АМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ФАКТОР ХА ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК C07D401/04 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/12 A61K31/415 A61K31/445 A61K31/47 A61K31/505 A61K31/55 A61P7/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т Т Тр

Описываются новые соединения амидина формулы (I), где R представляет группу формулы а), б) или с), R⁴ - атом водорода или атом галогена, R⁵ - атом водорода, циано-, карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа, R⁶ - атом водорода гидрокси-, карбокси-, низшая алкоксикарбонильная группа, фенильная группа, которая необязательно замещенная амидиногруппой; пиридил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшей алкильной группы, бензоиламиногруппы, хинолил, пиримидил, X² - атом кислорода, атом серы, X³ - (СН₂)m, где m равно 0, целому числу от 1 до 3, X⁴ - -C(=NH)-, -SO₂NH-, пиридинил, или прямую связь; X⁵ - алкиленовая группа, содержащая 1-6 атомов углерода, алкениленовая группа, содержащая 2-6 атомов углерода, или прямая связь; R⁷ - атом водорода или группа

где R⁹ - NH, NR¹¹, где R¹¹ - низшая алкильная группа, бензильная группа, R¹⁰ - низшая алкильная группа или аминогруппа, R⁸ - циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксигруппой; фенильная группа, бензильная группа, Y¹ - атом кислорода или -NR¹²-, R¹²-Y⁶-R¹³, R¹³ - атом водорода, низшая алкильная группа, фенильная группа, замещенная карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, -, или -(Y⁶-СО-, COCO₂- или -(CH₂)_r), r = 0, 1, Y² - атом кислорода или простая связь; Y³ - пиридинил или

где s и t одинаковые или различные и каждый равен целому числу от 1 до 3, Y⁴ - СО-, -CONH-, -СН=СН-, Y⁵ - -СН₂)_p, -СН Ак(СН₂)_p ^" или

Ак - низшая алкильная группа, р равно 0 или целому числу от 1 до 3, р^" равно 0; А - группа формулы

j равно 1, к равно 0, m и n одинаковые и каждый равен целому числу 1, R¹, R² и R³ одинаковые или различные и каждый представляет водород или гидроксигруппу, или его соль. Технический результат: соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции крови Ха. Описывается фармацевтическая композиция, обладающая фактор Ха ингибирующим действием, на основе заявленных соединений. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 15 табл.

или

1. Соединения амидина формулы [I]

где R представляет собой группу формулы а), b) или с)


или

где R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;
R⁵ представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксигруппу или низшую алкоксикарбонильную группу;
R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную амидиногруппой, гетероарильную группу (где указанная гетероарильная группа выбрана из групп пиридила, хинолила и пиримидила, и где указанная пиридильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из низшей алкильной группы и бензоиламиногруппы);
X² представляет собой атом кислорода, атом серы;
X³ представляет собой -(СН₂)_m-, где m = 0 или целому числу от 1 до 3;
X⁴ представляет собой -C(=NH)-, -SO₂NH-, группу формулы d)

или прямую связь;
X⁵ представляет собой группу алкилена, содержащую 1-6 атомов углерода, группу алкенилена, содержащую 2-6 атомов углерода, или прямую связь;
R⁷ представляет собой атом водорода или группу формулы е)

где R⁹ представляет собой NH, NR¹¹, где R¹¹ представляет собой низшую алкильную группу, или бензильную группу;
R¹⁰ представляет собой низшую алкильную группу или аминогруппу;
R⁸ представляет собой циклоалкильную группу необязательно замещенную карбоксигруппой, фенильную группу или бензильную группу;
Y¹ представляет собой атом кислорода или -NR¹²-, где R¹² представляет собой -Y⁶-R¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу(замещенную карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой);
Y⁶ представляет собой -СО-, -COCO₂- или -(СН₂)_r, где r = 0 или 1;
Y² представляет собой атом кислорода или простую связь;
Y³ представляет собой группу формулы d) или f)

или

где s и t одинаковы или различны и каждый равен целому числу от 1 до 3;
Y⁴ представляет собой -СО-, -CONH- или -СН=СН-;
Y⁵ представляет собой -(СН₂)_p, -СНАк-(СН₂)_p''- или группу формулы h)

где Ак представляет собой низшую алкильную группу;
р = 0 или целому числу от 1 до 3;
р"= 0;
кольцо А представляет собой группу формулы i) или j)

или

j = 1; k = 0,
m и n одинаковы или различны и каждый равен целому числу от 1 до 3;
R¹, R² и R³ одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода или гидроксигруппу,
или его соль. 2. Амидиновое соединение формулы [I] по п.1, где R представляет собой группу формулы а) или b)

или

где R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, j и k имеют значения, указанные выше,
или его соль. 3. Амидиновое соединение формулы [I] по п.2, где R представляет собой группу формулы а)

где R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, j и k имеют значения, указанные выше,
или его соль. 4. Амидиновое соединение формулы [I] по п.2, где R представляет собой группу формулы

где R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, j и k имеют значения, указанные выше,
или его соль. 5. Амидиновое соединение формулы [I] по п.4, где X³ представляет собой -(СН₂)_m-, где m определено выше, X⁴ представляет собой группу формулы d)

j = 1,
или его соль. 6. Амидиновое соединение формулы [I] по п.5, где R⁶ представляет собой атом водорода, X² представляет собой атом кислорода, а X⁵ представляет собой простую связь, или его соль. 7. Амидиновое соединение формулы [I] по п.1, где R представляет собой группу формулы с)

где R⁷, R⁸, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, кольцо A, m и n имеют значения, указанные выше,
или его соль. 8. Амидиновое соединение формулы [I] по п.7, где кольцо А представляет собой группу формулы i)

или его соль. 9. Амидиновое соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:
1) 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
2) 7-[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
3) оксим 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамида,
4) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
5) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
6) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты,
7) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
8) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
9) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
10) этиловый эфир 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илокси)этил]-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
11) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
12) 4-[N-[5-амидино-1-(1-фенилэтилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) фенил]бензойную кислоту,
13) 4-[N-[5-амидино-1-(4-бензилоксифенилкарбамоилметил) бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) фенил]карбамоил]бензойную кислоту,
14) 7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
15) 7-[1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
16) 7-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
17) 7-(1-фенилацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
18) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]ацетамид,
19) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]бензамид,
20) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]-2-пропеновой кислоты,
21) метиловый эфир 4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты,
22) 7-[2-[4-циано-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
23) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
24) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио) этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
25) транс-4-[2-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) феноксиметил]-5-амидинобензимидазол-1-илацетиламинометил]циклогексанкарбоновую кислоту,
26) 2-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)феноксиметил] -1-фенацилбензимидазол-5-карбоксамидин,
27) 1-(циклогексилкарбамоилметил)-2-[N-[1-(пиридин-4-ил) пиперидин-4-ил] -N-этоксалиламинометил]бензимидазол-5-карбоксамидин,
28) N-[5-амидино-1-(циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил]-N-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] аминощавелевую кислоту,
29) 2-[N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)фенил] -N-этоксикарбонилметиламинометил]-1-(циклогексилкарбамоилметил) бензимидазол-5-карбоксамидин,
30) N-[5-амидино-1-циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]карбамоилбензойную кислоту,
31) 2-[N-[4-(1-амидинопиперидин-4-илокси)фенил] -N-(4-метоксикарбонилбензоил)аминометил] -1-циклогексилкарбамоилметил) бензимидазол-5-карбоксамидин,
32) N-[5-амидино-1-циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-амидинопиперидин-4-илокси)фенил] карбамоилбензойную кислоту,
33) N-бензил-4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид,
34) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил] пропионовой кислоты,
35) 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]пропионовую кислоту,
36) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновую кислоту,
37) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
или их соль. 10. Амидиновое соединение по п.3, которое выбирают из группы, включающей
1) 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
2) 7-[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
3) оксим 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамида,
4) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
5) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
6) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты,
7) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
8) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
9) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
10) этиловый эфир 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илокси)этил]-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
11) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
12) 7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
13) 7-[1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
14) 7-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
15) 7-(1-фенилацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
16) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]бензамид,
17) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]-2-пропеновой кислоты,
18) метиловый эфир 4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты,
19) 7-[2-[4-циано-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] этокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин,
20) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
21) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио) этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
22) N-бензил-4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид,
23) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил] пропионовой кислоты,
24) 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]пропионовую кислоту,
25) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты,
26) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
или их соли. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая фактор Ха ингибирующим действием, включающая амидиновое соединение по любому из пп.1-10 или его соль в качестве активного ингредиента. 12. Амидиновое соединение по п.1, где указанная соль представляет собой хлоргидрат или метансульфонат.

Приоритет по пунктам:
10.04.1998 - по п.7;
25.08.1998 - по пп.10 и 11;
09.04.1999 - по пп.1-6, 8, 9, 12.