N-ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ ИЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯМИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D215/36 A61K31/47 

Изобретение относится к новым N-производным хинолина, к методу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и к содержащим их фармацевтическим соединениям.

Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I_D):


означает

или

где
D₁, D₂, D₃ и D₄, одинаковые или различные, означают атом азота, метинный радикал или метиленный радикал, которые могут быть замещены радикалом, выбранным среди R_B, R_2B и R_3B ,при этом следует иметь в виду, что максимум два из D₁, D₂, D₃ и D₄ представляют собой атом азота.

R_1B представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все указанные радикалы могут быть замещены, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир или аминированный,
R_B, R_2B и R_3B одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, ацилоксильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными, так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный или алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал



где или
R₁₇, R_6B и R_7B или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, представляют собой: атом водорода, карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир или аминированный,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного атома,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного или превращенного в соль или в сложный эфир,
радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄, где m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, а m2 - целочисленное значение от 0 до 2, предпочтительно 2,
и
либо -Z-R₁₄ представляет собой -NH₂,
либо Z представляет собой радикалы -N(R₁₅)-, N(R_15-)-CO-, -N(R₁₅)-CO-N(R₁₆)- или простую связь,
R₁₄ представляет собой радикал, такой как алкильный, алкоксильный, алкенильный или арильный, причем эти радикалы могут быть замещенными, a R₁₅ и R₁₆, одинаковые или различные, представляют собой водородный атом или R₁₄, как определено выше,
или R_6B и R_7B или R_8B и R_9B соответственно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного или превращенного в соль или в сложный эфир,
или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, или один из R_6B или R_7B представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
д) радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z'- R'₁₄, где m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2, предпочтительно 2, который :
либо, когда m1 отличается от O, Z'-R'₁₄ представляет собой аминный радикал, который может быть замещен одним или двумя радикалами, выбранными среди алкильного и алкенильного радикалов, включающих не более 6 атомов углерода, и фенильного радикала, причем эти радикалы сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного радикала, алкильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, таких радикалов, как трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циано или тетразолильный,
либо, независимо от значения m1:
R'₁₄ представляет собой алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода или арила, причем эти радикалы сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного радикала, алкильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, таких радикалов, как трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или амидированный, циано или тетразолильный, а Z' представляет собой простую связь или радикалы - N(R'₁₅)-, -N(R'₁₅)-CO-, -N(R'₁₅)-CO₂-, -N(R'₁₅)-CO-N(R'₁₆)- и -N(R'₁₅)-SO(O)_m3-
или -Z'-R'₁₄ представляет собой

где
R'₁₅ и R'₁₆ одинаковые или различные, представляют собой водородный атом или выбраны среди значений R'₁₄, m3 принимает целочисленное значение от 0 до 2, a R_6B и R_7B имеют вышеуказанное значение,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R_1B, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал CH, R_1B не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_B представляет собой радикал -Y_1B-B-Y_2B, в котором:
Y_1B представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R_B, R_2B или R_3B,
В представляет собой:
либо простую связь между Y_1B и Y_2B,
либо один из следующих двухвалентных радикалов : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y_2B представляет собой:
либо, если В представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения В и при Y_2B идентичном или отличающимся от Y_1B, значения, определенные для Y_1B, за исключением продуктов формулы (I_D), в которой

либо представляет собой

где
R_B представляет собой атом водорода, а каждый из D₁, D₂, D₃ и D₄ представляет собой метинный радикал, X представляет собой атом кислорода и:
или A представляет собой радикал CH, замещенный метильным радикалом, который, в свою очередь, замещен карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, а одинаковые R_1B, R_2B и R_3B все три представляют собой атом водорода, a -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал, замещенный атомом фтора,
или A представляет собой радикал CH, а одинаковые R_1B, R_2B и R_3B все три представляют собой метальный радикал, а -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал,
или A представляет собой атом азота, R_1B представляет собой этильный радикал, замещенный карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, радикалом циано или карбамоильным радикалом, один из R_2B и R_3B представляет собой атом водорода, а второй - алкильный, алкилоксильный или фенильный радикал, -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал, который может быть замещен алкильным, алкилоксильным или фенильным радикалом,
либо представляет собой

а
A и R_1B таковы, что или A представляет собой метанный радикал, замещенный алкильным радикалом, a R_1B = H, или A представляет собой метинный радикал, a R₁₈ представляет собой алкильный радикал,
R₅ представляет собой CH₂, a Y_B представляет собой бифенильный радикал, замещенный в ортоположении в цикле, не связанном с R₅, таким радикалом, как карбоксильный или тетразолильный,
причем указанные продукты формулы (I_D) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_D).

Предметом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I_D), как указано выше, и отвечающие формуле (l_E):

где

означает

или

где
D₅ и D₆, одинаковые или различные, означают атом азота, метинный радикал или метиленный радикал, который может быть замещен радикалом, выбранным среди R_B, R_2B и R_3B, при этом следует иметь в виду, что по крайней мере один из D₅ и D₆ представляет собой атом азота,
R_1B представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все указанные радикалы могут быть замещены, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный,
R_B, R_2B и R_3B одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, или же карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, ацилоксильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал

или

где или
R_6B и R_7B, или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, представляют собой:
атом водорода,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного радикала,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или не сколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного или превращенного в соль или в сложный эфир,
радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄, где m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2, предпочтительно 2,
и
либо -Z-R₁₄ представляет собой -NH₂,
либо Z представляет собой радикалы -N(R₁₅)-, -N(R₁₅)-CO-, N(R₁₅)-CO-N(R₁₆)- или простую связь,
и
R₁₄ представляет собой радикал, такой как алкильный, алкенильный или арильный, причем эти радикалы могут быть замещенными, a R₁₅ и R₁₆, одинаковые или различные, представляют собой водородный атом или R₁₄, как определено выше,
или R_6B и R_7B или R_8B и R_9B соответственно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, или один из R_6B или R_7B представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
д) радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄, как указано выше,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R_1B, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал CH, R₁ не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_B представляет собой радикал -Y_1B-B-Y_2B в котором:
Y_1B представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R_2B или R_3B,
В представляет собой:
либо простую связь между Y_1B и Y_2B,
либо один из следующих двухвалентных радикалов: -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y_2B представляет собой:
либо, если В представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения В и при Y_2B, идентичном или отличающимся от Y_1B, значения, определенные для Y_1B,
причем указанные продукты формулы (Ig) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастерео-изомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_E).

Когда D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ или D₆ представляет собой радикал - NR_B, -NR_2B или -NR_3B, радикалы R_B, R_2B и R_3B выбираются, предпочтительно, не среди атомов галогена и радикалов, таких как меркапто, циано, нитро, сульфо, карбоксильный и ацилоксильный.

Предметом настоящего изобретения являются также продукты формулы (I_D), как указано выше, и отвечающие формуле (I_B):

где:

означает

R₁ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,
R_2B и R_3B, одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, или же карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, ацилоксильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными, так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал

где или
R_6B и R_7B или R_8B и R_9B одинаковые или различные, представляют собой:
атом водорода,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного радикала,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или не сколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄ где m1 принимает цело целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2, предпочтительно 2,
и либо -Z-R₁₄ представляет собой -NH₂,
либо Z представляет собой радикалы -N(R₁₅)-, -N(R₁₅)-CO-, -N(R₁₅)-CO-N(R₁₆)- или простую связь,
R₁₄ представляет собой радикал, такой как алкильный, алкенильный или арильный, причем эти радикалы могут быть замещенными, a R₁₅ и R₁₆, одинаковые или различные, представляют собой водородный атом или R₁₄, как определено выше,
или R_6B и R_7B или R_8B и R_9B соответственно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, или один из R_6B или R_7B представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
д) радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄, как указано выше,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R1, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал CH, R₁ не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_B представляет собой радикал -Y_1B-B-Y_2B, в котором :
Y_1B представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R_2B или R_3B.

В представляет собой:
либо простую связь между Y_1B и Y_2B,
либо один из следующих двухвалентных радикалов : -CO-, -NH-CO-, - CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y_2B представляет собой:
либо, если В представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения В и при Y_2B, идентичном или отличающимся от Y_1B, значения, определенные для Y_1B,
за исключением продуктов формулы (I_B), в которой:

представляет собой

X представляет собой атом кислорода и:
или A представляет собой радикал CH, замещенный метильным радикалом, который, в свою очередь, замещен карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, а одинаковые R₁, R_2B и R_3B все три представляют собой атом водорода, a -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал, замещенный атомом фтора,
или A представляет собой радикал CH, а одинаковые R₁, R_2B и R_3B все три представляют собой метильный радикал, а -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал,
или A представляет собой атом азота, R₁ представляет собой этильный радикал, замещенный карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, радикалом циано или карбамоильным радикалом, один из R_2B и R_3B представляет собой атом водорода, а второй - алкильный, алкилоксильный или фенильный радикал, -R₅-Y_B представляет собой бензильный радикал, который может быть замещен алкильным, алкилоксильным или фенильным радикалом,
причем указанные продукты формулы (I_B) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_B).

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формул (I_D) и (I_E), как указано выше, отвечающие формуле (I_G):

где
D₅ и D₆, одинаковые или различные, означают атом азота или метинный радикал, который может быть замещен радикалом, выбранным среди R, R₂ и R₃;
R_1B представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все указанные радикалы могут быть замещены, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный,
R, R₂ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, или же карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал

где или
R₆ и R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или различные, представляют собой:
атом водорода,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного радикала,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R₆ и R₇, или R₈ и R₉ соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R₈ и R₉, одинаковые или различные, или один из R₆ или R₇ представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R1, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал CH, R₁ не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y представляет собой радикал -Y₁-B-Y₂, в котором:
Y₁ представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R₂ или R₃,
В представляет собой:
либо простую связь между Y₁ и Y₂,
либо один из следующих двухвалентных радикалов : -CO-, -NH-CO-, - CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y₂ представляет собой:
либо если В представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения В и при Y₂, идентичном или отличающимся от Y₁, значения, определенные для Y₁,
причем следует иметь в виду, что продукты формулы (I) не могут представлять собой продукты, в которых X является атомом кислорода, D₅ и D₆ являются, каждый, метинным радикалом, a R представляет собой атом водорода, и таковы что :
или A представляет собой радикал CH, замещенный метильным радикалом, который, в свою очередь, замещен карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, а одинаковые R₁, R₂ и R₃ все три представляют собой атом водорода, a -R₅-Y представляет собой бензильный радикал, замещенный атомом фтора,
или A представляет собой радикал CH, а одинаковые R₁, R₂ и R₃ все три представляют собой метильный радикал, a -R₅-Y представляет собой бензильный радикал,
или A представляет собой атом азота, R₁ представляет собой этильный радикал, замещенный карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, радикалом циано или карбамоильным радикалом, один из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода, а второй - алкильный, алкилоксильный или фенильный радикал, -R₅-Y представляет собой бензильный радикал, который может быть замещен алкильным, алкилоксильным или фенильным радикалом,
причем указанные продукты формулы (I_G) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_G).

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I_B), как указано выше, отвечающие формуле (I):

где
R₁ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,
R₂ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными, так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал
где или R₆ и R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или различные, представляют собой:
атом водорода,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного радикала,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или не сколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R₆ и R₇ или R₈ и R₉ соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R₈ и R₉, одинаковые или различные, или один из R₆ или R₇, представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R1, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал CH, R₁ не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y представляет собой радикал -Y₁-B-Y₂, в котором:
Y₁ представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R₂ или R₃,
В представляет собой:
либо простую связь между Y₁ и Y₂,
либо один из следующих двухвалентных радикалов : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y₂ представляет собой:
либо, если В представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения В и при Y₂, идентичном или отличающимся от Y₁, значения, определенные для Y₁,
причем следует иметь в виду, что продукты формулы (I) не могут представлять собой продукты, в которых X является атомом кислорода, и таковы, что:
или A представляет собой радикал CH, замещенный метильным радикалом, который, в свою очередь, замещен карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, а одинаковые R₁, R₂ и R₃ все три представляют собой атом водорода, a -R₅-Y представляет собой бензильный радикал, замещенный атомом фтора,
или A представляет собой радикал CH, а одинаковые R₁, R₂ и R₃ все три представляют собой метильный радикал, a -R₅-Y представляет собой бензильный радикал,
или A представляет собой атом азота, R₁ представляет собой этильный радикал, замещенный карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, радикалом циано или карбамоильным радикалом, один из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода, а второй - алкильный, алкилоксильный или фенильный радикал, -R₅-Y представляет собой бензильный радикал, который может быть замещен алкильным, алкилоксильным или фенильным радикалом,
причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

В продуктах формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), а также в нижеследующем:
термин линейный или разветвленный алкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метильный, этильный, n-пропильный, изопропильный, n-бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, но может также означать радикалы пентильный или гексильный и, в частности, изопентильный и изогексильный;
термин линейный или разветвленный алкенильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как винильный, аллильный, 1-пропенильный, бутенильный и, в частности, бутен-1-ильный или пентенильный;
термин линейный или разветвленный алкинильный радикал означает, в первую очередь, радикалы этинильный, пропаргильный, бутинильный или пентинильный;
термин ацильный радикал может означать деканоильный, додеканоильный радикал и, предпочтительно, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный радикал, однако он может также представлять собой радикалы, такие как валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный; можно также назвать и формильный радикал;
термин карбоксильный радикал, превращенный в сложный эфир, означает, в первую очередь, низшую алкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, как указано выше и ниже, такую как метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, аминоалкоксикарбонильную, такую как аминобутоксикарбонильная, в которой аминогруппа может быть замещена или циклизирована для получения значений, указанных для

как определено выше и ниже, трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу;
термин аминированный карбоксильный радикал означает, в первую очередь, радикал типа

в котором
R_6B и R_7B имеют вышеуказанные значения;
термин галогенный атом означает, в первую очередь, атом хлора, однако он может также представлять атом фтора, брома или иода;
термин циклоалкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как циклопропильный, циклопентильный или циклогексильный, но также и циклобутильный;
термин ацилоксильный радикал означает радикалы, в которых ацильные радикалы имеют указанное выше значение и, например, такие радикалы, как ацетоксильный и пропионилоксильный;
термин линейный или разветвленный алкилоксильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метоксильный или этоксильный, однако он может также представлять собой линейный, вторичный или третичный пропоксильный, изопропоксильный и бутоксильный радикал;
термин линейный или разветвленный алкилтионильный радикал означает радикалы, в которых алкильный радикал может иметь, например, значения, указанные выше для алкильного радикала; алкилтионильный радикал означает, в первую очередь, метилтионильный или этилтионильный радикалы, однако он может представлять собой и такие радикалы, как пропилтионильный, изопропилтионильный, n- бутилтионильный, втор-бутилтионильный, трет-бутилтионильный, изопентилтионильный или изогексилтионильный;
термин арильный радикал означает радикалы, моноциклические или состоящие из конденсированных циклов, карбоциклические или гетероциклические, при этом следует помнить, что гетероциклические радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и что, когда указанные гетероциклические радикалы включают более одного гетероатома, гетероатомы указанных гетероциклических радикалов могут быть одинаковыми или различными;
термин моноциклический радикал означает, в первую очередь, радикалы, включающие от 5 до 6 атомов; среди моноциклических карбоциклических радикалов можно назвать, например, фенильный радикал; среди моноциклических гетероциклических радикалов можно назвать, например, такие радикалы, как тиенильный, фурильный, пиранильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, тиазолильный, оксазолильный, фуразанильный, пирролинильный, такой как δ -2-пирролинильный, имидазолинильный, такой как δ -2-имидазолинильный, пиразолинильный, такой как δ -3-пиразолинильный, а также изомеры положения гетероатома (гетероатомов), которые могут быть включены в указанные радикалы, такие как, например, тетразолильный, изотиазолильный или изоксазолильный радикалы;
термин радикал, состоящий из конденсированных циклов, означает, в первую очередь, радикалы, включающие от 8 до 14 атомов: среди радикалов, состоящих из насыщенных конденсированных карбоциклических циклов можно назвать, например, такие радикалы, как нафтильный и фенантрильный,
среди радикалов, состоящих из конденсированных гетероциклических циклов, можно назвать, например, бензотиенил, нафто [2,3-b] тиенил, инданил, инденил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, β -карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил, имидазопиридил, имидазопиримидинил или же конденсированные полициклические системы, состоящие из моноциклических гетероциклических циклов, таких как, например, определенные выше, например: фуро [2,3-b] пиррол или тиено [2,3-b] фуран,
в качестве примера подобного арильного радикала можно назвать такие радикалы, как фенильный, нафтильный, тиенильный, такой как 2- тиенил и 3-тиенил, фурильный, такой как 2-фурил, пиридильный, такой как 3-пиридил, пиримидильный, пирролильный, тиазолильный, изотиазолильный, диазолильный, триазолильный, тетразолильный, тиадиазолильный, тиатриазолильный, оксазолильный, оксадиазолильный, 3- или 4-изоксазолильный; конденсированные гетероциклические группы, содержащие не менее одного гетероатома, выбранного среди серы, азота и кислорода, например бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил или пуринил;
подобные арильные радикалы могут быть замещенными, как, например, N-замещенный пирролильный радикал, например N-метилпирролил, замещенный 3-или 4-изоксазолильный радикал, например 3-арил-5- метилизоксазол-4-ил; при этом арильной группой может быть, например, фенильная или галофенильная группа;
термины арилалкил и арилалкенил означают радикалы, в которых алкильный, алкенильный и арильный радикалы могут соответственно принимать значения, указанные выше для данных радикалов;
в качестве примеров подобных арилалкильных радикалов можно назвать такие радикалы, как бензильный, дифенилметильный, трифенилметильный, нафтилметильный, инденилметильный, тиенилметильный, такой как 2-тиенил метил, фурилметильный, такой как фурфурил, пиридилметильный, пиримидилметильный или пирролилметильный, при этом следует помнить, что в вышеуказанном неисчерпывающем перечне примеров радикалов алкильный радикал может быть безразлично представлен такими радикалами, как этильный, пропильный или бутильный, такими как, например, в фенилэтильном радикале;
в качестве примеров подобных арилалкенильных радикалов можно привести вышеуказанные примеры арилалкильных радикалов, в которых алкильный радикал замещен алкенильным радикалом, как, например, в радикалах фенилвинил или фенилаллил, при этом следует учитывать, что в указанных радикалах фенильный радикал может быть безразлично замещен нафтильным, пиридильным радикалом или же, например, одним из арильных радикалов, определенных выше в неисчерпывающем перечне аралкильных радикалов;
термины арилокси и арилтио означают радикалы, в которых арильный радикал может принимать значения, определенные выше для данного радикала;
можно назвать, причем этот перечень не будет исчерпывающим, примеры таких арилоксильных и арилтионильных радикалов, как, например, феноксильный, нафтилоксильный, пиридилоксильный, фенилтионильный и нафтилтионильный.

В продуктах формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), а также в нижеследующем:
термины моноциклический радикал и радикал, состоящий из конденсированных циклов, означают арильные радикалы, либо ненасыщенные карбоциклические или гетероциклические радикалы, такие как определенные выше, либо также и насыщенные гетероциклические радикалы; при этом следует иметь в виду, что гетероциклические радикалы, определенные выше, могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и что, когда эти гетероциклические радикалы содержат более одного гетероатома, то гетероатомы этих гетероциклических радикалов могут быть одинаковыми или различными:
среди насыщенных моноциклических гетероциклических радикалов можно назвать, например, такие радикалы, как пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидинильный, пиперазинильный или морфолинильный,
среди радикалов, состоящих из насыщенных конденсированных гетероциклических циклов, можно назвать, например, диаза-1,10 антр-4- ил,
термин линейный или разветвленный алкиленный радикал означает, в первую очередь, метиленный и этиленный радикалы, но также и такие радикалы, как n-пропиленный, изопропиленный, n-бутиленный, изобутиленный, втор-бутиленный и трет-бутиленный,
термин карбамоил означает незамещенный карбамоильный радикал или замещенный карбамоильный радикал, например, как показано ниже для

в частности, замещенный карбамоил представляет собой, например, низшую N-моноалкилкарбамоильную группу, такую как N- метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, низшую N,N-диалкил-карбамоильную группу, такую как N,N-диметилкарбамоил или N, N-диэтилкарбамоил, низшую N-гидроксиалкилкарбамоильную группу, такую как N- гидроксиметилкарбамоил или N-гидроксиэтилкарбамоил, низшую карбамоилалкильную группу, та кую как карбамоилметил или карбамоилэтил.

Аминные радикалы, которые могут быть представлены одним или несколькими возможными заменителями радикалов, определенными в продуктах формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), а также в нижеследующем, и которые могут представлять или содержать, в частности, радикалы:



означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два одинаковых или различных радикала, выбранных среди атома водорода; алкильные радикалы, такие как определенные выше для получения, в первую очередь, моноалкильных или диалкиламинных радикалов, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы включают от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метильный, этильный, изопропильный, трифторметильный, пентафторэтильный, гидроксиметильный, гидроксиэтильный, метоксиметильный, метоксиэтильный, этоксиэтильный радикалы; алкенильные радикалы, определенные выше и представленные, в первую очередь, винильным и аллильным радикалами; арильный или арилалкильный радикалы, определенные выше, карбоциклические или гетероциклические и, в частности, фенильный, тетразолильный, бензильный, фенетильный, нафтильный, индолильный, индолинильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, пиридильный, пирролидинильный, пиперидино, морфолино, пиперазинильный радикалы, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, как определено выше, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле.

Указанные выше радикалы, причем этот перечень не является исчерпывающим, представляют, например, -NH-арильные радикалы, такой как -NH-тетразолил; -NH-алкил; -N-(алкил)₂; -NH-CO-NH-алкил, такой как -NH-CO-NH-tBu; -NH-CO-NH-n-пропил; -NH-CO-NH-арил, такой как -NH-CO-NH-тетразолил или -NH -CO-NH-пиридил или (алкил)-CO-NH-тетразолил, причем следует иметь в виду, что во всех этих радикалах алкильный и арильный радикалы могут принимать значения, указанные выше для этих радикалов, и могут быть замещенными, как указано выше для этих радикалов.

Когда R₆ и R₇, с одной стороны, или R₈ и R₉, с другой стороны, образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, речь идет о таких циклах, как, например, пирролильный, имидазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, индолильный, индолинильный, пуринильный, хинолильный, пирролидинильный, пиперидильный, пиперидино, морфолино, пиперазинильный; эти радикалы могут быть замещены указанными ранее заменителями, в частности, одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов хлора и фтора, радикалов, таких как метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, бензоильный, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, как, например, в метилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле; при этом в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как указано ранее, в арильном, арилалкильном и арилалкенильном радикалах.

Ацильные радикалы, которые могут быть представлены R₈ и R₉, такие, как определено выше, и могут быть выбраны среди таких радикалов, как, например, ацетильный, пропионильный, бутирильный, валерильный или карбамоильный.

Радикалы Y₁ и Y₂ могут иметь значения, определенные выше для арильных радикалов, моноциклических или состоящих из конденсированных циклов, при этом следует учитывать, что в случае, если В представляет собой простую связь, Y₂ также может представлять собой нециклизированный радикал, такой как, например, атом водорода, радикал циано или карбоксильный радикал, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, причем этот карбоксильный радикал, превращенный в сложный эфир, означает, в первую очередь, низшую алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильную, этоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную.

Радикалы Y₁ или Y₂, одинаковые или различные, могут представлять собой арильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными, в первую очередь, среди галогенных атомов и таких радикалов, как



-(CH₂)_n-S(O)_n2-Z'-R'₁₄; гидроксильный; нитро; тетразольный; изоксазольный; алкильный; алкенильный; алкилоксильный; ацильный и карбоксильный, свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, причем эти радикалы таковы, как определенные выше и ниже.

Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формулы (I) могут быть превращенными в соль, в сложный эфир или аминированными с помощью различных групп, известных специалистам, среди которых можно, например, назвать:
среди солеобразующих соединений : неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие, как, на пример, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трет(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин,
среди этерифицирующих соединений : алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем указанные алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, алкоксильный, ацильный, ацилоксильный, алкилтионильный, аминный или арильный, как, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах,
среди аминирующих соединений : радикалы -CO₂-NH-COOH; -CO₂-NH-COO арильный; -CO₂-NH-COO алкильный; -CO₂-NH-SO₂-O алкильный; -CO₂-NH-SO₂-O арильный; -CO₂-NH-SO₂-N (алкильный), в которых алкильный и арильный радикалы имеют значения, указанные выше для этих радикалов, и могут быть замещенными, как это также указано выше, и, в частности, арил представляет собой фенил и тетразолил с возможностью превращения в соль.

Добавляемыми солями с неорганическими и органическими кислотами продуктов формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) могут быть, например, соли, образованные с бромистым водородом, йодистым водородом, хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспаргиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, α -этандисульфокислота и β -этандисульфокислота, с арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.

Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) могут быть превращены в соль с помощью неорганических оснований, таких как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммиака, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трет (гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

Алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, определенные выше, а также алкильные или алкенильные радикалы алкилтионильного, арилалкильного и арилалкенильного радикалов, такие как определенные выше, могут не замещаться или же содержать один или несколько заменителей, выбранных, например, в группе, образованной галогенными атомами, такими как, например, хлоро или бромо, как, например, в группе 2-бромэтил; гидроксильные радикалы; арил, как определено выше, то есть моноциклический радикал или радикал, состоящий из конденсированных карбоциклических или гетероциклических циклов, с учетом того, что гетероциклические радикалы, такие как определенные выше, могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, и что когда эти гетероциклические радикалы содержат более одного гетероатома, гетероатомы этих гетероциклических радикалов могут быть одинаковыми или различными: указанный гетероциклический радикал может быть связан атомом углерода или, возможно, атомом азота; арилалкил, в котором арильный радикал является определенным выше радикалом; циклоалкил, например циклопропил, циклопентил или циклогексил; циклоалкенил, как, например, радикал циклогексенил, могут быть замещены, при этом среди других можно назвать диметил-1,3 циклогексен; алкилокси, как определено выше, например метокси, этокси, n-пропокси или изопропокси, как, например в группах метоксиметил или 1-этоксиэтил; замещенный алкилокси, такой как тригалоалкилокси, например трифторметокси; арилокси, например фенокси; арилалкилокси, например бензилокси; меркапто; алкилтионильный, например метилтионильный или этилтионильный; замещенный алкилтионильный, такой как тригалоалкилтио, например, трифторметилтио; арилтионильный; аралкилтионильный; аминный, как, например, в группе 2-аминоэтил; аминный, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными, например, среди алкильных, алкенильных, арильных и арилалкильных радикалов, как определено выше, например, моноалкиламинный, как, например, в метиламин-ном или этиламинном, как, например, диалкиламинный в, например, диметиламинном; нитро; циано; азидо; карбокси; карбокси, превращенный в сложный эфир, например метоксикарбонил или этоксикарбонил; формил; ацил, например ацетил, пропионил или бензоил; ацил, замещенный, например, аминным радикалом, как определено выше, или циклическим радикалом, связанным с ацильным радикалом с помощью атома азота, причем указанный циклический радикал может включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, как определено выше; ацилокси, например ацетокси или пропионилокси; карбамоил; карбамоил, замещенный, например, низшей карбамоильной группой N-моноалкил, такой как N- метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, низшей карбамоильной группой N,N- диалкил, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил; карбамоильная группа N-(низший гидроксиалкил), такой как N- (гидроксиметил) карбамоил, N-(гидроксиэтил) карбамоил, низшая карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметил, карбамоилэтил; фталимидо; ациламидо, например ацетамидо или бензамидо; алкоксикарбониламинный, например, метоксикарбониламинный или этоксикарбониламинный; или арилалкилоксикарбониламинный, например бензилоксикарбониламинный.

Радикалы арил и алкилокси, определенные выше, и арильные радикалы радикалов арилалкил и арилалкенил, определенные выше, могут не замещаться или же содержать один или несколько выбранных заменителей, например в приведенном выше перечне для возможных заменителей алкильных, алкенильных и алкинильных радикалов, определенных выше, как, например, для радикала о-хлорофенил, однако они могут также быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными в группе, образованной алкильными радикалами, такими как низший алкил, например метил, этил или также изопропил или трет-бутил; алкенил; замещенный алкил, такой как, например, тригалоалкил, как в трифторметиле; алкенил, как, например, винил или аллил; алкинил, как, например, пропаргил.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), как определено выше, отличающиеся тем, что одинаковые или различные заменитель или заменители, которые могут входить в:
а) алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, которые могут быть представлены R_1B и R₁,
б) алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный и алкилтионильный радикалы, которые могут быть представлены R_B, R_1B, R_2B, R_3B, R, R₁, R₂, и R₃,
в) арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный и арилтионильный радикалы, которые могут быть представлены R_B, R_2B, R_3B, R, R₁, R₂, и R₃,
г) алкильный, алкенильный и арильный радикалы, которые могут быть представлены R₁₄, выбраны в группе, образованной:
галогенными атомами, радикалами, такими как гидроксильный, циано, нитро, формильный, ацильный или ацилоксильный, имеющими не более 6 атомов углерода, бензоила, карбокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
алкильными и алкенильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода с возможным замещением одним или несколькими заменителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного радикала и радикалов алкилокси, включающих не более 6 атомов углерода, карбамоильного и карбоксильного, свободного или превращенного в сложный эфир, тетразольного,
линейными или разветвленными радикалами алкилокси и алкилтио, включающими не более 6 атомов углерода,
арильными и арилалкильными радикалами, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал означает моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, включающий от 8 до 10 атомов, причем данные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного и ацильного радикалов, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода, радикалов карбокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
радикалы

где либо
R₁₀ и R₁₁ или R₁₂ и R₁₃, одинаковые или различные, означают: атом водорода,
- алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода с возможным замещением одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, и гидроксильного радикала,
- алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
- арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал означает моноциклический радикал, содержащий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, при этом указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, цианильный, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного и ацильного радикалов, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода, среди радикалов карбокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
либо R₁₀ и R₁₁ или R₁₂ и R₁₃ соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, цианильный, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного и ацильного радикалов, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода, среди радикалов карбокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
либо R₁₂ и R₁₃, одинаковые или различные, или один из R₁₀ и R₁₁ означают ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, с включением не более 6 атомов углерода, причем указанные продукты формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I).

Радикалы

как определено выше, могут соответственно принимать те же значения, что и определенные для радикалов

или

Среди заменителей, которые могут входить в определенные выше алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный, алкилтионильный, арильный, арилалкильный и арилалкенильный радикалы, можно назвать, в частности, галогенные атомы, такие как хлоро и бромо; гидроксильные радикалы; ацильные, такие как, например, ацетильный, пропионильный, бутирильный, валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный; бензоильный; превращенный в сложный эфир карбокси, обозначающий, в первую очередь, низшую алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил или бензилоксикарбонил; алкильный, такой как метильный или этильный; аминный; замещенный аминный, такой как моноалкил- или диалкиламинный, например метиламинный, этиламинный или диметиламинный; алкилоксильный, например метоксильный, этоксильный или изопропоксильный; арильный, такой как фенильный, бифенильный, нафтильный, инденильный, индолильный или индолинильный; аралкильный, такой как, например, бензильный или фенетильный; алкильный, алкилоксильный и арильный радикалы, такие как определенные выше, которые в свою очередь могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными, например, в группе, образованной линейными или разветвленными гидроксильным, алкильным и алкилоксильным радикалами, например метильным, этильным, трет- бутильным, метоксильным, этоксильным, изопропоксильным; замещенный аминный, такой как моноалкил- и диалкиламинный, например, метиламинный, этиламинный или диметиламинный; моноциклические, карбоциклические или гетероциклические радикалы, включающие 6 атомов, такие как фенильный, пиранильный, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный, пиперидильный, пиперазинильный, пиперидинильный и морфолинный радикалы; моноциклические, карбоциклические или гетероциклические радикалы, включающие 5 атомов, такие как фурильный, пирролильный, пирролинильный, имидазолильный или пиразолильный, изотиазолильный, изоксазолильный, пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный радикалы; радикалы, состоящие из конденсированных карбоциклических или гетероциклических циклов, среди которых, например, нафтильный, индолильный, хинолильный или пуринильный радикалы, а также их изомеры по отношению положения гетероатома (гетероатомов), например азота, такие как, например, индазолильный или изохинолильный радикал.

Когда подобные гетероциклические радикалы включают один или несколько атомов азота, этот атом (или эти атомы) азота могут не замещаться или же один или несколько этих атомов азота могут быть замещены, например, линейным или разветвленным алкильным или алкилоксильным радикалом, включающим от 1 до 5 атомов углерода, как определено выше, как, например, метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный или этоксильный радикалы, фенильный или бензильный радикалы, причем эти радикалы могут, в свою очередь, замещаться уже указанными выше заменителями для арильных и арилалкильных радикалов: в качестве примера можно назвать такие радикалы, как метилпиперазинильный, этилпиперазинильный, пропилпиперазинильный, фенилпиперазинильный или бензилпиперазинильный.

Среди первоочередных значений подобных радикалов можно назвать, в частности, такие радикалы, как фенильный, нафтильный, пиридильный, пиперазинильный, пиримидинильный, пиридазинильный и пиразинильный.

Подобные продукты формул (I_B) и (I) могут, таким образом, представлять производные хинолина, когда A представляет собой радикал C-R₄, как определено выше, и производные циннолина, когда A представляет собой атом азота.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I_B), как указано выше, отвечающие формуле (I_C):

где:

означает

или

R_1a представляет собой метильный, этильный, n- пропильный, n-пропенильный, n-бутильный или бутенильный радикал,
R_2c и R_3c, одинаковые или различные, выбраны в группе образованной:
- атомом водорода,
- галогенными атомами,
- гидроксильным радикалом,
- радикалами меркапто, циано, нитро, формильным, бензоильным, ацильным, включающим на более 6 атомов углерода, сульфо,
- карбоксильными радикалами, свободными, превращенными в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, тетразольным радикалом,
- линейными или разветвленными алкильным, алкенильным, алкилоксильным и алкилтионильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильным, нафтильным, бензильным и фенилтионильным радикалами, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкилоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного, изоксазольного, пирролидинильного, пирролидинилкарбонильного и фенильного, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода,
- радикалами, такими как аминный, моно- или диалкиламинный, карбамоильный, пирролильный, морфолино, пиперазинильный, пирролилметильный, морфолинометильный, пиперазинилметильный, пирролилкарбонильный, морфолинокарбонильный, пирролидинилкарбонильный, пиперазинилкарбонильный, причем все пиперазинильные радикалы могут быть замещены во втором атоме азота алкильным или фенильным радикалом, а эти алкильный и фенильный радикалы сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов гидроксила, галогена, нитро, алкила или алкилокси, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного и изоксазольного,
A_a представляет собой атом азота или радикал C-R_4a, в котором R_4a представляет собой атом водорода; ацильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; циано; карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода; алкильный, включающий не более 6 атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильного радикала и атомов галогена,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_C представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильных радикалов; галогенный; алкильный и алкоксильный, включающие не более 4 атомов углерода; трифторметильный; циано; нитро; карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир; тетразольный; изоксазольный;
- радикал -(CH₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, в котором p принимает значения 0 и 1, Z_c представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-,-NH-CO-NH- или простую связь, а R_14c представляет собой радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, винильный, аллильный, пиридильный, фенильный, бензильный, пиридилметильный, пиридилэтильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный; аминный или карбамоильный с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикалов - (CH₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, как определено выше, и алкильного и алкенильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения;
все указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкильного и алкенильного, алкоксильного, включающего не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, или тетразолильного;
причем все указанные продукты формулы (I_c) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_c).

Радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z'-R'₁₄ может представлять собой, например, радикалы, в которых (CH₂)_m1 имеет значения алкиленных радикалов, таких как, например, метиленный, этиленный, n-пропиленный или n-бутиленный, a R'₁₄ может представлять собой алкильный или алкенильный радикалы, выбранные среди определенных выше значений, или арильный радикал, также выбранный среди приведенных выше значений, как, например, фенильный, пиридильный, бифенильный, нафтильный, тетразолильный; алкильный или алкенильный радикал, который может представлять радикал R'₁₄, может быть замещен арильным радикалом, выбранным среди определенных выше значений, для образования аралкильного или аралкенильного радикалов.

Эти алкильный, алкенильный, арильный, аралкильный и арилалкенильный радикалы сами могут быть замещены, как указано выше для этих радикалов.

Можно также назвать, в качестве примера, учитывая, что приведенный перечень не является исчерпывающим, следующие радикалы:
-CH₂-SO₂-NH₂, -CH₂-SO₂-NH-C₆H₅,
-SO₂-NH-CO-NH-CH₃-,
-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅,
-SO₂-NH-CO-NH-CF₃,
SO₂-NH-CO-NH-алкильный,
-SO₂-NH-CO-NH-tBu,
-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅,
-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅-CI,
-SO₂-NH-CO-NH-арильный,
-SO₂-NH-CO-NH-тетразолильный,
-SO₂-NH-CO-NH-CH₂
SO₂-NH-CO-NH-CH=CH-CH₃,

где A и В, одинаковые или различные, выбраны среди водородного атома, радикалов фенил, пиридил и пиримидил;

-SO₂-NH-тетразолильный,



-SO₂-NH-SO₂-тетразолильный;
-SO₂-NH-SO₂-NH₂; -SO₂-NH-SO₂-NH(tBu);
-SO₂-NH-SO₂-tBu;
а также, в качестве неисчерпывающего примера, -NH-(алкильный), -NH-арильный, -NH-тетразолильный, -SO₂-NH-CO₂-алкильный, -SO₂-NH-CO₂ -арильный, -SO₂-NH-CO₂ -тетразолильный, -NH-CO-NH-арильный, -NH-CO-NH-тетразолильный, -CO₂-NH-CO₂- арильный, -CO₂-NH-CO₂- тетразолильный, -CO₂-NH-SO₂-O-арильный,
-CO₂-NH-SO₂-N(alk)₂, -CO₂-NH-SO₂-N.

Арильный радикал, представленный Y₁, может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди значений R₂ и R₃ и, в частности, радикалами -NH-(CH₂)_m-SO₂-Z- R₁₄ и -CO-NH -(CH₂)_m-SO₂-Z-R₁₄, где радикал (CH₂)_m-SO₂-Z-R₁₄ может, например, принять вышеуказанные значения.

В качестве примера, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать радикалы:
-NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO-CF₃,
-NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-C₂H₅,
-CO-NH-SO₂-CH₃, -CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формул (l_B), (I) и (I_C), как указано выше, отвечающие формуле (I_a):

где
R_1a представляет собой метильный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный или бутенильный радикал,
R_2a и R_3a, одинаковые или различные, выбраны в группе, образованной:
- атомом водорода,
- галогенными атомами,
- гидроксильным радикалом,
- радикалами меркапто, циано, нитро, формильным, бензоильным, ацильным, включающим на более 6 атомов углерода, сульфо,
- карбоксильными радикалами, свободными или превращенными в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, тетразолильным радикалом,
- линейными или разветвленными алкильным, алкилоксильным и алкилтионильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильным, нафтильным, бензильным и фенилтионильным радикалами, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкилоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразолильного и изоксазолильного,
- радикалами, такими как аминный, моно- или диалкиламинный, карбамоильный, пирролильный, морфолино, пиперазинильный, пирролилметильный, морфолинометильный, пиперазинилметильный, пирролилкарбонильный, морфолинокарбонильный, пиперазинилкарбонильный, причем все пиперазинильные радикалы могут быть замещены во втором атоме азота алкильным или фенильным радикалом, а эти алкильный и фенильный радикалы сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов гидроксила, галогена, нитро, алкила или алкокилси, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, карбоксильного, свободного или превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного и изоксазольного,
A_a представляет собой атом азота или радикал C-R_4a, в котором R_4a представляет собой атом водорода, ацильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, или алкильный, включающий не более 6 атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильного радикала и атомов галогена,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода.

Y_a представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильных радикалов, галогенный, алкильный и алкилоксильный, включающий не более 4 атомов углерода, трифторметильный, циано, нитро, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный, изоксазольный,
причем все указанные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a).

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формул (I_D), (I_E) и (I_B), как указано выше, в которых:
D₁, D₂ и хотя бы один из D₃ и D₄ представляют собой метанный или метиленный радикал, который может быть замещен радикалом, выбранным среди R_B, R_2B и R_3B,
R₁ представляет собой метильный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный, циклопропильный, карбоксильный, свободный или превращенный в сложный эфир,
R_B, R_2B и R_3B, одинаковые или различные, выбраны в группе, образованной:
- атомом водорода, галогенными атомами,
- радикалами меркапто и алкилтионильными,
- линейными или разветвленными алкильным и алкенильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими одинаковыми или различными заменителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильным радикалом, алкоксильными радикалами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, такими радикалами, как алкилтионильный, фенилтионильный, пиридилтионильный, в которых алкильный радикал включает от 1 до 4 атомов углерода, а атом серы может быть оксидирован для получения сульфоксида или сульфона, аминным, моно- и диалкиламинным, пирролидинильным, морфолинильным, пиперидинильным, фенильным радикалом,
- карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в соль или сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения, как указано выше,
- фенильным, пиридильным, пирролидинильным радикалом,
- радикалами, такими как пирролидинилкарбонильный, морфолинилкарбонильный, карбамоильный, диалкилкарбамоильный, диперидинилкарбонильный,
A представляет собой атом азота или радикал CH, с возможностью замещения карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой метиленный радикал,
Y представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди таких радикалов, как циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль и в сложный эфир, тетразолильный и изоксазолильный, причем все указанные продукты формул (I_D) (I_E) и (I_B) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формул (I_D) (I_E) и (I_B).

Предметом настоящего изобретения также являются, в частности, продукты формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) как указано выше, в которых:
R₁ представляет собой метильный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный радикал,
R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны в группе, образованной:
- атомом водорода,
- радикалами меркапто и алкилтионильными,
- линейными или разветвленными алкильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими одинаковыми или различными заменителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильным радикалом, аминным, моно- и диалкиламинным, пирролидинильным, морфолинильным, пиперидинильным радикалом,
- карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в соль или сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода,
- радикалами, такими как пирролидинилкарбонильный, морфолинилкарбонильный, карбамоильный, диалкилкарбамоильный, пиперидинилкарбонильный,
A представляет собой атом азота или радикал CH,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой метиленный радикал,
Y представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди таких радикалов, как циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный и изоксазолильный,
причем все указанные продукты формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I).

Среди продуктов, являющихся предметом изобретения, можно назвать, в частности, продукты формулы (I), отвечающие следующим формулам:
-4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-4-оксо-1-хинолинил)метил]-(1,1'- бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-4-тиоксо-1-хинолинил)метил] -(1,1'- бифенил)-2-карбоновая кислота,
3-бутил 1-[(2'-карбокси (1,1'-бифенил) 4-ил)метил] 1,4-дигидро- 4-оксо-7-хинолинкарбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-8-бром 4-оксо 1-хинолинил)метил](1,1' -бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-7-(гидроксиметил) 4-оксо 1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро 4-оксо 7-[(1-пирролидинил)карбонил] 1-хинолинил)метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро 4-оксо 1-[(1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро 6-метил 4-оксо 1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
3-бутил 1,4-дигидро 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил) 4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
1,4-дигидро 3-метил 4-оксо 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'- бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
1,4-дигидро 3-этил 4-оксо 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'- бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I_D), как определено выше, отличающийся тем, что:
либо вызывается реакция соединения формулы (II_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения соответственно для D₁, D₂, D₃, D₄, R_B, R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с продуктом формулы (III):

где
R'_1B и R'₄ имеют указанные выше значения соответственно для R_1B и R₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, а alk представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, для получения продуктов формулы (IV_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B, R'₄ и alk имеют указанные выше значения, которые циклизируют для получения продуктов формулы (V_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B и R'₄ имеют указанные выше значения,
либо вызывается реакция продукта формулы (VI_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, с продуктом формулы (VII_D):
R'_1B-C=CH,
где
R''_1B имеет указанное выше значение для получения продуктов формулы (VIII_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, которые подвергают реакции циклизации для получения продукта формулы (IX_D):

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, продукты формул (V_D) и (IX_D), которые, при желании, подвергают реакции гидрогенизации для получения, соответственно, продуктов формулы (V_BD):

и продуктов формулы (IX_BD):

продукты формул (V_BD) и (X_BD), в которых D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B и R'₄ имеют указанные выше значения, продукты формул (V_D), (V_BD), (IX_D) и (IX_BD), которые, при желании, подвергают реакции превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы (X):
Hal-R'₅-Y'_B
где
R'₅ и Y'_B имеют значения, указанные выше соответственно для R₅ и Y_B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп для получения продукта формулы (I'_D):

где

означает

или

где
D'₁, D'₂, D'₃, D'₄, R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B, R'₄, R'₅ и Y' имеют указанные выше значения, A представляет собой радикал C-R'₄ или атом азота, а X имеет вышеуказанное значение, продукты формулы (I'_D), в которой:

означает

который можно, при желании, подвергнуть реакции гидрогенизации для получения продуктов формулы (I'_D), в которой:

означает

продукт формулы (I'_D), который подвергается, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке:
- реакции превращения оксо-функции C=O в тиоксо-функцию C=S,
- реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,
- реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием,
- реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
- реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
- реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу,
- реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу,
- реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,
- реакции разделения рацемических форм,
причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I_D) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является метод приготовления продуктов формулы (I_B), как определено выше, отличающейся тем, что:
либо вызывается реакция продукта формулы (II):

где
R'_2B и R'_3B имеют значения указанные выше соответственно для R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с продуктом формулы (III):

где
R'₁ и R'₄ имеют указанные выше значения соответственно для R₁ и R₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, a alk представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, для получения продуктов формулы (IV):

где
R'₁, R'_2B, R'_3B, R'₄ и alk имеют указанные выше значения, которые циклизируют для получения продуктов формулы (V):

где
R'₁, R'_2B, R'_3B и R'₄ имеют указанные выше значения,
либо вызывается реакция продукта формулы (VI):

где
R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, с продуктом формулы (VII):
R'_1B-C ≡ CH
где
R'₁ имеет указанное выше значение для получения продуктов формулы (VIII):

где
R'₁, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, которые подвергают реакции циклизации для получения продукта формулы (IX):

где
R'₁, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения, продукты формул (V) и (IX), которые, при желании, подвергают реакции гидрогенизации для получения соответственно продуктов формулы (V_B):

и продуктов формулы (IX_B):

продукты формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B), которые, при желании, подвергают реакции превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы (X):
Hal-R'₅-Y_B
где
R'₅ и Y'_B имеют значения, указанные выше соответственно для R₅ и Y_B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп для получения продукта формулы (I'_B):

где

означает

или

R'₁, R'_2B, R'_3B, R'₄, R'₅ и Y'_B имеют указанные выше значения, A представляет собой радикал C-R'₄ или атом азота, а X имеет вышеуказанное значение, продукты формулы (I'_B), в которой:

означает

который можно, при желании, подвергнуть реакции гидрогенизации для получения продуктов формулы (I'_B), в которой:

означает

продукт формулы (I'_B), который подвергается, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке:
- реакции превращения оксо-функции C=O в тиоксо-функцию C=S,
- реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,
- реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислотой или неорганическим или органическим основанием,
- реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
- реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
- реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу,
- реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу,
- реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,
- реакции разделения рацемических форм,
причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I_B) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях внедрения изобретения вышеназванный метод приготовления продуктов формулы (I_B) может быть применен следующим образом: продукт формулы (IV) может быть получен в результате реакции карбонилированного производного формулы (III) со свободной аминной функцией продукта формулы (II), например в присутствии растворителя, такого как, например, толуол или спирт, такой как этиловый спирт, или же уксусная кислота в состоянии кипения (с рефлюксом); реакция может также протекать при отсутствии растворителя, путем нагревания смеси до температуры плавления соединений, в присутствии или отсутствии высушивающего средства, такого как, например, Силипорит^®.

Реакция циклизации полученного таким образом продукта формулы (IV) в продукт формулы (V) может выполняться, например, путем нагревания соединения до температуры его плавления или же в растворителе, таком как, например, бифениловый эфир или смесь фенилового и бифенилового эфира при температуре порядка 100 - 250^oC.

Продукт формулы (VIII) может быть получен в результате реакции продукта формулы (VII) с галогенным производным формулы (VI), например в присутствии соли меди, например йодистой меди, и катализатора, такого как, например, катализатор с палладием.

Реакция циклизации полученного таким образом продукта формулы (VIII) в продукт формулы (IX) может выполняться, например, путем воздействия азотистой кислоты, полученной на месте, например в присутствии нитрита натрия или калия в кислой среде, например в хлористоводородной кислоте.

Реакция гидрогенизации продуктов формулы (V) в продукты формулы (V_B) или продуктов формулы (IX) в продукты формулы (IX_B) может проводиться в обычных, известных специалистам условиях и, например, в растворителе, таком как метиловый или этиловый спирт, этилацетат, уксусная кислота, и гидрогенизацией в присутствии, например, окиси платины, палладия на угле, родия на угле.

Продукты формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) могут подвергнуться реакции превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, которая может осуществляться обычными, известными специалистам методами, такими как, например, с помощью реактива Лауссона или же пентасульфида фосфора в состоянии кипения (с рефлюксом) в растворителе, таком как, например, толуол или спирт, таком как этиловый спирт.

Добавление соединения формулы (X) к свободной аминной функции продукта формул (V), (V_B), (IX) или (IX_B) для получения продуктов формулы (I'_B) может производиться, например, в присутствии слабого основания, такого как, например, карбонат натрия или калия, или же в присутствии гидрида натрия в состоянии кипения (с рефлюксом) в растворителе, например в ацетоне, эфире или же в тетрагидрофуране.

Оксо-функция продуктов формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) также может быть защищена; в этом случае реакция добавления выполняется на свободной аминной функции, определенной выше, путем простого нагревания с продуктом формулы (X).

Добавление соединения формулы (X) к свободной аминной функции продукта формулы (V) позволяет получить продукт формулы (I'_B), в которой A представляет собой радикал =C-R'₄, как указано выше, а спирт, такой как этиловый спирт, или же уксусная кислота в состоянии кипения (с рефлюксом); реакция может также протекать при отсутствии растворителя, путем нагревания смеси до температуры плавления соединений в присутствии или отсутствии высушивающего средства, такого как, например, Силипорит^® .

Реакция циклизации полученного таким образом продукта формулы (IV) в продукт формулы (V) может выполняться, например, путем нагревания соединения до температуры его плавления или же в растворителе, таком как, например, бифениловый эфир или смесь фенилового и бифенилового эфира при температуре порядка 100 - 250^oC.

Продукт формулы (VIII) может быть получен в результате реакции продукта формулы (VII) с галогенным производным формулы (VI), например в присутствии соли меди, например йодистой меди, и катализатора, такого как, например, катализатор с палладием.

Реакция циклизации полученного таким образом продукта формулы (VIII) в продукт формулы (IX) может выполняться, например, путем воздействия азотистой кислоты, полученной на месте, например в присутствии нитрита натрия или калия в кислой среде, например в хлористоводородной кислоте.

Реакция гидрогенизации продуктов формулы (V) в продукты формулы (V_B) или продуктов формулы (IX) в продукты формулы (IX_B) может проводиться в обычных, известных специалистам условиях и, например, в растворителе, таком как метиловый или этиловый спирт, этилацетат, уксусная кислота, и гидрогенизацией в присутствии, например, окиси платины, палладия на угле, родия на угле.

Продукты формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) могут подвергнуться реакции превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, которая может осуществляться обычными, известными специалистам методами, такими как, например, с помощью реактива Лауссона или же пентасульфида фосфора в состоянии кипения (с рефлюксом) в растворителе, таком как, например, толуол или спирт, такой как этиловый спирт.

Добавление соединения формулы (X) к свободной аминной функции продукта формул (V), (V_B), (IX) или (IX_B) для получения продуктов формулы (I'_B) может производиться, например, в присутствии слабого основания, такого как, например, карбонат натрия или калия, или же в присутствии гидрида натрия в состоянии кипения (с рефлюксом) в растворителе, например в ацетоне, эфире или же в тетрагидрофуране.

Оксо-функция продуктов формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) также может быть защищена; в этом случае реакция добавления выполняется на свободной аминной функции, определенной выше, путем простого нагревания с продуктом формулы (X).

Добавление соединения формулы (X) к свободной аминной функции продукта формулы (V) позволяет получить продукт формулы (I'_B), в которой A представляет собой радикал =C-R'₄, как указано выше, а добавление продукта формулы (X) к свободной аминной функции продукта формулы (IX) позволяет получить продукты формулы (I'_B), в которой A представляет собой атом азота.

Продукт формулы (X) может также вступать в реакцию с незащищенной оксо-функцией продуктов формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) для получения продуктов формулы (A):

В этом случае можно получить смесь продуктов формул (I'_B) и (A) за счет реакции продуктов формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) с соединением формулы (X) в определенных выше условиях.

Реакция гидрогенизации продуктов формулы (I'_B) для получения других продуктов формулы (I'_B) может выполняться, например, в тех же условиях, что и указанные выше для гидрогенизации продуктов формул (V) и (IX) соответственно в продукты формул (V_B) и (IX_B).

В зависимости от значений R'₁, R'_2B, R'_3B, R'₅, A, Y' и X полученные таким образом продукты формулы (I'_B) образуют или не образуют продукты формулы (I_B).

Полученные таким образом продукты формулы (I'_B), в частности для получения продуктов формулы (I_B), можно подвергнуть, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким из нижеследующих реакций.

Среди них реакция превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, которая выполняется, как указано выше.

Различные функциональные группы, которые могут содержаться в некоторых соединениях указанных выше реакций, могут, при необходимости, быть защищены; речь идет, например, о таких радикалах, как гидроксильный, ацильный, свободный карбоксильный или же аминный и моноалкиламинный, которые могут защищаться с помощью соответствующих защитных групп.

Ниже следует неисчерпывающий перечень примеров защиты функциональных групп:
гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как, например, трет-бутильный, триалкилсилильный, дигидропиранный, метоксиметильный или тетрагидропиранильный,
аминные группы могут быть защищены, например, такими радикалами, как ацетильный, тритильный, бензильный, трет-бутоксикарбонильный, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов,
ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или диоксикетальный этилен,
кислые центры описанных выше продуктов могут, при желании, быть аминированы первичным или вторичным амином, например, в метиленхлорид в присутствии хлоргидрата 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимида при комнатной температуре,
кислые центры могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, полученных с помощью легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры, или же сложных эфиров, широко известных в химии пептидов.

Выделение указанных защитных групп может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота.

Группа фталимидо может быть выделена гидразином. Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2 499 995.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом реакций превращения в соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, в частности при возможных функциональных карбокси-группах, причем эти реакции выполняются в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом, при возможных функциональных карбокси-группах, реакции превращения в сложный эфир, которые могут выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Возможные сложноэфирные функциональные группы могут, при желании, омыляться в кислую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например, методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метиловом спирте или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

Возможные функциональные алкилокси-группы, в частности такие, как метокси, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в гидроксильную функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например, трибромидом бора в таком растворителе, как, например, метиленхлорид, бромгидратом или хлоргидратом пиридина или же бромистым водородом или хлористо-водородной кислотой в воде или в уксусной кислоте в состоянии кипения (с рефлюксом).

Возможные функциональные циано-группы описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в кислую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например, методом двойного гидролиза в кислой среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем указанные три компонента используются, как правило, в равных пропорциях, или же в кипящей смеси едкого натра, этилового спирта и воды (с рефлюксом).

Возможные функциональные карбокси-группы и карбокси-группы, превращенные в сложный эфир описанных выше продуктов могут, при желании, восстанавливаться в спиртовую функциональную группу общеизвестными у специалистов методами, в частности с помощью гидрида лития и алюминия в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или же диоксан или этиловый эфир.

Возможные оптически активные формы продуктов формулы (I_B) можно получать путем разделения рацемических форм общепринятыми у специалистов методами.

Предметом изобретения также является метод получения продуктов формулы (I_B), отличающийся тем, что в качестве исходных продуктов используются продукты формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B) и что операции выполняются как указано ранее.

Предметом изобретения также является метод получения продуктов формул (V), (V_B), (IX) и (IX_B), отличающийся тем, что в качестве исходных продуктов используются продукты формулы (II) и что операции выполняются как указано ранее.

Получение продуктов формулы (I_D) может производиться в тех же условиях, что и описанные выше для получения продуктов формулы (I_B), при этом следует учитывать, что в вышеописанном методе получения продуктов формулы (I_B) соединения формул (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (V_B), (IX_B) и (I'_B) соответственно заменяются соединениями формул (II_D, (IV_D), (V_D), (VI_D), (VIII_D), (IX_D), (V_BD), (IX_BD) и (I'_D), соответствующие значения которых указаны выше.

Предметом изобретения также является метод получения продуктов формулы (I_EB) соответствующих продуктам формулы (I_E), как указано выше, в которой A представляет собой радикал -C-R_4E, в котором
R_4E представляет собой атом водорода или карбоксильный радикал, с возможностью превращения в сложный эфир, отличающийся тем, что
либо вызывается реакция продукты формулы (II_E):

где
R'_B, R'_2B и R'_3B имеют указанные выше значения соответственно для R_B, R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с продуктом формулы (XI):

где
R'_1B имеет указанное выше значение соответственно для R_1B, в котором возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, a alk и alk₁, одинаковые или различные, представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, для получения продуктов формулы (XII) :

где
R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B и alk имеют указанные выше значения, либо вызывается реакция продукта формулы (II_F):

где
R'_B, R'₂ и R'₃ имеют указанные выше значения, с продуктом формулы (XI), как определено выше, для получения продуктов формулы (XIII):

где
R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B, alk и alk₁ имеют указанные выше значения, продукты формул (XII) и (XIII), которые превращают в продукт формулы (XIV):

где
R'_B, R'_1B, R'_2B, R'_3B и alk₁ имеют указанные выше значения, и D₅ и D₆ имеют вышеуказанные значения, продукты формулы (XIV), которые, при желании, подвергают реакции гидрогенизации для получения продуктов формулы (XV):

где
D₅, D₆, R'_B, R'_2B, R'_3B и alk₁ имеют указанные выше значения, продукты формул (XIV) и (XV), которые, при желании, подвергают реакции омыления и последующего декарбоксилирования для получения соответствующих продуктов формулы (XIV'):

и формулы (XV'):

продукты формул (XIV), (XIV'), (XV) и (XV'), которые, при желании, подвергают реакции превращения оксо-функции в тиоксо-функцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы (X):
Hal-R'₅-Y'_B,
где
R'₅ и Y'_B имеют значения, указанные выше соответственно для R₅ и Y, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп для получения продукта формулы (I'_EB):

где

означает

или

D₅, D₆, R'_B, R'_2B, R'_3B, R'₅ и Y' имеют указанные выше значения, A_E представляет собой радикал C-R_4E, в котором R_4E представляет собой атом водорода и карбоксильный радикал, который может быть превращен в сложный эфир, а X имеет вышеуказанное значение, продукты формулы (I'_EB), в которой:

означает

который можно, при желании, подвергнуть реакции гидрогенизации для получения продуктов формулы (I'_EB), в которой:

означает

продукт формулы (I'_EB), который подвергается, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке:
- реакции превращения оксо-функции C=O в тиоксо-функцию C=S,
- реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,
- реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислотой или неорганическим или органическим основанием,
- реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
- реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
- реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу,
- реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу,
- реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,
- реакции разделения рацемических форм,
причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I_EB) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях внедрения изобретения вышеописанный метод приготовления продукта формулы (I_EB) может быть применен следующим образом:
продукт формулы (XII), на основе продуктов формул (II_E) и (XI), продукт формулы (XIII), на основе продуктов формул (II_F) и (XI) могут быть соответственно получены в вышеописанных условиях получения продукта формулы (IV) на основе продуктов формул (II) и (III).

Продукты формулы (XIV) получают нагреванием, например, в Даутерме или парафине при температуре от 250 до 350^oC, на основе продуктов формул (XII) и (XIII), при этом из продуктов формулы (XII) получают продукты формулы (XIV), в которых D₆ представляет собой атом азота, a D₅ представляет собой метинный радикал, который может быть защищен радикалом, выбранным среди R'_B, R'_2B и R'_3B, а из продуктов формулы (XIII) получают продукты формулы (XIV), в которых D₅ представляет собой атом азота, a D₆ представляет собой метинный радикал, определенный выше.

Реакция гидрогенизации продуктов формулы (XIV) в продукты формулы (XV) может производиться в вышеописанных условиях гидрогенизации продуктов формулы (V) в продукты формулы (V_B) или же продукта формулы (IX) в продукт (IX_B). Реакция декарбоксилирования продуктов формулы (XV) в продукты формулы (XV') может производиться общеизвестными у специалистов методами, в частности путем омыления сложного эфира в присутствии основания, такого как, например, гидроокиси натрия или калия, с последующим подкислением и нагреванием до температуры порядка 150-250^oC в растворителе, например в Даутерме.

Добавление соединения формулы (X) к продуктам формул (XV) и (XV') для получения продуктов формулы (I'_EB), как указано выше, может выполняться в условиях добавления соединения формулы (X) к продуктам формул (V), (V_B), (IX) или (IX_B) для получения продуктов формулы (I'_B).

Реакции, которым, при желании и в случае необходимости, подвергают продукты формулы (I'_EB) для получения продуктов формулы (I_EB) могут осуществляться в условиях, описанных для соответствующих реакций, которым могут подвергаться продукты формулы (I'_B) для получения продуктов формулы (I_B).

Соединения формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), как определено выше, а также их добавочные соли с кислотами имеют любопытные фармакологические свойства.

Продукты имеют антагонистические свойства для рецептора к ангиотензину II и являются, таким образом, ингибиторами действия ангиотензина II, в частности сосудосуживающего действия, а также трофического действия на уровне миоцитов.

Некоторые продукты данного изобретения обладают также антагонистическими свойствами для рецептора эндотелина и являются, таким образом, антагонистами сосудосуживающего действия эндотелина.

Соединения формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) обладают также свойством улучшения познавательных функций.

Указанные свойства оправдывают их употребление в терапии, и предметом данного изобретения на медикаментозном уровне являются продукты, определенные приведенными выше формулами (I_D), (I_E), (I_B)> (I_G) и (I), причем указанные продукты формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I) могут иметь любые изомерные рацемические или оптически активные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами указанных продуктов формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I).

Предметом изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формулы (I_B), как определено выше, отвечающие формуле (I_C):

где

обозначает

или

R_1a представляет собой радикал, такой как метильный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный, или бутенильный,
R_2c и R_3c, одинаковые или различные, выбраны в группе образованной:
- атомом водорода,
- галогенными атомами,
- гидроксильным радикалом,
- радикалами меркапто, циано, нитро, формильным, бензоильным, ацильным, включающим на более 6 атомов углерода, сульфо,
- карбоксильными радикалами, свободными, превращенными в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, тетразольным радикалом,
- линейными или разветвленными алкильным, алкенильным, алкилоксильным и алкилтионильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильным, нафтильным, бензильным и фенилтионильным радикалами, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкилоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного, изоксазольного, пирролидинильного, пирролидинилкарбонильного и фенильного, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода,
- радикалами, такими как аминный, моно- или диалкиламинный, карбамоильный, пирролильный, морфолино, пиперазинильный, пирролилметильный, морфолинометильный, пиперазинилметильный, пирролилкарбонильный, морфолинокарбонильный, пирролидинилкарбонильный, пиперазинилкарбонильный, причем все пиперазинильные радикалы могут быть замещены во втором атоме азота алкильным или фенильным радикалом, а эти алкильный и фенильный радикалы сами могут быть замещены одним или не сколькими радикалами, выбранными среди атомов гидроксила, галогена, нитро, алкила или алкилокси, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, карбоксильного, свободного или превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного и изоксазольного,
A_а представляет собой атом азота или радикал C-R_4a, в котором R_4a представляет собой атом водорода; ацильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; циано; карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода; алкильный, включающий не более 6 атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильного радикала и атомов галогена.

X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_c представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильных радикалов; галогенный; алкильный и алкилоксильный, включающие не более 4 атомов углерода; трифторметильный; циано; нитро; карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир; тетразольный; изоксазольный;
- радикал -(CH₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, в котором p принимает значения 0 и 1, Z_c представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- или простую связь, a R_14c представляет собой радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, винильный, аллильный, пиридильный, фенильный, бензильный, пиридилметильный, пиридилэтильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный; аминный или карбамоильный с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикалов - (CH₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, как определено выше, и алкильный и алкенильный радикалы, включающие не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения;
все указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкильного и алкенильного, алкоксильного, включающего не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, или тетразолильного;
причем все указанные продукты формулы (I_c) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_c).

Предметом изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (I'_a):

где

означает

или

R_1a представляет собой радикал, такой как метальный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный, или бутенильный,
R_2a и R_3a, одинаковые или различные, выбраны в группе, образованной:
- атомом водорода,
- галогенными атомами,
- гидроксильным радикалом,
- радикалами меркапто, циано, нитро, формильным, бензоильным, ацильным, включающим на более 6 атомов углерода, сульфо,
- карбоксильными радикалами, свободными, превращенными в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, тетразольным радикалом,
- линейными или разветвленными алкильным, алкилоксильным и алкилтионильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильным, нафтильным, бензильным и фенилтионильным радикалами, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксильного радикала, алкилоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного и изоксазольного,
- радикалами, такими как аминный, моно- или диалкиламинный, карбамоильный, пирролильный, морфолино, пиперазинильный, пирролилметильный, морфолинометильный, пиперазинилметильный, пирролилкарбонильный, морфолинокарбонильный, пиперазинилкарбонильный, причем все пиперазинильные радикалы могут быть замещены во втором атоме азота алкильным или фенильным радикалом, а эти алкильный и фенильный радикалы сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов гидроксила, галогена, нитро, алкила или алкилокси, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, тетразольного и изоксазольного,
A_a представляет собой атом азота или радикал C-R_4a, в котором R_4a представляет собой атом водорода, ацильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода или алкильный, включающий не более 6 атомов углерода с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильного радикала и атомов галогена,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_a представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди гидроксильных радикалов; галогенный; алкильный и алкоксильный, включающие не более 4 атомов углерода; трифторметильный; циано; нитро; карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир; тетразольный; изоксазольный,
причем все указанные продукты формулы (I'_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с приемлемы ми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I'_a).

Предметом изобретения на медикаментозном уровне, в первую очередь, являются продукты формул (I_D), (I_E) и (I_B), как определено выше, в которых D₁, D₂ и хотя бы один из D₃ и D₄ представляют собой метинный или метиленный радикал, который может быть замещен радикалом, выбранным среди R_B, R_2B и R_3B,
R₁ представляет собой радикал, такой как метильный, этильный, n-пропильный, n-пропенильный, n-бутильный, циклопропильный, карбоксильный, свободный или превращенный в сложный эфир,
R_B, R_2B и R_3B, одинаковые или различные, выбраны в группе образованной:
- атомом водорода, галогенными атомами,
- радикалами меркапто и алкилтионильным,
- линейными или разветвленными алкильным и алкенильным радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими одинаковыми или раз личными заменителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильным радикалом, алкоксильными радикалами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, такими радикалами, как алкилтионильный, фенилтионильный, пиридилтионильный, в которых алкильный радикал включает от 1 до 4 атомов углерода, а атом серы может быть оксидирован для получения сульфоксида или сульфона, аминным, моно- или диалкиламинным, пирролидинильным, морфолинильным, пиперидинильным, фенильным радикалом,
- карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения, как указано выше.

- фенильным, пиридильным, пирролидинильным радикалом,
- радикалами, такими как пирролидинилкарбонильный, морфолинилкарбонильный, карбамоильный, диалкилкарбамоильный, пиперидинилкарбонильный,
A представляет собой атом азота или радикал CH, с возможностью замены карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой метиленный радикал,
Y представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди таких радикалов, как циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль и в сложный эфир, тетразольный и изоксазолильный,
причем все указанные продукты формул (I_D), (I_E) и (I_B) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формул (I_D) (I_E) и (I_B)
Предметом изобретения на медикаментозном уровне, в первую очередь, являются продукты формулы (I_B), как определено выше, в которых:
R₁ представляет собой n-бутильный радикал,
R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны в группе образованной:
- атомом водорода,
- радикалами меркапто и алкилтионильным,
- линейными или разветвленными алкильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими одинаковыми или различными заменителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильным радикалом, аминным, моно- и диалкиламинным, пирролидинным, морфолинным, пиперидинным радикалом,
- карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода,
- радикалами, такими как пирролидинилкарбонильный, морфолинилкарбонильный, карбамоильный, диалкилкарбамоильный, пиперидинилкарбонильный,
A представляет собой атом азота или радикал CH,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R₅ представляет собой метиленный радикал,
Y представляет собой фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди таких радикалов, как циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный и изоксазольный,
причем указанные продукты формулы (I_B) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_B).

Предметом изобретения на медикаментозном уровне, в первую очередь, являются продукты, описанные в нижеследующих примерах, и, в частности, следующие продукты формулы (I):
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-4-оксо-1-хинолинил)метил]-(1,1'- бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-4-тиоксо-1-хинолинил)метил] -(1,1'- бифенил)-2-карбоновая кислота,
3-бутил 1-[(2'-карбокси (1,1'-бифенил)4-ил) метил] 1,4-дигидро- 4-оксо-7-хинолинкарбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-8-бром 4-оксо 1-хинолинил)метил](1,1'- бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро-7-(гидроксиметил) 4-оксо 1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4-дигидро 4-оксо 7-[(1-пирролидинил)карбонил] 1- хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро 4-оксо 1-[(1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро 6-метил 4-оксо 1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
3-бутил 1,4-дигидро 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил) 4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
1,4-дигидро 3-метил 4-оксо 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'- бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
1,4-дигидро 3-этил 4-оксо 1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1'- бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота,
а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами.

Медикаменты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся ухудшением сосудодвигательных функций: инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, стенокардии, мозгового сосудистого спазма, болезни Рейно, повышенного артериального давления и любых заболеваний, появившихся вследствие ишемии. Эти медикаменты, предмет настоящего изобретения, могут также использоваться для лечения глаукомы, атеросклероза, астмы и разного рода висцеральных спазмов, а также в качестве защитных нейромальных веществ или же для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики.

Они могут также использоваться при лечении некоторых желудочно- кишечных и гинекологических нарушений и, в частности, для релаксации на уровне матки.

Медикаменты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также использоваться при лечении расстройств памяти и познавательных функций, тревожного состояния, депрессии, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера.

Изобретение распространяется на фармацевтические соединения, которые включают, в качестве действующего начала, как минимум один из определенных выше медикаментов.

Указанные фармацевтические составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять от 1 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Исходные соединения формул (II_D), (II), (II_E), (II_F), (III), (VI_D), (VI), (VII), (X) и (XI) встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов.

Среди соединений формулы (II), встречающихся в торговой сети, можно назвать, например, некоторые соединения формулы (II), такие что один из R'₂ или R'₃ представляет собой аминный радикал, например метиловый эфир метааминобензойной кислоты, который встречается, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "ЛАНКАСТЕР".

Среди других соединении формулы (II), встречающихся в торговой сети, можно назвать, например, некоторые соединения формулы (II), такие что один из R'₂ или R'₃ представляет собой радикал нитро, например ортонитроанилин, который встречается, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "UCB".

Среди исходных соединений формулы (II_D) можно, например, назвать:

выпускаемый в продажу фирмой "КОЛУМБИЯ",

выпускаемый фирмой "ОЛДРИХ".

Среди исходных соединений формул (II_E) и (II_F) можно, например, назвать;

выпускаемый в продажу фирмой "ОЛДРИX".

Соединения формулы (III) могут представлять собой сложные эфиры, производные от формилуксусной кислоты.

Примеры получения подобных соединений формулы (III) описаны в специализированной литературе, в частности, в:
J. Hel. Chem. 20, стр. 623-628 (1983),
Liebigs Ann. Chem. 697, стр. 62-68 (1966).

Соединения формул (VI) и (VI_B) могут представлять собой, в частности, производные ортогаланилина.

Среди примеров получения подобных соединений формул (VI) и (VI_D), описанных в специализированной литературе, можно, в частности, назвать:
Ann. Chim. 1962, 52, стр. 727.

Соединения формулы (VII) могут представлять собой, в частности, производные ацетилена.

Среди примеров получения подобных соединений формулы (VII), описанных в специализированной литературе, можно, в частности, назвать:
J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, стр. 1490.

Примеры получения соединений формулы (X) описаны в специализированной литературе, а примеры приводятся, в частности, в патентах США 4.880.804 или ЕЭС 0253310.

Один из методов получения некоторых продуктов формулы (X), как определено выше, может заключаться в воздействии на иодобензоат метила иодотолуолом, причем реакция протекает в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно от 100^oC до 300^oC, для получения продукта формулы (X_c):

в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может, при желании, быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами, или вышеуказанными методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, с выполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например действием n-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода.

В качестве исходного соединения формулы (XI) можно, например, назвать:

приготовленные, например, в результате реакции:

(J. of Het. Chem. 20, стр. 623, 1983) и

(диэтилоксалпропионат), выпускаемый в продажу фирмой "ОЛДРИХ".

Предметом настоящего изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формул (I_D), (I_E), (I_B), (I_G) и (I), являются соединения формул (IV_D), (IV), (V_D), (V), (IX_D), (IX), (V_BD), (V_B), (IX_BD), (IX_B), (XII), (XIV) и (XV).

Таким образом, предметом настоящего изобретения является использование продуктов формулы (F):

где

означает

R₁ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все эти радикалы могут быть замещенными, или такой радикал, как ацильный, циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный,
R_2B и R_3B, одинаковые или различные, представляют собой:
а) атом водорода, галогенный атом, радикал, такой как гидроксильный, меркапто, циано, нитро, сульфо, формильный, бензоильный, ацильный, включающий не более 12 атомов углерода, или же карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, ацилоксильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода,
б) такой радикал, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилоксильный или алкилтионильный, причем эти радикалы, которые могут быть как линейными так и разветвленными, включают не более 6 атомов углерода и могут быть замещенными,
в) такой радикал, как арильный, арилалкильный, арилалкенильный, арилоксильный или арилтионильный, в которых линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы включают не более 6 атомов углерода, причем указанные арильный, арилалкильный, арилалкенильный или арилтионильный радикалы могут быть такими, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещенными,
г) радикал

где или
R_6B и R_7B или R_8B и R_9B, одинаковые или различные, представляют собой:
атом водорода,
алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода; при этом он может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного радикала,
алкильный или алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, замещенный алкилоксильным радикалом, включающим не более 6 атомов углерода,
арильный или арилалкильный радикал, в котором линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, причем эти арильный и арилалкильный радикалы таковы, что арильный радикал представляет собой моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или не сколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-Z-R₁₄, где m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2,
и
либо -Z-R₁₄ представляет собой -NH₂,
либо Z представляет собой радикалы -N(R₁₅)-, -N(R₁₅)-CO-, -N(R₁₅)-CO-N(R₁₆)- или простую связь,
и
R₁₄ представляет собой радикал, такой как алкильный, алкенильный или арильный, причем эти радикалы могут быть замещенными, a R₁₅ и R₁₆, одинаковые или различные, представляют собой водородный атом или R₁₄,
или R_6B и R_7B или R_8B и R_9B соответственно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5 или 6 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, циано, трифторметильный, нитро, алкильного, алкенильного, алкилоксильного, алкилтионильного и ацильного радикалов, причем эти радикалы включают не более 6 атомов углерода, и карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир,
или R_8B и R_9B одинаковые или различные, представляют собой ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, включающий не более 6 атомов углерода,
д) радикал -(CH₂)_m1 -S(O)_m2 -Z- R₁₄, как указано выше,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
A представляет собой атом азота или радикал =C-R₄, в котором R₄ может принять те же значения, что и радикал R₁, причем следует иметь в виду, что когда A представляет собой атом азота или радикал =C-H, R₁ не является атомом водорода,
R₅ представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный алкиленный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
Y_A представляет собой радикал -Y_1B-B-Y_2B, в котором:
Y_1B представляет собой моноциклический арильный радикал, включающий 5 или 6 атомов, или состоящий из конденсированных циклов, содержащий от 8 до 10 атомов, причем указанные радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, которые могут представлять R_2B или R_3B,
В представляет собой:
либо простую связь между Y_1B и Y_2B,
либо один из следующих двухвалентных радикалов : -CO-, -NH-CO-, - CO-NH-, -O-(CH₂)_n- или -S-(CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4,
Y_2B представляет собой:
либо, если B представляет собой простую связь, атом водорода или галогена, радикал, такой как гидроксильный, циано, нитро, трифторметильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразольный или изоксазольный,
либо, независимо от значения B и при Y_2B, идентичном или отличающимся от Y_1B, значения, определенные для Y_1B,
причем указанные продукты формулы (F) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (F) для получения медикаментов, предназначенных:
либо для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики,
либо для лечения некоторых желудочно-кишечных и гинекологических нарушений,
либо для лечения расстройств памяти и познавательных функций, тревожного состояния, депрессии, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера.

Предметом настоящего изобретения является, в частности, применение, как определено выше, отличающееся тем, что продукты формул (I_D) и (F) используются при приготовлении медикаментов, предназначенных для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики, а также для лечения различных видов сосудистых спазмов.

Предметом настоящего изобретения является, в частности, применение, как определено выше, отличающееся тем, что продукты формул (I_D) и (F) используются при приготовлении медикаментов, предназначенных для лечения расстройств памяти и познавательных функций, тревожного состояния, депрессии, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера.

Предметом настоящего изобретения также является, и это следует подчеркнуть особенно, использование, как определено выше, отличающееся тем, что продукты формул (I_D) и (F) отвечают формулам (I_E), (I_B), (I_G), (I), (I_c) и (I_a), как определено выше.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Продукты Примеров с 25 по 52 приготовлены, как было указано для продуктов уже описанных примеров.

Продукты Примеров 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 и 52 характеризуются в нижеследующей таблице 2 температурой кипения и результатами химического микроанализа.

Продукты, описанные в нижеследующей таблице 3, представляющие собой Примеры с 53 по 128, соответствуют формуле:

в которой
A, B и C имеют значения и расположение в цикле (то есть положения 5, 6, 7 или 8), указанные в нижеследующей таблице, L представлено числами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, имеющими следующие значения:
числа с 1 по 6 представляют собой бифенильный радикал формулы:

при этом число 1 соответствует L₁, представляющему -CH=CH-CO₂CH₃
число 2 соответствует L₁, представляющему -CH=CH-CO₂H,
число 3 соответствует L₁, представляющему -CO₂CH₃,
число 4 соответствует L₁, представляющему -CO₂H,
число 5 соответствует L₁, представляющему тетразолильный радикал, превращенный в соль трифенилметильным радикалом,
число 6 соответствует L₁, представляющему тетразолильный радикал

число 7 соответствует L₁, представляющему радикал SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH= CH₂
числа 8 и 9 соответствуют фенильному радикалу формулы:

при этом число 8 соответствует L₂, представляющему -CH₂-CO₂CH₃
число 9 соответствует L₂, представляющему -CH₂-CO₂H
K имеет значение, указанное в нижеследующей таблице 3,
а

представляет собой
либо

обозначенный буквой Q в колонке, названной "N",
либо

обозначенный буквами TQ в колонке, названной "N'.

Продукты получены теми же методами, что и указанные выше. F^oC обозначает температуру плавления продуктов.

Среди продуктов формулы (I_D), определенных выше, полученных в рамках настоящего изобретения, можно, в первую очередь, назвать нижеописанные продукты, которые могут быть получены, как в Примерах со 129 по 146:










Продукты - аналоги продуктов вышеуказанных Примеров с 131 по 138, в которых атом азота в положении 8 устанавливается в положение 7 хинолана, в то время как заменитель в положении 7 устанавливается в положение 8, могут быть получены по вышеописанному методу и представляют собой примеры с 139 по 146.

ПРИМЕР 147 фармацевтического соединения
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле :
Продукт примера 10 - 10 мг
Основа для готовой таблетки - 100 мг
(деталировка основы: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
1. Тест на рецепторе ангиотензина II
Для данного теста используют свежий мембранный препарат, полученный на основе печени крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе Tris 50 ммоль pH 7,4, после чего выполняют 3 центрифугирования при 30 000 g в течение 15 мин с промежуточными отборами осадков в буферном растворе Tris pH 7,4.

Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор pH = 7,4 (Tris 20 ммоль, NaCl 135 ммоль, KCl 10 ммоль, глюкоза 5 ммоль, MgCl₂ 10 ммоль, фенилметилсульфонилфторид 0,3 ммоль, бацитрацин 0,1 ммоль (сывороточный альбумин крупного рогатого скота 0,2 %).

Затем аликвотные доли по 2 мл распределяют в гемолизные пробирки и добавляют ¹²⁵I ангиотензина II (25 000 DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт трижды тестируют при 10^-5 М). Когда контролируемый продукт смещает более 50 % радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 концентраций для определения концентрации, которая ингибирует 50 % радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50 %.

Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЭС 0253310 при 10^-5М (трижды). Затем производят инкубацию при 25^oC в течение 150 мин., устанавливают на 5 мин в водяную баню при 0^oC, выполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферным раствором Tris pH 7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.

Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50 % (Cl₅₀)> то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для смещения 50 % удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.

Полученные результаты:
Продукт примера - CI₅₀ в наномолях
10 - 92
4 - 180
6 - 400
16 - 79
18 - 74
22 - 90
30 - 54
52 - 8,7
2. Выявление антагонистической активности ангиотензина II на изолированной воротной вене
Воротная вена берется у самцов крыс Уистар (весом около 350 г) (IFFA Credo France) после раздробления шейного позвонка и быстро погружается в физиологический раствор (см. ниже) при комнатной температуре. Кольцо примерно в 1 мм устанавливают в ванну с изолированным органом с 20 мл следующего физиологического раствора (состав в ммоль : NaCl 118,3 - КCl 4,7 - MgSO₄ 1,2 - KH₂PO₄ 1,2 - NaHCO₃ 25 - глюкоза 11,1 - CaCl₂ 2,5), при этом среда выдерживается при температуре 37^oC и насыщается кислородом смесью O₂ (95 %) и CO₂ (5 %). Сначала прилагают натяжение в 1 г, кольца оставляют в покое от 60 до 90 мин. Для предотвращения самопроизвольного сокращения в инкубационную ванну добавляют верапамил (1•10^-6 М).

В конце периода покоя ангиотензин II (гипертензин Ciba) 3•10^-8 М добавляют в инкубационную ванну и оставляют в контакте с препаратом в течение 1 мин. Эту операцию повторяют каждые 30 мин, причем между двумя стимуляциями ангиотензином ткань 3-4 раза промывается. Исследуемое соединение вводится в ванну за 15 мин до новой стимуляции ангиотензином. Применяются все более высокие концентрации молекулы, что позволяет вычислить CI₅₀ (концентрацию, вызывающую ингибирование 50 % реакции на ангиотензин) в наномолях.

Полученные результаты:
Продукт примера - CI₅₀ в наномолях
10 - 31
4 - 96,5
6 - 66
12 - 49
16 - 31,7
3. Тест на антагонистическую активность ангиотензина II у крысы с удаленным спинным мозгом
Самцы крыс Спраг-Даулей (весом от 250 до 350 г) подвергаются анестезии путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитал-натрия (60 мг/кг). Диастолическое артериальное давление измеряется с помощью гепарин-катетера (РЕ 50), вводимого в левую сонную артерию животного и соединенного с прибором для вычисления давления (Gould, Pressure Processor) с помощью датчика давления Гулда.

Катетер вводится в правую яремную вену животного для впрыскивания исследуемых молекул.

Животное переводится на компенсированное дыхание. Производится двухсторонний разрез на блуждающих нервах. Затем у крысы удаляется спинной мозг.

После достаточно продолжительного периода стабилизации исследование антагонизма соединений по отношению к ангиотензину II (Гипертензин Ciba) производится следующим образом:
1. Три последовательные инъекции ангиотензина II (0,75 мкг/кг) с промежутком в 15 минут позволяют получить воспроизводимую и стабильную прессорную реакцию.

2. Сохраняя периодичность в 15 минут при введении ангиотензина II, изучаемые молекулы вводятся за 5 минут до ангиотензина II.

Прессорные эффекты ангиотензина II в присутствии антагониста выражаются в процентах прессорных эффектов ангиотензина II, введенного без антагониста. Таким образом определяется ингибиторная доза для 50% исследуемого эффекта.

Каждое животное рассматривается как собственное контрольное животное.

Полученные результаты:
Продукт примера - Ингибирующая доза для 50%, мг/кг
10 - 1,27
4 - 7,55
6 - 6,66
12 - 3,76
16 - 1,2
18 - 3,9
50 - 0,61
52 - 0,23
22 - 1
30 - 0,21
4. Тест на пассивный обход
Самцы мышей (CD₁ Шарль Ривер) весом от 25 до 30 г помещаются в освещенном участке камеры на два отсека, соединяющихся дверцей (F. Barzaghi и G. Giuliani, Brit. J. Pharmacol. - находится в процессе опубликования).

В момент перехода мыши из освещенного отсека в затемненный отсек дверца закрывается и мышь тут же получает в лапки электрический разряд. Таким образом мышь, подвергающаяся указанной процедуре, приучается к запоминанию "наказания". Поэтому при повторном помещении в освещенный отсек мышь будет избегать прохождения через дверцу и попадания в затемненный отсек.

Для того чтобы вызвать у мышей амнезию, за 15 мин до обучения им вводится через рот препарат "Скополамин" (0,7 мг/кг I.Р.) с дозировкой 0,1; 0,25; 1; 2,5; 10; 25; 100; 250; 1000 мкг/кг.

Каждая дозировка применялась в отношении 10-50 животных.

Антиамнезический эффект оценивался через 24 ч после ввода препарата с использованием того же протокола, что и ранее.

В качестве параметра оценки используют время, которое потребовалось животному для возвращения в затемненный отсек (предельное время 180 секунд).

При тех же экспериментальных условиях контрольные животные входят в отсек с промежутком времени в 40-50 секунд.

Активными продуктами являются те, которые вызывают значительное увеличение латентного периода с колоколообразной кривой эффекта.

Результаты выражены в процентах увеличения латентного периода по сравнению с соответствующими контрольными животными.

Были получены следующие результаты (см. табл. 4).

N - производные хинолина формулы I обладают ингибирующей активностью в отношении рецепторов ангиотензина II и могут быть использованы для приготовления медикаментов, предназначенных для лечения растройств памяти и познавательных функций, тревожного состояния депрессии, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. 5 c. и 10 з.п.ф-лы, 7 табл.

10. Соединения формул I, I_E, I_B, I_G и I_D по пп.1 - 9, в которых R₁ - метильный, этильный, н-пропильный, н-бутильный радикал, R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны в группе, образованной атомом водорода, радикалом алкилтионильным, линейными или разветвленными алкильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными среди атомов галогена, гидроксила, радикалов, амина, моно- и диалкиламино, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в соль или сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, радикалами, такими, как пиролидинилкарбонильный, морфолинилкарбонильный, пиперидинилкарбонильный, A - атом азота или радикал CH, X - атом кислорода, R₅ - метиленовый радикал, Y - фенильный или бифенильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди таких радикалов, как циано, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный и изоксазолильный, причем все продукты соединения формул I_D, I_E, I_B, I_G и I могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. 11. Соединения формулы I_B по п.3 представляют собой следующие соединения: 4^' - [(3-бутил-1,4-дигидро-4-оксо-1-хинолинил)метил]-(1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 4^' - [(3-бутил-1,4-дигидро-4-тиоксо-1-хинолинил)метил] -(1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 3-битул-1-[(2^'-карбокси(1,1^'-бифенил)4-ил)метил] 1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинкарбоновая кислота, 4^' - [(3-бутил-1,4-дигидро-8-бром4-оксо1-хинолинил)метил]-(1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 4^' - [(3-бутил-1,4-дигидро-7-(гидроксиметил) 4-оксо1-хинолинил)метил] (1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 4^' - [(3-бутил-1,4-дигидро 4-оксо-7-[(1-пирролидинид)карбонил] 1-хинолинил)метил (1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, -4-[(3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-1-[(1-хинолинил)метил] (1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 4-[(3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил4-оксо 1-хинолинил)метил] (1,1^'-бифенил)-2-карбоновая кислота, 3-битул-1,4-дигидро 1-[[2^'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1^'-бифенил)4-ил] метил] 8-хинолинкарбоновая кислота, 1,4-дигидро-3-метил 4-оксо-1-[[2^'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1^'-бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота, 1,4-дигидро-3-этил-4-оксо-1-[[2^'-(1H-тетразол-5-ил) (1,1^'-бифенил)-4-ил]метил] 8-хинолинкарбоновая кислота. 12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что либо осуществляет взаимодействие соединения формулы II_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют значения, указанные в п. 1, соответственно для D₁, D₂, D₃, D₄, R_B, R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
с соединением формулы III

где R_1B ^' и R₄ ^' имеют значения, указанные в п.1 соответственно для R_1B и R₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп;
alk - алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода,
для получения соединения формулы IV_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_2B ^', R_3B ^', R₄ ^' и alk имеют указанные значения,
которые циклизируют для получения соединения формулы V_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_1B ^', R_2B ^', R_3B ^' и R₄ ^' имеют указанные значения,
либо осуществляют взаимодействие соединения формулы VI_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения,
с соединением формулы VII_D

R_1B ^' имеет указанное значение,
для получения соединения формулы VIII_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_1B ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения, которое подвергают реакции циклизации для получения соединения формулы IX_D

где D₁ ^', D₂ ^', D₃ ^', D₄ ^', R_B ^', R_1B ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения, соединение формул V_D и IX_D при желании подвергают реакции гидрогенизации для получения соответственно соединения формулы V_BD

и соединения формулы IX_BD

в которых D₁ ^' - D₄ ^', R_B ^', R_2B ^', R_3B ^' и R₄ ^' имеют указанные значения,
соединения формул V_D, V_BD, IX_D и IX_BD при желании подвергают реакции превращения оксофункции в тиоксофункцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы X
HaI - R₅ ^' - Y_B ^',
где R₅ ^' и Y_B ^' имеют значения, указанные соответственно для R₅ и Y_B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
для получения соединения формулы I_D ^'

где

означает

D₁ ^' - D₄ ^', R_B ^', R_1B ^', R_2B ^', R_3B ^' и R₄ ^', R₅ ^' и Y имеют указанные значения;
A - радикал C - R₄ ^' или атом азота;
X имеет указанное значение,
соединение формулы I_D ^', в которой

означает

можно при желании подвергнуть реакции гидрогенизации для получения соединения формулы I_D ^', в которой

означает

полученное соединение формулы I_D ^' подвергают при желании одной или нескольким следующим реакциям в произвольном порядке: реакции превращения оксофункции C = O в тиоксофункцию C = S, реакции снятия защитных групп, которые могут быть введены в защищаемые функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль с неорганической или органической кислотой или с неорганическим или органическим основанием, реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы до кислотной функциональной группы, реакции превращения функциональной алкилоксигруппы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения функциональной цианогруппы в кислотную функциональную группу, реакции восстановления функциональной карбоксигруппы до спиртовой функциональной группы, реакции разделения рацемических форм, причем полученные таким образом продукты формулы I могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. 13. Способ получения соединений формулы I_B по п.12, отличающийся тем, что либо осуществляют взаимодействие соединения формулы II

где R_2B ^' и R_3B ^' имеют значения, указанные в п.3 соответственно для R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
с соединением формулы III

где R₁ ^' и R₄ ^' имеют значения, указанные в п.3 соответственно для R₁ и R₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп;
alk - алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода,
для получения соединения формулы IV

где R₁ ^', R_2B ^', R_3B ^', R₄ ^' и alk имеют указанные значения,
которое циклизируют для получения соединения формулы V

где R₁ ^', R_2B ^', R_3B ^' и R₄ ^' имеют указанные значения,
либо осуществляют взаимодействие соединения формулы VI

где R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения,
с соединением формулы VII

где R₁ ^' имеет указанное значение,
с получением соединения формулы VIII

где R₁ ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения,
которое подвергают реакции циклизации для получения соединения формулы IX

где R₁ ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют указанные значения,
соединения формул V и IX при желании подвергают реакции гидрогенизации для получения соответственно соединения формулы V_B

и соединения формулы IX_B

полученные соединения формул V, V_B, IX и IX_B при желании подвергают реакции превращения оксофункции в тиоксофункцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы X
HaI - R'₅ - Y'_B,
где R'₅ и Y'_B имеют значения, указанные в п.3, соответственно для R₅ и Y_B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
с получением соединения формулы I'_B

где

означает

R₁ ^', R_2B ^', R_3B ^', R₄ ^' R₅ ^' и Y_B ^' имеют указанные значения,
A - радикал C - R₄ ^' или атом азота;
X имеет указанное значение,
соединение формулы I_B ^', в которой

означает

при желании подвергают реакции гидрогенизации для получения соединения формулы I_B ^', в которой

означает

полученное соединение формулы I_B ^' подвергается при желании одной или нескольким следующим реакциям в произвольном порядке: реакции превращения оксофункции C - O в тиоксофункцию C = S, реакции снятия защитных групп, которые могут быть введены в защищаемые функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль с неорганической и органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, реакции превращения в сложный эфир кислотой функциональной группы, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы до кислотной функциональной группы, реакции превращения функциональной алкилоксигруппы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения функциональной цианогруппы в кислотную функциональную группу, реакции восстановления функциональной карбоксигруппы в спиртовую функциональную группу, реакции разделения рацемических форм, причем указанные полученные таким образом соединения формулы I_B могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. 14. Способ получения соединений формулы I_EB, соответствующих соединениям формулы I_E по п.2, в которой A представляет собой радикал - C - R_4E, в котором R_4E - атом водорода или карбоксильный радикал, с возможностью превращения в сложный эфир, отличающийся тем, что либо осуществляют взаимодействие соединения формулы II_E

R_B ^', R_2B ^' и R_3B ^' имеют значения, указанные в п.2 соответственно для R_B, R_2B и R_3B, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
с соединением формулы XI

где R_1B ^' имеет значение, указанное в п.2 соответственно для R_1B, в котором возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп;
alk и alk₁, одинаковые или различные, представляют собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода,
для получения соединений формулы XII

где R_B ^', R_1B ^', R_2B ^', R_3B ^' и alk имеют указанные значения,
либо осуществляют взаимодействие соединения формулы II_F

где R_B ^', R₂ ^' и R₃ ^' имеют указанные значения,
с соединением формулы XI для получения соединений формулы XIII

где R_B ^', R_1B ^', R_2B ^', R_3B ^', alk и alk₁ имеют указанные значения,
соединение формулы XII или XIII превращают в соединение формулы XIV

где R_B ^', R_1B ^', R_2B ^', R_3B ^' и alk₁ имеют указанные значения;
D₅ и D₆ имеют значения, указанные в п.2,
полученное соединение формулы XIV при желании подвергают реакции гидрогенизации для получения продукта формулы XV

где D₅ и D₆, R_B ^', R_2B ^', R_3B ^' и alk₁ имеют указанные значения,
соединение формулы XIV или XV при желании подвергают реакции омыления и последующего декарбоксилирования для получения соответствующего соединения формулы XIV^'

и формулы XV^'

полученные соединения формул XIV, XIV^', XV и XV_' при желании подвергают реакции превращения оксофункции в тиоксофункцию, а затем подвергают реакции с соединением формулы X
Hal - R₅ ^' - Y_B ^',
где R₅ ^' и Y_B ^' имеют значения, указанные п.2 соответственно для R₅ и Y, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,
для получения соединения формулы I_EB ^'

где

означает

D₅, D₆, R_B ^', R_2B ^', R_3B ^', R₅ ^' и Y^' имеют указанные значения; A_E - радикал - C - R_4E, в котором R_4E представляет собой атом водорода и карбоксильный радикал, который может быть превращен в сложный эфир;
X имеет указанное значение,
соединение формулы I_EB ^', в которой

означает

при желании подвергают реакции гидрогенизации для получения соединений формулы I'_EB, в которой

означает

полученное соединение формулы I_EB ^' подвергают при желании одной или нескольким следующим реакциям в произвольном порядке: реакции превращения оксофункции C = O в тиоксофункцию C = S, реакции снятия защитных групп, которые могут быть введены в защищаемые функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль с неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, реакции превращения в сложный эфир кислотной функциональной группы, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы до кислотной функциональной группы, реакции превращения функциональной алкилоксигруппы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения функциональной цианогруппы в кислотную функциональную группу, реакции восстановления функциональной карбоксигруппы до спиртовой функциональной группы, реакции разделения рацемических форм, причем полученные таким образом соединения формулы I_ЕB могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении рецепторов ангиотензина II, включающая активное начало и фармацевтический наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I в количестве 0,1 - 1000,0 мг/кг.

Приоритет по признакам:
07.02.91 при D₁, D₂, D₃ и D₄ являющимися метином;
20.08.91 при D₁, D₂, D₃ и D₄ - метилен;
20.11.91 при D₁, D₂, D₃ и D₄ - азот.