НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛАМИНОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07C217/62 C07C217/48 C07C219/22 C07C271/08 C07D321/10 A61K31/135 A61K31/325 A61P13/10 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Описываются производные 3,3-дифенилпропиламинов общих формул I и VII¹, где R и R¹ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного бензола и др., Х представляет собой третичную аминогруппу, Y и Z независимо представляют собой одинарную связь между (СН₂)n группой и карбонильной группой, О, S или NH, А представляет собой водород (¹Н) или дейтерий (²Н), n является числом от 0 до 12, и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, их свободные основания, способы их получения; фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также применение этих соединений для приготовления антимускаринового лекарства. Технический результат заключается в получении новых пролекарств антимускариновых агентов с хорошими фармакокинетическими свойствами по сравнению с существующими лекарствами, такими как оксибутинин и толтеродин. Полученные соединения и содержащие их фармацевтические композиции применяют для лечения недержания мочи и других контрактильных состояний гладких мышц. 14 с. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл.

1. 3,3-Дифенилпропиламины общей формулы I и общей формулы VII'


где R и R' независимо выбраны из а) водорода, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, бензила незамещенного или замещенного алкилом, алкокси, галогеном, нитро и ацетилом, аллила или глюкуронозильной группы; или б) формила, С₁-С₆алкилкарбонила, С₃-С₁₀циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, незамещенного или замещенного алкилом, алкокси, галогеном, нитро и ацетилом, предпочтительно бензоила; или в) C₁-С₆алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного арилоксикарбонила, бензоилацила, бензоилглицила, замещенного или незамещенного аминокислотного остатка; или г)

где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С₁-С₆алкил, арил, незамещенный или замещенный алкилом, алкокси, галогеном, нитро и ацетилом, предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, бензил или феноксиалкил, где алкильный остаток имеет от 1 до 4 атомов углерода, и где R⁴ и R⁵ могут образовывать кольцо вместе с аминным атомом азота; или д)

где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой С₁-С₆алкил, арил, незамещенный или замещенный алкилом, алкокси, галогеном, нитро и ацетилом, предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, бензил или феноксиалкил, где алкильный остаток имеет от 1 до 6 атомов углерода; или е) сложноэфирной группировки неорганических кислот, ж) -SiR_aR_bR_c, где R_a, R_b, R_c независимо выбраны из С₁-С₄алкила или арила, предпочтительно фенила, при условии, что R' не представляет собой водород, метил или бензил, если R представляет собой водород, и R не представляет собой этил, если R' представляет собой водород; Х представляет собой третичную аминогруппу формулы Iа

где R⁶ и R⁹ представляют собой неароматические углеводородные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и которые вместе содержат по меньшей мере три атома углерода, и где R⁸ и R⁹ могут образовывать кольцо вместе с аминным атомом азота;
Y и Z независимо представляют собой одинарную связь между (СН₂)_n группой и карбонильной группой, О, S или NH;
А представляет собой водород (¹Н) или дейтерий (²Н);
n является числом от 0 до 12;
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами и, если соединения могут находиться в форме оптических изомеров, рацемическая смесь и индивидуальные энантиомеры. 2. 3,3-Дифенилпропиламины по п.1, где Х представляет собой

3. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из сложных моноэфиров фенола, представленных общими формулами II и II'


где R¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или фенил. 4. 3,3-Дифенилпропиламины по п.3, выбранные из:
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-пропионовой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-н-масляной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-изомасляной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (R)-(+)-изомасляной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-ацетамидоуксусной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-циклопентанкарбоновой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-циклогексанкарбоновой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-метилбензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-метилбензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-ацетоксибензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-1-нафтойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-нафтойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-хлорбензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-метоксибензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-метоксибензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-нитробензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-нитробензойной кислоты,
бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-малоновой кислоты,
бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-янтарной кислоты,
бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-пентандикислоты,
бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-гександикислоты. 5. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из идентичных сложных диэфиров, представленных общей формулой III

где R¹ является таким, как определено в п.3. 6. 3,3-Дифенилпропиламины по п.5, выбранные из:
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-муравьиной кислоты,
4-ацетокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-пропионилоксиметилфенилового эфира (±)-пропионовой кислоты,
4-н-бутирилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-н-масляной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-изобутирилоксиметилфенилового эфира (±)-изомасляной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(2,2-диметил-пропионилокси)-бензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-бензоилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
4-бензоилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты. 7. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из смешанных сложных диэфиров, представленных общей формулой IV

где R¹ является таким, как определено в п.3;
R² представляет собой водород, С₁-С₆алкил или фенил, при условии, что R¹ и R² не идентичны. 8. 3,3-Дифенилпропиламины по п.7, выбранные из:
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты,
4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-изомасляной кислоты,
4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (R)-(+)-изомасляной кислоты,
4-ацетокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты. 9. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из сложных бензиловых моноэфиров, представленных общей формулой V

где R¹ является таким, как определено в п.3. 10. 3,3-Дифенилпропиламины по п.9, выбранные из:
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-муравьиной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-уксусной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-пропионовой кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-масляной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-изомасляной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-бензойной кислоты. 11. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из простых эфиров и силиловых простых эфиров, представленных общей формулой VI

где по меньшей мере один из R¹⁰ и R¹¹ выбран из С₁-С₆алкила, бензила или -SiR_aR_bR_c, такого, как определено в п.1, а другой из R¹⁰ и R¹¹ дополнительно может представлять собой водород, С₁-С₆алкилкарбонил или бензоил. 12. 3,3-Дифенилпропиламины по п.11, выбранные из:
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метоксиметилфенола,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксиметилфенола,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-пропоксиметилфенола,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-изопропоксиметилфенола,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-бутоксиметилфенола,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-триметилсиланилоксиметилфенола,
(±)-диизопропил-[3-фенил-3-(2-триметилсиланилокси-5-триметилсиланилоксиметилфенил)-пропил]-амина,
(±)-[3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-триметилсиланилоксифенил] -метанола,
(±)-диизопропил-[3-(5-метоксиметил-2-триметилсиланилоксифенил)-3-фенилпропиламина,
(±)-диизопропил-[3-(5-этоксиметил-2-триметилсиланилоксифенил)-3-фенилпропиламина,
(±)-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенил]-метанола,
4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты,
(±)-4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенола,
4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
(±)-{ 3-[2-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-фенил]-3-фенилпропил}-диизопропиламина,
(±)-[4-(трет-бутил-дифенилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенил]-метанола,
4-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-уксусной кислоты,
(±)-4-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенола,
4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты,
4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-бензойной кислоты,
4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-изомасляной кислоты,
(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(1β-D-глюкуронозилоксиметил)-фенола. 13. 3,3-Дифенилпропиламины по п.2, выбранные из карбонатов и карбаматов, представленных общими формулами VII и VIII


где Y, Z и n являются такими, как определено в п.1;
R¹² и R¹³ представляют собой С₁-С₆алкоксикарбонильную группу или

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п.1. 14. 3,3-Дифенилпропиламины по п.13, выбранные из:
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N-этилкарбаминовой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N,N-диметилкарбаминовой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N,N-диэтилкарбаминовой кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N-фeнилкapбaминoвoй кислоты,
гидрохлорида этилового эфира (±)-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфеноксикарбониламино]уксусной кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N-этилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N-этилкapбaминoвoй кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N, N-диметилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N,N-димeтилкapбaминoвoй кислоты,
3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N, N-диэтилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N,N-диэтилкapбaминoвoй кислоты,
2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксчметилфенилового эфира (±)-{ 4-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфеноксикарбониламино]-бутил}-карбаминовой кислоты,
этилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты,
этилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксикарбонилоксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты. 15. 3,3-Дифенилпропиламины, выбранные из:
1) соединений формул IХ и IX'


где x и y являются одинаковыми или разными и обозначают количество метиленовых единиц -(СН₂)- и могут изменяться в пределах от 0 до 6,
2) 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-сульфооксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
3) поли-со-CL-лактидов 2-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксиметилфенола,
4)(±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(1β-D-глюкуронозилоксиметил)-фенола, имеющего формулу

и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, и, если соединения могут находиться в форме оптических изомеров, рацемическая смесь и индивидуальные энантиомеры. 16. 3,3-Дифенилпропиламин по п.15, выбранный из: циклического окт-4-ен-1,8-диоата промежуточного соединения Б и циклического октан-1,8-диоата промежуточного соединения Б, имеющего формулу

где А является таким, как определено в п.1. 17. 3,3-Дифенилпропиламин, представляющий собой 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(пент-4-еноилоксиметил)-фениловый эфир (±)-пент-4-еновой кислоты. 18. Способ получения сложных моноэфиров фенола, представленных общей формулой II

таких, как определено в п.3,
при котором соединение формулы

обрабатывают эквивалентом ацилирующего агента, выбранного из

где LG представляет собой уходящую группу, выбранную из галогенида, карбоксилата и имидазолида;
R¹ является таким, как определено в п.3,
в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента. 19. Способ получения сложных моноэфиров фенола, представленных общей формулой II'

таких, как определено в п.3,
при котором два эквивалента соединения формулы

обрабатывают ацилирующим агентом, выбранным из

или

где Наl представляет собой атом галогена. 20. Способ получения идентичных сложных диэфиров, представленных общей формулой III

таких, как определено в п.5,
при котором соединение формулы

обрабатывают по меньшей мере двумя эквивалентами ацилирующего агента, такого, как определено в п.18. 21. Способ получения сложных бензиловых моноэфиров, представленных общей формулой V

таких, как определено в п.9,
при котором соединение формулы

обрабатывают при комнатной температуре и в безводных условиях активированными сложными эфирами в присутствии ферментов, выбранных из липаз и эстераз. 22. Способ получения смешанных сложных диэфиров, представленных общей формулой IV

таких, как определено в п.7,
при котором ацилируют сложный бензиловый моноэфир, представленный общей формулой V

такой, как определено в п.9,
или сложный моноэфир фенола, представленный формулой II, такой, как определено в п.3. 23. Способ получения простых эфиров, представленных общей формулой VI

таких, как определено в п.11, где R¹¹ представляет собой водород,
при котором соединение формулы

подвергают взаимодействию со спиртом R¹⁰-OH в присутствии катализатора этерификации. 24. Способ получения простых эфиров, представленных общей формулой VI

где R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в п.11,
при котором свободные бензиловые спирты, выбранные из

или



где R¹⁰ представляет собой водород;
R¹¹ является таким, как определено в п.11,
или

где R¹² представляет собой водород;
R¹³ представляет собой С₁-С₆алкоксикарбонильную группу или

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п.1,
или бензиловые продукты ацилирования, выбранные из



где R¹ и R² являются такими, как определено в п.7,
подвергают кислотной или щелочной обработке в присутствии подходящих гидроксиреагентов. 25. Способ получения простых эфиров формулы VI, таких, как определено в п.11, при котором соединение формулы

обрабатывают алкилирующим агентом, выбранным из алкилгалогенидов, алкилсульфатов и алкилтрифлатов, причем указанная алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода. 26. Способ получения карбонатов и карбаматов, представленных общими формулами VII и VIII


таких, как определено в п. 13, при котором соединение, выбранное из группы, состоящей из:






где R¹ является таким, как определено в п.3;
n является числом от 0 до 12;
Вn представляет собой бензил;
один из R¹⁰ или R¹¹ представляет собой водород, а другой из них является таким, как определено в п.11,
подвергают взаимодействию с активированными карбонильными соединениями или реагентами, которые являются предшественниками карбонильных соединений, выбранными из галогеноформиатов, кетенов, активированных сложных эфиров, смешанных ангидридов органических или неорганических кислот, изоцианатов и изотиоцианатов. 27. 3,3-Дифенилпропиламины по пп.1-17, обладающие свойствами антимускариновых агентов. 28. Фармацевтическая композиция, обладающая антимускариновой активностью, содержащая 3,3-дифенилпропиламин по пп.1-17 и совместимый фармацевтический носитель. 29. Фармацевтическая композиция по п.28, которая представляет собой препарат в форме пластыря. 30. 3,3-Дифенилпропиламины по пп.1-17 для применения для приготовления антимускаринового лекарства.