НОВЫЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С АМИДНОЙ СВЯЗЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МЕДИКАМЕНТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/405 A61K31/165 A61K31/195 C07D209/20 C07D257/04 C07C323/60 A61P9/00 A61P13/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тн

Изобретение может быть использовано в медицине, а именно в качестве медикаментов, обладающих ингибирующим действием на эндотелинпревращающий фермент. Изобретение касается продуктов формулы (I)

где n= 0 или 1; R₁ является, в частности, фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным, в частности, бензилокси-, диоксолом или галогеном; R₂ является, в частности, водородом или метилом, замещенным, в частности, индолилом, фенилтио- или фенилом, при необходимости замещенными; А является карбокси, тетразолилом или замещенным алкилом, а также всех солей и изомеров продуктов формулы (I). Изобретение может быть использовано при лечении заболеваний, вызванных анормально высокими количествами эндотелина. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на эндотелинпревращающий фермент, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I)

где n является целым числом, равным 0 или 1;
R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилоксирадикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена;
R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио- или индолилом и, при необходимости, вторым фенилом, причем радикалы фенил, фенилтио- и индолил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, бензилокси-, тиенила, нафтила и фенила, причем последние три радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного;
А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 10 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбоксирадикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, радикалов гидроксила, при необходимости защищенного, алкокси-, содержащего не более 4 атомов углерода, фенокси-, фенила, нафтила, тиенила, индолила и пиридила, причем эти радикалы при необходимости замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано- и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного карбокси-радикала;
представляют собой возможно асимметрические центры соединений формулы (I),
причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, за исключением тиорфана. 2. Композиция по п. 1, где в формуле (I) n является целым числом, равным 0 или 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио или индолилом и, при необходимости, вторым фенильным радикалом, причем радикалы фенил, фенилтио и индолил при необходимости замещены радикалом, выбираемым из гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, бензилокси, тиенила, нафтила и фенила, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным или алкоксилом, линейным или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, гидроксила, при необходимости замещенного, алкокси-радикала, содержащего не более 4 атомов углерода, и фенокси-радикала, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. 3. Композиция по п. 1 или 2, где в формуле (I) n= 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным либо индолилом, который сам может быть замещен бензилокси-радикалом, либо двумя фенильными радикалами, либо радикалом фенилтио или фенил, который сам может быть замещен тиенилом, нафтилом или фенилом, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным, алкокси-радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, или бензилокси-радикалом; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным фенокси-радикалом, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. 4. Композиция по п. 1, где соединением формулы (I) является соединение, выбранное из группы: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1'-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1'-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Триптофан, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1'-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. 5. Композиция по любому из пп. 1-4, предназначенная для лечения таких заболеваний, как гипертония, вызванная эндотелином, спазмы сосудов, последствия кровоизлияния в мозг, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также при профилактике пост-ангиопластических рестенозов, кардио-склероза и фиброза сосудов. 6. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)

подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (III)
R'₁-CH₂-Hal₁ (III)
где Hal₁ является атомом хлора или иода;
R'₁ имеет значения, определенные в п. 1 для R₁, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,
с получением соединения формулы (IV)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, которое вводят в реакцию взаимодействия с метилиодидом с получением соединения формулы (V)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, которое подвергают реакции элиминирования и омыления с получением соединения формулы (VI)

где R'₁ имеет значение, определенное выше для R₁;
которое подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (Xlla)

где W является алкилом или фенилом,
с получением соединения формулы (VII)

где R'₁ и W имеют вышеуказанные значения,
который или подвергают реакции взаимодействия, в присутствии сочетающего агента, с соединением формулы (VIII)

где R'₂ имеет вышеуказанное значение;
А' имеет значение, указанное в п. 1 для А, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,
с получением соединения формулы (IX)

где R'₁, R'₂, W и А' имеют вышеуказанные значения,
или подвергают воздействию агента хлорирования с получением хлорида соответствующей кислоты, который вводят в реакцию взаимодействия с соединением вышеописанной формулы (VIII) с получением продукта вышеописанной формулы (IX); полученный продукт формулы (IX) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианофункции в кислотную или тетразолильную функцию; реакции преобразования алкоксифункции в гидроксифункцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала

реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. 7. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (X)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, диазотируют в присутствии агента галогенирования с получением соединения формулы (XI)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение,
Hal является атомом галогена, которое вводят в реакцию взаимодействия с тиоацетатом формулы (XIIb)

где М является щелочным металлом;
W имеет вышеуказанное значение,
с получением соединения формулы (XIII)

где W и R'₁ имеют вышеуказанные значения,
который вводят в реакцию взаимодействия с продуктом вышеописанной формулы (VIII) с получением соединения формулы (XIV)

где R'₁, R'₂, А' и W имеют вышеуказанные значения,
полученное соединение формулы (XIV) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианoфункции в кислотную или теразолильную функцию; реакции преобразования алкокси-функции в гидрокси-функцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала

реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями,
полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. 8. Соединения: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1'-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1'-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1'-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан,
а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями. 9. Применение соединения формулы (I):

где n является целым числом, равным 0 или 1;
R₁ является фенилом;
R₂ является атомом водорода;
А - алкил, содержащий до 10 атомов углерода или карбоксирадикал, свободный или этерифицированный низшим спиртом,
или их солей в качестве ингибитора эндотелинпревращающего фермента.