовоспалительной активностью (Патент RH 1561262, 1980).

Известно средство "Ромазулон", содержащее экстракт ромашки и эфирное масло ромашки, обладающее противовоспалительным действием и используемое при колитах (Д.М. Машковский. Лекарственные средства, изд. 13, т.1, с.309).

Известно средство, содержащее корневища с корнями валерианы, плоды фенхеля, листья мяты, цветки ромашки, используемое в виде настоя при спастических состояниях кишечника и чувстве тяжести в области желудка (там же, с. 442).

Недостатком известных аналогов является недостаточно широкий фармакологический спектр.

Задачей изобретения является создание лекарственного средства для применения в гастроэнтерологии, обладающего одновременно слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается средство, обладающее слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием, содержащее листья мяты перечной, цветки ромашки, листья сенны и плоды фенхеля при следующем соотношении ингредиентов, %:
Листья мяты перечной - 28,6
Цветки ромашки - 28,6
Листья сенны - 28,6
Плоды фенхеля - 14,2
Средство (сбор) может быть использовано в виде отвара и настоя.

Средство (сбор) с измельченностью 2 мм может быть использовано фасованным в фильтр-пакеты по 2,0 г.

Указанное средство может быть выполнено в виде гранул, оно дополнительно содержит лактозу и метилцеллюлозу, при этом лекарственные растения используют в виде сухого водного экстракта, при соотношении ингредиентов на одну дозу, г:
Сухой водный экстракт - 0,1
Лактоза - 0,45
Метилцеллюлоза - 0,15
В гранулах активное вещество использовано в виде сухого водного экстракта. Сухой водный экстракт листьев мяты перечной, цветков ромашки, листьев сенны и плодов фенхеля готовят следующим образом. Способ получения сухого водного экстракта включает подготовку сырья, его последовательное исчерпывающее экстрагирование очищенной водой, объединение полученных вытяжек, сгущение суммарной вытяжки и сушку до состояния сухого экстракта. В результате исследований подобраны оптимальные условия твердофазной экстракции: измельченность сырья 2 мм, соотношение сырье: экстрагент 1:(12-20), температурный режим не более 90-95^oС, дробное экстрагирование 3 часа. Упаривание жидкого экстракта проводят в циркуляционном вакуум-выпарном аппарате при температуре реакционной массы 40±5^oС и давлении 0,01 кгс/см² приблизительно до 1/10 первоначального объема. Сушку концентрированного экстракта осуществляют в распылительной сушилке "Niro Atomazer" (Дания). Режим работы распылительной сушилки: температура воздуха на входе - 140-160^oС, температура воздуха на выходе - 70-80^oС, скорость подачи исходной смеси - 2,0-2,5 л/ч, давление сжатого воздуха 5,2 кгс/см². Выход конечного продукта составляет 21,2%.

Фитохимический анализ заявленного средства позволил установить наличие в нем таких биологически активных веществ, как антрагликозиды, (оксиантрохиноны), флавоноиды, каротиноиды, витамин С, полисахариды, эфирные масла и др. При получении сухого водного экстракта ступенчатое экстрагирование сбора горячей очищенной водой обеспечивает переход всех вышеуказанных биологически активных веществ в получаемый сухой водный экстракт. Основной биологически активный компонент хамазулен обладает противовоспалительным действием: тормозит развитие декстранового, альбуминового, каррагенинового, термического отеков, УФ-эритемы, экссудативного перитонита; у крыс с адъювантной болезнью препятствует повышению проницаемости капилляров, развитию воспаления в голеностопных суставах, сердце, почках, печени; нормализует строение и метаболизм соединительной ткани и паренхимы органов. Флоголитическая активность их обусловлена, в частности, антагонизмом к медиаторам воспаления.

Хамазулен проявляет анальгетическое действие, обусловленное антогонизмом к альгогенным веществам и ингибицией медиаторов воспаления. Установлено, что хамазулен стимулирует пролиферативно-репаративные процессы соединительной ткани; ускоряет заживление костно-мышечных ран, интенсифицирует восстановительные процессы заживающей раны по основным биохимическим показателям, ускоряет отторжение струпа и нормализует гистологическую картину раны на модели напалмового ожога.

Поливалентность действия экстракта обусловлена, по-видимому, благоприятным сочетанием в его составе фенольного и полисахаридного комплексов. Известно, что вещества полифенольной природы оказывают активное влияние на биосинтез и метаболизм простогландинов в организме, угнетая энзиматическую деградацию последних. Степень благоприятного влияния полифенолов на метаболизм простогландинов коррелирует с их антиоксидантной активностью. Фенольные соединения обладают капилляроукрепляющей активностью и сильным антигистаминным действием, обусловленным угнетением гистидиндекарбоксилазы. В результате снижается продукция гистамина и ослабляется повреждающее действие ульцерогенов. Антигистаминные препараты занимают одно из доминирующих мест в арсенале противоязвенных средств. Присутствие в экстракте полисахаридного комплекса обуславливает защитное действие препарата на слизистую оболочку желудка и кишечника, так как продукты полисахаридов действуют непосредственно на ткани желудка, преджелудка и кишечника, повышая защитную секрецию гастромукополисахаридов. Полисахаридам свойственно понижать протеолитическую активность пепсина. Полисахариды природного происхождения относятся к мощным биологическим стимуляторам, активизирующим защитные реакции организма, его неспецифическую иммунологическую реактивность, клеточные и гуморальные механизмы. Образуя комплексы с фенольными соединениями, полисахариды увеличивают их растворимость, что ведет к усилению фармакологического действия лекарственных препаратов.

Согласно полученным данным наибольший выход суммы агликонов антраценового ряда в пересчете на хризофановую кислоту наблюдается при получении объединенного извлечения. Данные представлены в табл. 1.

В ходе работы сухой водный экстракт из сбора "Чай Барвихинский" использовали в качестве основного действующего компонента для получения гранул, обладающих слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием.

Учитывая влагопоглощающую способность экстракта, сыпучесть, объемную плотность, нами была разработана технология получения гранул. Гранулы по сравнению с сухим водным экстрактом имеют ряд преимуществ: хорошую сыпучесть, способность поддаваться более точному дозированию и сохранять равномерный состав смеси, не расслаиваться на составные части. Кроме того, гранулы имеют более привлекательный и приятный товарный вид, меньшую гигроскопичность, не пылят или пылят незначительно и меньше раздражают дыхательные пути.

Технология приготовления гранул состоит в следующем. При разработке гранул в результате исследований в качестве наполнителей выбрана лактоза и метилцеллюлоза в соотношениях с сухим водным экстрактом 4,5:1 и 1,5:1 соответственно. В качестве связующего средства подобран 5% раствор метилцеллюлозы. Предложена влажная грануляция с дробным добавлением сухого водного экстракта рассчитанными количествами: сначала 30%, потом 70%.

Содержание суммы агликонов антраценового ряда в пересчете на хризофановую кислоту в гранулах составляет 0,15%, что соответствует их содержанию в сухом водном экстракте 1,5%.

Это показывает, что при создании гранул на основе сухого водного экстракта полностью сохраняются действующие вещества основного компонента гранул.

Проведенные технологические, структурно-механические, микробиологические и биофармацевтические исследования позволили разработать шипучие гранулы и шипучие таблетки следующего состава, г:
экстракта водного сухого - 0,1; кислоты лимонной - 0,17; кальция карбоната - 0,2; лактозы - 0,25 (гранулы);
экстракта водного сухого - 0,1; кислоты лимонной - 0,17; натрия гидрокарбоната - 0,2; лактозы - 0,25; кальция стеарата - 0,01 (таблетки).

Технологически схема приготовления шипучих таблеток включала следующие стадии: получение гранулятов кислоты лимонной, натрия гидрокарбоната и наполнителя с лекарственными веществами; получение таблетируемой массы; получение готового продукта (шипучих таблеток).

На основании проведенных исследований выбраны оптимальные концентрации сухого водного экстракта в суппозиториях.

Особое значение при разработке составов суппозиториев уделялось рациональному подбору основы, оказывающей влияние на структурно-механические свойства препарата и процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ. Изучены отечественные и зарубежные основы, в основном используемые фармацевтической промышленностью: твердый жир марки "А", масло какао и Витепсол.

Суппозитории готовили методом выливания: масса каждой свечи 2,0 г.

Состав: экстракт водный сухой 0,05 г; масло какао до 2,0 г.

Указанное средство может быть выполнено в виде таблеток, оно дополнительно содержит лактозу, крахмал картофельный, магний стеариновокислый, поливинилпирролидон, при этом лекарственные растения используют в виде сухого водного экстракта, при соотношении ингредиентов на одну таблетку (в г):
Сухой водный экстракт - 0,1
Лактоза - 0,126
Вспомогательные вещества (крахмал картофельный, магний стеариновокислый, поливинилпирролидон) - До получения таблетки массой 0,2 г
Технология приготовления таблеток состоит в следующем. Просеянный сухой водный экстракт (30% от массы), сахар молочный и крахмал картофельный смешивают до получения однородной массы. Добавляют увлажнитель (35% раствор поливинилпирролидона) до образования равномерно увлажненной массы. Увлажненную массу гранулируют (протирают через сито с размером отверстий 2 мм). Во влажные гранулы при непрерывном перемешивании водят оставшуюся часть сухого водного экстракта (70%). Гранулят сушат при температуре 45-50^oС. Для получения однородного гранулята сухие гранулы после сушки протирают через сито с размером отверстий 1 мм. Затем осуществляют опудривание и прессование таблеточной массы.

Для выбора состава пленочного покрытия, наносимого на таблетки-ядра с целью защиты растительного комплекса от неблагоприятного воздействия влаги воздуха провели исследования по изучению влияния концентрации раствора метилцеллюлозы (пленкообразователь) на распадаемость в искусственном желудочном соке и влагосорбционные свойства таблеток, покрытых оболочкой.

Комплекс проведенных физико-химических, технологических и биологических исследований позволил нам разработать технологию таблеток с сухим экстрактом, покрытых оболочкой, следующего состава, в г на одну таблетку массой 0,32 г:
Сухой экстракт - 0,250
Магния карбонат основной - 0,016
Крахмал картофельный - 0,028
Тальк - 0,003
Кальция стеарат - 0,003
Метилцеллюлоза - 0,013637
Индигокармин - 0,000227
Титана двуокись - 0,006136
Полученные по разработанной технологии таблетки с сухим экстрактом имеют двояковыпуклую форму, желтый цвет и диаметр 10 мм.

Противовоспалительное действие заявленного средства определяли следующим образом. Для исследования готовили настой сбора и раствор сухого, водного экстракта в физиологическом растворе в концентрации 10 мг/мл (раствор А).

Противовоспалительные свойства заявленных средств оценивали по их действию на ХЛ фагоцитирующих клеток. С этой целью кровь доноров забирали в пробирки с гепарином (10 ЕД/мл), ХЛ измеряли в разведенных образцах цельной крови по методу (Tatsuhito Т.О., Ueno N., Matsumoto et al. //Clin Immunol. Immunopatol. -1983. -Vol.26.-P.66-76): в кювету последовательно вводили 1 мл среды Хенкса без фенолового красного, 0,1 мл гепаринизированной крови, 0,1 мл раствора люминола (5-амино-2,3 дигидрофталазиндион - 1,4) марки 4 ДА, после 5 минут термостатирования при 37С^o добавляли 0,1 мл суспензии зимозана и регистрировали интенсивность свечения до наступления максимума (10-20 мин). Максимальная интенсивность ХЛ (1^max) отражает метаболическую активность гранулоцитов крови, а время наступления максимума свечения (Т^max) - опсоническую активность сыворотки крови. Влияние заявленных средств оценивали по изменению активности ХЛ ответа и выражали как процент угнетения, или ингибирования, вычисляемый по формуле: (Io^max-Iэ^maх)Io^max•100%, где Io^max - интенсивность свечения в максимуме без добавления заявленного средства; Iэ^max - интенсивность свечения в максимуме с добавлением 0,1 мл высушенного заявленного средства.

Результат действия настоя сбора и сухого водного экстракта на ХЛ систему приведен в табл. 2.

Примечание. Изменения меньше 25% (раствор Хенкса) недостоверны.

Анализ полученных результатов показал, что заявленные средства усиливают свечение сыворотки, т.е. обладает прооксидазным свойством. Усиление ХЛ фагоцитов (знак -) позволяет утверждать, что исследуемый комплекс может усиливать неспецифический иммунитет.

О спазмолитической активности заявленных средств судили по их влиянию на тонус изолированных кишок крыс (метод Магнуса), спазмированных введением в питательный раствор хлорида бария.

Опыты проводили на 30 белых крысах обоего пола массой 180-210 г у подопытных животных вырезали отрезки 12-перстной кишки, один конец отрезка прикрепляли к стеклянному крючку, а другой - к короткому плечу рычага Энгельмана. Затем стеклянный крючок помещали в стакан с раствором Тироде, который в течение всего опыта при помощи стеклянной трубки насыщали воздухом и держали при постоянной температуре (37,5-38,5^oС).

Спазм кишечника вызывали хлоридом бария в концентрации 2•10^-4 г/мл, затем регистрировали на ленте кимографа в течение 10 или 15 с. После получения исходного фона в питательную жидкость прибавляли исследуемые вещества в различных концентрациях. Время контакта веществ с кишечником составляло 25-30 с. Результаты опытов учитывали в градуированной форме и обрабатывали статистически по методу Факаторна и Педерсена.

Из табл. 3 видно, что контроль в концентрации 1•10^-4 г/мл обладает слабым спазмолитическим действием, но на тонус гладкой мускулатуры заметного влияния не оказывает. При этом она уменьшала высоту сокращения изолированного кишечника крыс, вызванного хлоридом бария, на 26,9±5,6%. Настой мяты и настой ромашки в той же концентрации выраженно (на 55-62%) снимает спазм кишечника, вызванный хлоридом бария. Настой ромашки в отличие от настоя мяты на тонус гладкой мускулатуры кишечника существенного влияния не оказывают. Настой мяты заметно снижает тонус гладкой мускулатуры. Спазмолитическая активность отвара сенны выражена вдвое сильнее, чем контроль. Отвар сенны уменьшал спазм изолированного кишечника, вызванный хлоридом бария, в среднем на 56,8±18,7%.

Среди изученных лекарственных форм наиболее выраженной спазмолитической активностью обладает сбор "Чай Барвихинский", который в концентрации 1•10^-4 г/мл снимает спазм кишечника на 74,1±8,4%. Одновременно сбор в отличие от других компонентов резко снижает тонус гладкой мускулатуры изолированного кишечника крыс.

Исследование слабительного действия заявляемого средства.

Сравнительное изучение слабительного действия заявляемого средства (настой из сбора, экстракт водный сухой, гранулы, таблетки) и гутталакса и влияние их на моторную функцию кишечника проводили в хронических опытах на кошках массой 1,7-3,8 кг.

Животных выдерживали в течение 2 дней на сухоедении, затем распределили на 4 группы (по 7 кошек в каждой группе).

Животным первых трех групп перорально вводили заявляемое средство и гутталакс:
1 группа - настой;
2 группа - гранулы;
3 группа - гутталакс;
4 группа интактных животных служила контролем.

Животных помещали в большие клетки, пол в которых покрывали фильтровальной бумагой. Наблюдение за животными вели в течение 10 часов. Через каждые 2 часа после введения слабительных средств регистрировали наличие стула и характер каловых масс. Положительным слабительным эффектом считали появление неоформленных испражнений. Повторно кошек брали в опыт через 10-14 дней после последнего введения слабительных средств.

Результаты эксперимента в хронических опытах на кошках показали, что слабительный эффект при пероральном введении слабительных средств в первых трех группах наступал через 120-150 минут. У интактных животных стула за этот период не было.

Ниже приведены примеры клинического изучения заявленного средства "Чай Барвихинский" в виде настоя.

Клиническое изучение проводилось
- В консультативно-диагностической поликлинике Медицинского центра Управления делами Президента РФ; препарат применяли при гастроэнтерологических заболеваниях у детей (синдром раздраженной кишки, дискинезия толстой кишки). Продолжительность применения - 2 недели, дозировка - по возрасту. "Чай Барвихинский" давал хороший терапевтический эффект в регуляционной деятельности кишечника и рекомендован для использования в детской практике.

- В поликлинике ЦКБ Медицинского центра Управления делами Президента РФ; средство применяли в течение 14-16 дней для лечения хронических колитов, привычных запоров, синдрома раздраженной толстой кишки, метеоризма в дозировке 30 мл настоя на ночь ежедневно. Заявленное средство оказывало слабительное, противовоспалительное, спазмолитическое действие, способствовало уменьшению метеоризма при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

- В поликлинике 1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ; средство применяли на протяжении 20 лет при хронических колитах со спастическим, атоническим компонентом различной этиологии, геморрое, анальных трещинах, проктите, дозировку подбирали индивидуально. Оценка эффективности - нормализация стула у больных с вялой перистальтикой и гипотонией толстой кишки, особенно у пожилых пациентов, заживление анальных трещин, прекращение геморроидальных кровотечений.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием, и может быть использовано в гастроэнтерологической практике при лечении хронических колитов со спастическим, атоническим компонентом различной этиологии, привычных запоров, геморрое, анальных трещин, проктита, синдрома раздраженной толстой кишки и дискинезии толстой кишки у детей. Сущность изобретения заключается в том, что предложенное средство, обладающее слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием, содержит лекарственные растения: листья мяты перечной, цветки ромашки, листья сенны и плоды фенхеля при их соотношении в %: 28,6, 28,6, 28,6, 14,2 соответственно. Предложенное средство может быть использовано в виде настоя, отвара, фильтр-пакетов, а также может быть выполнено в виде гранул, таблеток, суппозиториев. Предложенное средство дает хороший терапевтический эффект в регуляционной деятельности кишечника, способствует уменьшению метеоризма при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, нормализует стул у больных с вялой перистальтикой и гипотонией толстой кишки, особенно у пожилых пациентов, способствует заживлению анальных трещин, прекращению геморроидальных кровотечений. 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Средство, обладающее слабительным, противовоспалительным и спазмолитическим действием, характеризующееся тем, что оно содержит лекарственные растения листья мяты перечной, цветки ромашки, листья сенны и плоды фенхеля при следующем соотношении ингредиентов, %:
Листья мяты перечной - 28,6
Цветки ромашки - 28,6
Листья сенны - 28,6
Плоды фенхеля - 14,2
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой настой лекарственных растений. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой отвар лекарственных растений. 4. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно дозировано массой 2,0 г в фильтр-пакеты. 5. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде гранул, дополнительно содержит лактозу и метилцеллюлозу, при этом включает лекарственные растений в виде сухого водного экстракта при соотношении ингредиентов на одну дозу, г:
Сухой водный экстракт - 0,10
Лактоза - 0,45
Метилцеллюлоза - 0,15
6. Средство по п.5, отличающееся тем, что оно выполнено в виде шипучих гранул, дополнительно содержит кислоту лимонную, кальция карбонат, при этом включает лекарственные растения в виде сухого водного экстракта, при соотношении ингредиентов на одну дозу, г:
Сухой водный экстракт - 0,10
Кислота лимонная - 0,17
Кальция карбонат - 0,20
Лактоза - 0,25
7. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде шипучих таблеток, дополнительно содержит кислоту лимонную, натрия гидрокарбонат, лактозу, кальция стеарат, при этом включает лекарственные растения в виде сухого водного экстракта при соотношении ингредиентов на одну таблетку, г:
Сухой водный экстракт - 0,10
Кислота лимонная - 0,17
Кальция карбонат - 0,20
Лактоза - 0,25
Кальция стеарат - 0,01
8. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде суппозиториев, дополнительно содержит масло какао, или Витепсол, или твердый жир, при этом содержит лекарственные растения в виде сухого водного экстракта при следующем содержании компонентов на один суппозиторий, г:
Экстракт лекарственных растений - 0,1
Масло какао, или Витепсол, или твердый жир - Не менее 1,6
9. Средство по п.7, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблеток, дополнительно содержит лактозу, крахмал картофельный, магний стеарат, поливинилпирролидон, при этом включает лекарственные растения в виде сухого водного экстракта при соотношении ингредиентов на одну таблетку, г:
Сухой водный экстракт - 0,100
Лактозу (ОСТ 4963-85) - 0,126
Вспомогательные вещества (крахмал картофельный, магний стеарат, поливинилпирролидон) - До получения таблетки массой 0,2 г
10. Средство по п.7, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблеток, покрытых оболочкой, дополнительно содержит магния карбонат основной, тальк, кальция стеарат, метилцеллюлозу, инджигокармин, титана двуокись, при этом включает лекарственные растения в виде сухого водного экстракта при содержании ингредиентов на одну таблетку массой 0,32 г:
Сухой водный экстракт - 0,250
Магния карбонат основной - 0,016
Крахмал картофельный - 0,028
Тальк - 0,003
Кальция стеарат - 0,003
Метилцеллюлоза - 0,013637
Индигокармин - 0,000227
Титана двуокись - 0,006136а