АНТАГОНИСТЫ НОЦИЦЕПТИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА, АНАЛГЕТИК, СПОСОБ ИНИЦИИРОВАНИЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ К НОЦИЦЕПТИНУ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/166 A61K31/473 C07D215/12 C07D215/38 C07D401/12 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 A61P29/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т То

Описывается антагонист ноцицептина, содержащий производное амида и его фармацевтически приемлемые соли формулы (1), где R¹ и R² одинаковые или разные и каждый является атомом водорода, низшим алкилом, необязательно замещенным гидрокси, амино, низшим алкиламино или ди(низшим)алкиламино, R³, R⁴ - атом водорода, кольцо А является хинолилом, 5,6,7,8-тетрагидроакридинилом, 2,3-дигидро-1Н-циклопента[b] хинолилом, кольцо В является фенилом, тиенилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом или оксазолилом; X - группа формулы

где Е - одинарная связь или -О-, кольцо G является фенилом, нафтилом, бензофуранилом, 2,3-дигидробензофуранилом, циклогексилом или 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилом, R⁵ имеет различные значения, t = 0 или 1-5, m = 0 или 1-8, n = 0 или 1-4. Описываются также производные амида формул (1') и (1''), а также аналгетик на основе соединений формул (1') и (1''), способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, включающий введение соединения формулы (1), способ лечения боли, включающий введение соединения формулы (1') или (1'') и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), (1') или (1''). Технический результат заключается в том, что благодаря антагонистическому действию к ноцицептину соединения демонстрируют анальгетический эффект против острой боли. 9 с. и 5 з.п.ф-лы, 48 табл.

1. Антагонист ноцицептина, содержащий производное амида формулы [1]

где R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый из них является атомом водорода, низшим алкилом, необязательно замещенным гидрокси, амино, низшим алкиламино или ди(низшим)-алкиламино;
R³ и R⁴ каждый из них является атомом водорода;
кольцо А является



кольцо В является фенилом, тиенилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом или оксазолилом;
Х является группой формулы

где Е представляет собой одинарную связь или -О-;
кольцо G является фенилом, нафтилом, тэнзофуранилом, 2,3-дигидробензофуранилом, циклогексилом или 5,5,7,3-тетрагидро-2-нафтилом;
R⁵ является атомом галогена, гидрокси, низшим алкилом, необязательно замещенным любым из галогена, гидрокси, низшего алканоилокси и низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси; низшим алкокси, необязательно замещенным низшим алкокси; амино, низшим алкиламино, ди(низшим)алкиламино, нитро, циано, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкилсульфонилом или фенилом;
t = 0 или целому числу от 1 до 5, которые обозначают число заместителей на кольце G, где если t равно целому числу от 2 до 5, каждый R⁵ может быть одинаковым или разным;
m = 0 или целому числу от 1 до 8;
n = 0 или целому числу от 1 до 4,
или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. 2. Антагонист ноцицептина по п.1, отличающийся тем, что содержит производное амида формулы 1, в котором кольцо А является хинолилом или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. 3. Антагонист ноцицептина по п.1, отличающийся тем, что содержит производное амида, в котором кольцо В является фенилом, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. 4. Производное амида формулы [1']

где R² атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси;
кольцо В, Е, кольцо G, R⁵, 1, m и n такие, как определены в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Производное амида по п.4, где кольцо В является фенилом и R² является низшим алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Производное амида по п.5, в котором аминогруппа замещает в положении 4 хинолиновой структуры, R² является метилом, замещающим в положении 2 хинолиновой структуры, Е является -О- и кольцо В фенила имеет заместитель формулы

где кольцо G, R⁵, t, m и n такие, как определены в п.1,
в положении 2, или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Производное амида по п.6, или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбирают из группы, включающей:
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2,4-дихлорфенокси)-метил]бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(феноксиметил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метоксифенокси)-метил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,5-диметилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,4-диметоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-нитрофенокси)-метил]бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2,3-диметоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-метилфенокси)-метил]бензамид,
N(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,5-диметоксифенокси)-метил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-ацетилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-гидроксифенокси)метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метоксиметоксифенокси) метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-метоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-цианофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-трифторметилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-нитрофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-нитрофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-ацетоксифенокси)метил] - бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-метоксифенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-аминофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-фторфенокси)метил)-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,4-дихлорфенокси)метил]-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-диметиламинофенокси)метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-трет-бутилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(4-бифенилилоксиметил)-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-изопропилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-нитрофенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-бромфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-пропилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-фторфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-трифторметилфенокси) метил]бензамид гидрохлорид,
Метиловый эфир 4-[2-(N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-карбамоил)бензилокси] бензойной кислоты гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-йодфенокси)метил]-бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(3-пиридилоксиметил)-бензамид гидрохлорид,
4-[2-{ (4-амино-2-метил-6-хинолил)карбамоил} бензилокси]-бензоат гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-цианофенокси)метил]-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил} -2-[(4-мезилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлор-4-этилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлор-3-метилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлор-4-метилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил]-бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлор-3-метилфенокси)-метил]бензамид,
4[2-{ (4-амино-2-метил-6-хинолил)карбамоил}бензилокси]-бензилацетат гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-б-хинолил)-2-[(4-гидроксиметилфенокси)-метил]бензамид гидрохлорид, и
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид моногидрат. 8. Производное амида формулы [1'']

где кольцо A, R⁵ и t такие, как определены в п.1;
R² - атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси,
или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Антагонист ноцицептина, содержащий производное амида по любому из пп. 4-8, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. 10. Аналгетик, содержащий производное амида по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. 11. Способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, включающий введение производного амида по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли. 12. Способ лечения боли, включающий введение производного амида по любому из пп.4-8, или его фармацевтически приемлемой соли. 13. Фармацевтическая композиция, имеющая антагонистическое действие к ноцицептину, которая содержит производное амида по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Фармацевтическая композиция для использования в качестве аналгетика, которая содержит производное амида по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.