ПРЕПАРАТЫ РАНОЛАЗИНА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K9/22 A61K31/495 

Уровень техники
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.

1. Область техники
Настоящее изобретение относится к способу применения пероральных лекарственных препаратов ранолазина с пролонгированным действием (пролонгированным высвобождением) с целью поддержания концентраций ранолазина в плазме на уровне терапевтических концентраций.

2. Описание предшествующего уровня техники
В патенте США 4567264, описание которого включено в данную заявку в качестве ссылки, описан ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение при лечении сердечнососудистых заболеваний, включая аритмию, вариантную и вызванную физической нагрузкой стенокардию и инфаркт миокарда.

В патенте США 5506229, который включен в это описание в качестве ссылки, раскрыто применение ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, а также для применения в трансплантатах. Описаны обычные пероральные и парентеральные препараты, в том числе препараты с контролируемым высвобождением активного соединения. В частности, в Примере 7D патента США 5506229 описан препарат с контролируемым высвобождением в капсулированной форме, содержащий микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, покрытые полимерами, контролирующими высвобождение.

В настоящее время предпочтительным способом введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров является пероральный способ. Обычно пероральная лекарственная форма представляет прессованную таблетку, твердую желатиновую капсулу, заполненную порошкообразной смесью или гранулированным материалом, или мягкую желатиновую капсулу (мягкий гель), заполненную раствором или суспензией. В патенте США 5472707, описание которого также включено в качестве ссылки, описан пероральный препарат с высокой дозой, использующий переохлажденный жидкий ранолазин в качестве заполняющего раствора для твердой желатиновой капсулы или мягкого геля.

Как представлено в Примере 3 заявки, первичные испытания ранолазина на людях, страдающих стенокардией, были неудачными. В этих испытаниях был использован препарат ранолазина с немедленным действием при уровне дозы 120 мг и при схеме приема три раза в день. Результаты этих первичных опытов не давали ясного ответа, можно или нельзя давать ранолазин людям в количестве и способом, которые эффективны против стенокардии.

Одной из проблем обычных пероральных лекарственных препаратов является то, что они не подходят идеально для ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей, так как растворимость ранолазина относительно высока при низких значениях рН, которые имеют место в желудке. Кроме того, ранолазин также имеет относительно короткий период полувыведения из плазмы. Высокая кислотная растворимость ранолазина приводит к его быстрой абсорбции и выведению из организма, что вызывает большие и нежелательные колебания концентрации ранолазина в плазме и короткую продолжительность действия и вынуждает, таким образом, к частому пероральному введению лекарства для достижения адекватного лечения.

Таким образом, существует необходимость в способе введения ранолазина в виде пероральной лекарственной формы один или два раза в день, который обеспечивает терапевтически эффективные концентрации ранолазина в плазме при лечении стенокардии у человека.

Сущность изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предлагает препарат ранолазина с пролонгированным действием, в котором большую часть препарата составляет активный ранолаэин.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ лечения людей, которые страдают стенокардией или другими коронарными заболеваниями, путем введения больному препарата ранолазина с пролонгированным действием один или два раза в день.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего, имеющего болезненное состояние, для которого предписано введение ранолазина, и этот способ включает введение один или два раза в день препарата ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения методом, который поддерживает содержание ранолазина в плазме, близкое к минимально эффективным уровням без максимальных колебаний.

Еще один объект настоящего изобретения составляет способ поддержания полезных уровней ранолазина в плазме человека путем введения содержащей ранолазин лекарственной формы только один или два раза в день.

Настоящее изобретение включает способы лечения людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, выбираемыми из аритмии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного, двух или трех раз за 24 часа.

Изобретение дополнительно включает способ лечения больного человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбираемым из стенокардии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение больному человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей приблизительно от 70 до 80 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 1000 до 3900 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного или двух раз за 24 часа.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические лекарственные формы, содержащие, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина и, по меньшей мере, одно рН-зависимое связующее вещество, которое ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным действием, когда эта лекарственная форма с пролонгированным действием подвергается воздействию водной среды, имеющей значение рН желудка, и которое способствует высвобождению терапевтически эффективного количества ранолазина в водном растворе, имеющем значение рН выше приблизительно 4,5.

Подробное описание изобретения
"Ранолазин"представляетсобойсоединение(±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, а также их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Если не оговорено особо, то приводимые в описании и примерах концентрации ранолазина в плазме относятся к концентрациям свободного основания.

Определения "необязательный" и "необязательно" означают, что последовательно описанное событие или условие могут иметь место или могут не иметь места и что это определение включает случаи, когда событие или условия имеют место, и случаи, когда они отсутствуют. Например, определение "необязательные фармацевтические наполнители" указывает на то, что описанный таким образом препарат может включать, а может и не включать фармацевтические наполнители, отличные от наполнителей, которые конкретно указаны как присутствующие, и что описанный таким образом препарат включает примеры, в которых необязательные наполнители присутствуют, и примеры, в которых они отсутствуют.

Понятия "подвергаться лечению" и "лечение" относятся к любому лечению болезни у млекопитающего, в особенности у человека, и включает:
(I) предупреждение развития заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но еще не диагностирован, как имеющий его;
(II) ингибирование заболевания, то есть, задержка его развития; или
(III) ослабление заболевания, то есть, его регрессию. Определение "с немедленным действием" (НД) относится к препаратам или стандартным лекарственным формам, которые легко растворяются in vitro и, как подразумевается, полностью растворяются и абсорбируются в желудке или верхней части желудочно-кишечного тракта. Обычно такие препараты высвобождают, по меньшей мере, 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.

Определение "с пролонгированным действием" (ПД) относится к препаратам и стандартным лекарственным формам настоящего изобретения, которые медленно и непрерывно растворяются и абсорбируются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода приблизительно шесть часов и более. Предпочтительными препаратами с пролонгированным действием являются препараты, дающие концентрации ранолазина в плазме, приемлемые для введения не более чем два раза в день с использованием двух или менее таблеток на одно введение лекарственного средства, как это описано ниже.

Концентрация ранолазина в плазме означает концентрацию, определенную путем аналитического измерения концентрации ранолазина не менее чем у пяти человек и до десяти человек, которые принимали лекарство по одной и той же схеме. То, что концентрация ранолазина представляет собой среднюю величину, имеет большое значение из-за расхождения в концентрациях ранолазина у разных людей, которое может быть обусловлено разницей в весе, метаболизме или болезненных состояний, которые могут привести к тому, что у одного метаболизм ранолазина происходит быстрее или медленнее, чем в среднем. Уровни ранолазина в плазме определяют из отобранной крови на гепарине.

Ниже приведены определения терминов, используемых в описании:
ANOVA = дисперсионный анализ.

АТФ = аденозинтрифосфат
ЭКГ = электрокардиографический
ТПФН = тест на переносимость однообразной физической нагрузки
ПДГ = пируватдегидронегаза
С_макс = максимальная концентрация
С_ост. = остаточная концентрация через 8 часов после введения лекарства для препаратов в НД и через 12 часов после введения лекарства для препаратов с ПД А-С Примера 2.

т/д = три раза в день
д/д = два раза в день
С_х = концентрация при времени х
Т_макс = время до максимальной концентрации
ППК_х = площадь под кривой через х часов или временной интервал.

Указанные проценты, если не оговорено особо, представляют собой весовые проценты. Настоящее изобретение включает лекарственные формы ранолазина с пролонгированным действием, а также способы введения лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения для обеспечения терапевтических уровней ранолазина в плазме.

Препараты настоящего изобретения с пролонгированным действием предпочтительно имеют форму прессованной таблетки, содержащей однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества, которое регулирует скорость растворения ранолазина в водной среде в интервале значений рН желудка (обычно приблизительно 2) и кишечника (обычно приблизительно около 5,5).

Для получения пролонгированного действия ранолазина выбирают один или более рН-зависимых связующих веществ, чтобы отрегулировать профиль растворения препарата ранолазина так, что препарат высвобождает ранолазин медленно и постоянно по мере прохождения через желудок и желудочно-кишечный тракт. Способность рН-зависимого(ых) связующего(их) вещества(в) регулировать растворение особенно важна в препаратах ранолазина с пролонгированным действием, так как препарат с пролонгированным действием ранолазина, который содержит достаточное количество ранолазина для введения два раза в день, может вызвать нежелательные побочные эффекты, если ранолазин высвобождается слишком быстро ("сброс дозы").

Таким образом, рН-зависимые связующие вещества, приемлемые для применения в настоящем изобретении, представляют собой связующие вещества, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарства из таблетки во время ее нахождения в желудке (где значение рН составляет ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества ранолазина из лекарственной формы в нижней части желудочно-кишечного тракта (где значение рН обычно больше чем приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в фармацевтической области как "энтеросолюбильные" связующие вещества и покрывающие агенты, обладают растворимостью при желаемом значении рН. К ним относятся производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, алкилцеллюлоз, ацетатов целлюлозы, ацетатов гидроксиалкилцеллюлозы, простых эфиров целлюлозы, ацетатов алкилцеллюлозы и их неполных сложных эфиров, и полимеров и сополимеров низших алкилакриловых кислот и низших алкилакрилатов и их неполных сложных эфиры.

Предпочтительными рН-зависимыми связующими материалами, которые могут быть использованы в сочетании с ранолазином для создания препарата с пролонгированным действием, являются сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты. Тип С (Фармакопея США) (который представляет сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, содержащий от 46,0 до 50,6% звеньев метакриловой кислоты). Такой сополимер является коммерчески доступным продуктом фирмы Rohm
Pharma как Eudragit^® L 100-55 (в виде порошка) или L 30D-55 (в виде 30%-ной дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации в лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием, представляют собой фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и другие подобные материалы. Одно или более рН-зависимых связующих веществ присутствуют в лекарственных формах ранолазина настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.%, и наиболее предпочтительно приблизительно в количестве 10%.

В пероральных лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием могут быть использованы одно или более рН-независимых связующих веществ. Следует отметить, что рН-зависимые связующие вещества и агенты, повышающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли-(мет)акриловые эфиры и т.д., сами по себе не обеспечивают необходимый контроль растворения, обеспечиваемый с помощью указанных рН-зависимых связующих веществ. рН-Независимые связующие вещества присутствуют в препарате настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 10 вес.%, предпочтительно в интервале приблизительно от 1 до 3 вес.%, и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 2,0 вес.%.

Как показано в Таблице 1, ранолазин относительно нерастворим в водных растворах, имеющих рН выше приблизительно 6,5, тогда как его растворимость начинает резко увеличиваться при значении рН ниже приблизительно 6.

Увеличение содержания рН-зависимого связующего вещества в препарате снижает скорость высвобождения ранолазина из препарата при значении рН ниже 4,5, обычном значении рН, найденном в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образованное связующим веществом, менее растворимо и увеличивает относительную скорость высвобождения при рН выше 4,5, где растворимость ранолазина ниже. Соответствующий выбор рН-зависимого связующего вещества делает возможным ускорить высвобождение ранолазина из препарата при рН свыше 4,5, при этом мягко воздействуя на скорость высвобождения при низких значениях рН. Частичная нейтрализация связующего вещества способствует превращению связующего вещества в похожую на латекс пленку, которая образуется вокруг отдельной гранулы ранолазина. Таким образом, тип и количество рН-зависимого связующего вещества и количество частично нейтрализованной композиции выбирают так, чтобы тщательно контролировать скорость растворения ранолазина из препарата.

Лекарственные формы настоящего изобретения должны иметь количество рН-зависимых связующие веществ, достаточное для получения препарата с пролонгированным действием, скорость высвобождения ранолазина из которого регулируется так, что при низких значениях рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения значительно замедленна. В случае использования сополимера метакриловой кислоты, Тип С, Фармакопея США, (Eudragit^® L 100-55) подходящее количество рН-зависимого связующего вещества находится в интервале между 5 и 15%. рН-зависимое связующее вещество будет обычно содержать приблизительно от 1 до 20% нейтрализованных карбоксильных групп метакриловой кислоты. Однако предпочтительно, чтобы степень нейтрализации находилась в интервале приблизительно от 3 до 6%.

Препарат с пролонгированным действием может также содержать фармацевтические наполнители, однородно смешанные с ранолазином и рН-зависимым связующим веществом. Фармацевтически приемлемые наполнители могут представлять, например, рН-независимые связующие вещества или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные эфиры (например, метилметакрилат/этилакрилатные сополимеры, продаваемые под торговой маркой Eudragit^® NE фирмой Rohm Pharmal, крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и др. Другими полезными фармацевтическими наполнителями являются разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и другие подобные материалы; поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, сложные эфиры сорбитана и др. , а также окрашивающие агенты и корригирующие вкус и запах агенты. Смазывающие вещества, такие как тальк и стеарат магния, и другие таблетирующие вспомогательные вещества, также могут необязательно присутствовать.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения имеют содержание ранолазина приблизительно выше 50 вес.% и приблизительно до 95 вес.% или более, более предпочтительно приблизительно между 70 и 90 вес. %, и наиболее предпочтительно приблизительно от 70 до 80 вес.%; содержание рН-зависимого связующего вещества находится между 5 и 40%, предпочтительно между 5 и 25%, и более предпочтительно между 5 и 15%; остальное количество лекарственной формы составляют рН-независимые связующие вещества, наполнители и другие необязательные наполнители.

Особенно предпочтительные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоят по существу из компонентов, представленных в таблице А.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть получены следующим образом: ранолазин, рН-зависимое связующее вещество и любые необязательные наполнители тщательно смешивают (сухое смешение). Смешанную сухим способом смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляют на смешанный порошок. Гранулированный материал сушат, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими веществами (такими, как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащего до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки, содержащие ранолазин, могут быть покрыты необязательным пленкообразующим агентом для идентификации, маскировки вкуса и улучшения глотания. Пленкообразующий агент обычно будет присутствовать в количестве, лежащем в интервале между 2 и 4% из расчета на вес таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и к ним относятся гидроксипропилметилцеллюлоза, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилатный сополимер - Eudragit^® Е - Rohm Pharma) и другие подобные материалы. Такие пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красящие вещества, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно имеют достаточную твердость, чтобы выдерживать сжатие в 8 Кр. Размер таблетки будет зависеть главным образом от количества ранолазина в таблетке. Таблетки будут содержать от 300 до 1100 мг свободного основания ранолазина. Предпочтительно таблетки будут содержать количество свободного основания ранолазина в интервале 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.

Для того чтобы повлиять на скорость растворения, время, в течение которого порошок, содержащий ранолазин, смешивается во влажном состоянии, контролируется. Предпочтительно суммарное время смешения порошка, например, время в течение которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет находиться в интервале от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы извлекают из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем для сушки приблизительно при 60^oС.

Неожиданно было установлено, что с помощью таких способов получают препараты ранолазина с пролонгированным действием, которые обеспечивают низшие максимальные уровни ранолазина в плазме и все еще эффективные концентрации ранолазина в плазме в течение до 12 часов и более после введения, когда ранолазин используется в виде его свободного основания, а не в виде более фармацевтически обычного дигидрохлорида ранолазина или другой соли и эфира. Использование свободного основания дает, по меньшей мере, одно преимущество: долю ранолазина в таблетке можно увеличить, так как молекулярный вес свободного основания ранолазина составляет только 85% от молекулярного веса дигидрохлорида ранолазина. Таким образом, доставка эффективного количества ранолазина достигается при ограничении физического размера стандартной лекарственной формы.

Другое преимущество препаратов ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоит в том, что их получают с помощью процесса, в котором по существу используется в качестве растворителя только вода и в котором применяются стандартные технологические методики и оборудование.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе аритмии вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда; для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, в том числе кардиоплегии, гипоксического или реперфузионного повреждения сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, и ишемии; и заболевания периферической артерии, такого как перемежающаяся хромота (синдром Шарко). Наиболее предпочтительно, чтобы лекарственный препарат с пролонгированным действием использовался в качестве противостенокардитического агента для млекопитающих, и наиболее предпочтительно в качестве противостенокардитического агента для человека.

Пероральные лекарственные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения вводятся один, два или три раза в течение 24-часового периода с целью поддержания у больного уровня ранолазина в плазме выше порогового терапевтического уровня и ниже максимально переносимых уровней, приблизительно между 550 и 7500 нг основания/мл. Это соответствует количеству дигидрохлорида ранолазина, лежащему в интервале приблизительно от 644 до 8782 нг/мл. Кроме того, выбор времени перорального глотания пероральной лекарственной формы ранолазина необходимо регулировать, чтобы гарантировать, что уровни ранолазина в плазме не превысят приблизительно 7500 нг основания/мл, и предпочтительно так, чтобы уровень ранолазина в плазме не превышал приблизительно 5000 нг основания/мл, и наиболее предпочтительно так, чтобы он не превышал 3800 нг основания/мл. В некоторых случаях может быть полезным ограничить максимальный уровень ранолазина в плазме до не более чем приблизительно нг основания/мл. В то же время, остаточные уровни ранолазина в плазме предпочтительно не должны падать ниже приблизительно 1000 нг/основания/мл и в некоторых случаях не должны опускаться ниже 1700 нг основания/мл.

Для того чтобы получить предпочтительный уровень ранолазина в плазме приблизительно от 1000 до 3800 нг основания/мл, предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина, описанные в изобретении, вводились один или два раза в день. Если лекарственную дозу вводить два раза в день, то предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина вводились приблизительно с двенадцатичасовыми интервалами.

Кроме приготовления и введения пероральных лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения способом, который регулирует уровни ранолазина в плазме, также важно свести до минимума разницу между максимальными и остаточными уровнями ранолазина в плазме. Максимальные уровни ранолазина в плазме обычно достигаются приблизительно через 30 минут - 8 часов или более после глотания лекарственной формы, тогда как остаточные уровни ранолазина в плазме достигаются приблизительно к времени глотания следующей по схеме приема лекарственной формы. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы с пролонгированным действием настоящего изобретения вводились таким способом, который создает максимальный уровень ранолазина не более чем в 8 раз больше, чем остаточный уровень ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше, чем остаточный уровень, и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше, чем остаточный уровень ранолазина.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения обеспечивают терапевтическое преимущество сведенных до минимума различий концентраций ранолазина в плазме, допуская в большинстве случаев введение дважды в день. Препарат может быть введен отдельно или (по меньшей мере, вначале) в сочетании с препаратом немедленного действия, если желательно быстрое достижение терапевтически эффективной концентрации в плазме, или с помощью растворимых препаратов IV и пероральных лекарственных форм.

Следующие Примеры иллюстрируют изобретение, но их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем формулы изобретения.

ПРИМЕРЫ
В этих Примерах подробно описаны способы изготовления лекарственных форм ранолазина, а также опыты, проведенные с целью оценки эффективности введения ранолазина и эффективности. Для всех этих Примеров необходимо отметить, что:
(1) Пероральные дозы препарата с немедленным действием (НД) давались в виде капсул или таблеток дигидрохлорида и представлены из расчета на дигидрохлорид.

(2) Пероральные дозы препарата с пролонгированным действием (ПД) давались в виде таблеток основания ранолазина и выражены из расчета на его основание.

(3) При сравнении в одном и том же исследовании препаратов с НД и ПД дозы выражены из расчета, как на основание, так и на дигидрохлорид. Коэффициент пересчета дигидрохлорида на основание составляет 0,854 (например, 400 мг дигидрохлорида х 0,854=342 мг эквивалента свободного основания).

(4) Концентрации в плазме и фармакокинетические параметры выражены в виде концентраций свободного основания.

ПРИМЕР 1
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с немедленным действием (НД). Порошки дигидрохлорида ранолазина (4000 г), микрокристаллической целлюлозы (650 г), поливинилпирролидона (100 г) и натриевой соли кроскармеллозы (100 г) тщательно смешивают друг с другом в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65 и затем при перемешивании добавляют достаточное количество воды, чтобы образовался гранулированный материал. Гранулированный материал сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают со стеаратом магния (100 г). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы до веса, например, 500 мг ранолазина на капсулу для достижения дозы 400 мг дигидрохлорида ранолазина (эквивалентной 342 г свободного основания ранолазина) на капсулу, но возможно заполнение и до насыпного веса от 30 до 400 мг дигидрохлорида ранолазина.

ПРИМЕР 2
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с пролонгированным действием (ПД).

Препарат ранолазина с пролонгированным действием (ПД), обозначаемый как Препарат-ПД А и содержащий рН-зависимые и рН-независимые связующие вещества, получают путем смешения порошков Ранолазина (2500 г), сополимера метакриловой кислоты, Тип С (Eudragit^® L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 г), микрокристаллической целлюлозы (Avicel^®) (100 г) (710 г) и поливинилпирролидинона, которые тщательно смешивают в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65. Смесь гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде и к влажной массе добавляют 30%-ную водную дисперсию сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit^® NE 30D - Rohm Pharma) (1667 г.). Полученные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы (100 г) и со стеаратом магния (50 г). Смесь прессуют в таблетки весом 684 мг с помощью таблетирующей машины Manesty В, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 342 мг. Этот препарат обозначают как Препарат-ПД А.

Препарат-ПД В получают таким же способом, что и препарат-ПД А, за исключением того, что количество Eudragit^® L 100-55 уменьшают до 500 г и Eudragit^® NE 30 заменяют 40%-ной водной дисперсией сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit^® NE 40 D - Rohm Pharma) (2500 г). Полученный препарат-ПД содержит 342 мг свободного основания ранолазина на одну таблетку.

Для получения препарата-ПД С свободное основание ранолазина (342 мг) смешивают с микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидиноном К25, гранулируют с использованием воды, сушат и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки и покрывают энтеросолюбильным покрытием.

Препарат-ПД D, содержащий только рН-зависимое связующее вещество, получают путем тщательного смешения ранолазина
(7500 г), Eudragit^® L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметил-целлюлозы (Methocel^® E5 - источник) (200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel^®) (1060 г). Смешанные порошки гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (1900-2500 г). Гранулированный продукт сушат и просеивают, смешивают со стеаратом магния (200 г) и прессуют, например, в таблетки весом 667 мг, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 500 мг. На таблетки наносят покрытие путем распыления в 24-дюймовой цилиндрической тарелочной машине для нанесения покрытия Accelacota^® раствора покрывающей пленки OPADRY до увеличения веса на 2-4%. Растворы покрывающей пленки OPADRY различных цветов являются коммерческими продуктами фирмы Colorcon, West Point, PA.

Постадийная методика получения Препарата-ПД D:
а) Смешать друг с другом ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, метакрилатный сополимер (Тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с использованием подходящего смесителя.

б) Растворить гидроксид натрия в очищенной воде.

в) Используя подходящее оборудование для гранулирования, медленно добавить к смеси при постоянном перемешивании раствор гидроксида натрия. Если необходимо, добавить дополнительную аликвоту воды.

г) Продолжить перемешивание до достижения дополнительного объединения массы. Добавить при необходимости еще одну аликвоту воды.

д) Высушить гранулированный материал в сушилке с псевдоожиженным слоем.

е) Просеять высушенные гранулы через подходящую мельницу.

ж) Добавить стеарат магния к просеянным гранулам и смешать друг с другом.

з) Пропустить гранулированный материал через ультразвуковое устройство с охлаждением (chilsonator), если это необходимо.

и) Спрессовать гранулы в таблетки с использованием соответствующим образом отрегулированного оборудования.

к) Диспергировать порошок OPADRY в воде и нанести пленочное покрытие с помощью соответствующим образом отрегулированного оборудования для нанесения покрытия до обычных 2-4 вес.%.

л) Отполировать с использованием карнаубского воска с использованием обычного уровня 0,002-0,003 вес.%.

ПРИМЕР 3
В этом опыте обобщены результаты исследования, опубликованные в Circulation 90: 726-734 (1994), которые показали, что ранолазин неэффективен как противостенокардитический агент и противоишемический агент, когда он используется в виде Препарата-НД Примера 1.

В исследовании принимали участие пациенты с устойчивой стенокардией. Прием любых предшествующих лекарств против стенокардии прекращали под медицинским наблюдением. Триста девятнадцать пациентов получали однократное слепое плацебо в течение до 18 дней и 318 прекращали физические упражнения из-за стенокардии средней тяжести, имели признаки ишемии миокарда ≥ 1-мм понижение ST сегмента) и были распределены случайным образом в одну из четырех экспериментальных групп, которым вводили: ранолазин.2HCl, 30 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 60 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 120 мг, три раза в день (n=78); и плацебо, три раза в день (n=79). После введения доз 30, 60 и 120 мг три раза в день средние максимальные концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 1 час после приема дозы составляли соответственно 94, 219 и 510 нг/мл, а средние остаточные концентрации ранолазина в плазме через 8 часов после введения дозы составляли соответственно 18, 37 и 90 нг/мл.

Через 4 недели фазы двойного слепого исследования ограничиваемые симптомами тесты на переносимость однообразной физической нагрузки были повторены через 1 час (тест при максимальной концентрации) и через 8 часов (тест при остаточной концентрации) после введения исследуемого лекарства. Общая продолжительность физической нагрузки при основном состоянии (±ср. квадратичная ошибка) составляла 5,9±0,2 минуты для группы, получавшей плацебо, и 6,4±0,3, 5,9±0,3 и 6,6±0,2 минуты соответственно для групп, принимавших ранолазин в дозах 30, 60 и 120 мг (Р=НД - не достоверно). Через 4 недели двойного слепого лечения в сравнении с основными значениями через 1 час после введения изучаемого лекарства (максимальный эффект) суммарная продолжительность физической нагрузки (±ср.кв. ошибка) увеличилась на 0,45±0,2 минуты в группе, получавшей плацебо, и на 0,3±0,2, 0,6±0,2 и 0,5±0,2 минуты соответственно для групп, получавших ранолазин в дозах 30, 60 и 120 мг (плацебо относительно ранолазина, Р=НД). Время до 1-мм понижения SТ-сегмента при основном значении было сходным в четырех группах и через 4 недели лечения в каждой группе увеличивалось значительно на сходные величины через 1 час после введения лекарства. Аналогичные изменения были отмечены для времени начала стенокардии. Через 8 часов после введения лекарства (остаточный эффект) никаких различий в суммарной продолжительности физической нагрузки или любых других физических переменных не наблюдалось между группами, получавшими плацебо, и группами, получавшими ранолазин. По сравнению с основными значениями число приступов стенокардии в неделю, а также число и продолжительность острых ишемических приступов за 48 часов во время наблюдения по Холтеру уменьшалось существенно на сходные величины в группе, получавшей плацебо, и группах, принимавших ранолазин.

Полученные результаты показывают, что лечение с помощью ранолазин.2HCl в дозах 30, 60 и 120 мг при схеме "три раза в день" не превосходит плацебо. Исследование также не выявило положительного действия аналогичных доз ранолазина ни на ишемию миокарда, ни на физическую активность или приступы стенокардии при ежедневной деятельности больных стенокардией.

ПРИМЕР 4
В этом Примере на большой группе больных стенокардией проведена оценка безопасности и противоишемического действия высоких концентраций ранолазина в плазме, а также определена продолжительность любого из эффектов при устойчивом режиме введения лекарства два раза в день и три раза в день. В этом Примере пациенты с хронической постоянной стенокардией, которые легко реагируют на обычные лекарственные средства против стенокардии, подвергались лечению с использованием трех схем введения ранолазина.2HCl: 267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день и 400 мг три раза в день в виде Препаратов-НД Примера 1. Параметры тестирования на физическую нагрузку и концентрации свободного основания ранолазина определяют при максимальной и остаточной концентрации в плазме.

Способы
Исследование включает двойную слепую, контролируемую плацебо со случайной выборкой фазу лечения с использованием 4-х курсов лечения (плацебо; ранолазин. 2HCl, 400 мг, два раза в день; ранолазин.2HCl, 267 мг, три раза в день; и ранолазин. 2HCl, 400 мг, три раза в день), 4-х последовательностей лечения и 5-ти двойных слепых периодов лечения при длительном периоде планирования опыта по схеме латинского квадрата на предварительно подготовленных к исследованию пациентах, которые легко реагируют на известное лечение стенокардии и имеют устойчивую продолжительность физической нагрузки.

Кандидатами для исследования считаются больные с хронической постоянной стенокардией продолжительностью, по меньшей мере, 3 месяца, которые реагируют на обычное лечение стенокардии. Кроме того, больные должны иметь электрокардиографические признаки вызываемой физической нагрузкой ишемии, основанные на горизонтальном или отклоняющемся вниз понижении ST-сегмента в ≥ 1 мм, которое удерживается в течение 3 последовательных сокращений во время проведения теста на физическую нагрузку, и электрокардиограмму, интерпретации которой не мешают изменения ST-сегмента. Последний критерий фактически исключает больных с гипертрофией левого желудочка, предвозбуждением, нарушениями проводимости или пейсмекера ритма. Другими исключающими критериями являются непостоянная стенокардия или инфаркт миокарда в пределах предшествующих трех месяцев, сердечная недостаточность, относимая Нью-йоркской кардиологической ассоциацией к Классу III или IV, значительный порок сердечного клапана или врожденный порок сердечного клапана, который не был исправлен, потребность в дигоксине или лечении длительно действующими нитратами, лабильный сахарный диабет или другие серьезные состояния, которые могли бы запутать последующую оценку.

Указанные схемы введения ранолазина.2HCl с немедленным действием (267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день, 400 мг три раза в день) и плацебо проводят во время фазы лечения. Больным дают одну капсулу, содержащую или 267 мг или 400 мг дигидрохлорида ранолазина, или плацебо в 8:00 утра, 4:00 вечера, 8: 00 вечера и 12:00 утра. Все капсулы идентичны по внешнему виду. Больных распределяют случайным образом в одну из 4 последовательностей лечения, определяя 25% больных в каждую из последовательностей. Каждое лечение назначается на одну неделю при одном лечении, повторяемом во время пятого недельного периода.

С целью подготовки к проведению исследования больные, получающие их обычные медикаменты против стенокардии, проходят отборочный тест на однообразную физическую нагрузку (пробу на переносимость физической нагрузки, ТПФН-1) с использованием методики Брюса, модифицированной Шефилдом. Если время начала стенокардии составляет ≥ 3, но ≤ 13 минут, лекарство против стенокардии отклоняют и начинают лечение с использованием разового слепого плацебо. Через 1-2 недели пациенты снова проходят тест на переносимость физической нагрузки (ТПФН-2). Если время начала стенокардии снижается на 1 минуту по сравнению с ТПФН-1, пациент, как считается, выдерживает первый квалификационный тест на физическую нагрузку. Если уменьшение времени до начала стенокардии не составляет > 1 минуты, второе лекарство против стенокардии может быть отклонено и повторена описанная выше последовательность. Если необходимо, то третье лекарство против стенокардии может быть отклонено в соответствии с этой методикой в подходящем для пациента порядке. Длительно действующие нитраты всегда отклоняют первыми; бета-блокаторы и кальциевые антагонисты могут быть отклонены в любом порядке в случае пациентов, не получающих длительно действующие нитраты. После успешного выполнения пациентом первого квалификационного теста на переносимость физической нагрузки (ТПФН-2) проводят второй квалификационный тест (ТПФН-3), при котором время до начала стенокардии должно быть в пределах±15% от времени, наблюдаемом при ТПФН-1. Кроме того, каждый из успешно выполнивших ТПФН должен иметь электрокардиографические признаки ишемии (≥1 мм горизонтального или отклоняющегося вниз понижения ST-сегмента в течение 3 последовательных сокращений). Больные, отвечающие этим критериям, принимали участие в исследовании.

После каждого недельного периода больных направляли в лабораторию для оценки физических параметров утром, по меньшей мере, через 1 час после легкого завтрака, для проведения теста на переносимость физической нагрузки. Это условие моделирует ТПФН при остаточной концентрации; ТПФН при остаточной концентрации проводят в одно время дня для каждого пациента. После завершения ТПФН при остаточной концентрации пациент получает следующую запланированную дозу слепого медикамента из блистерной упаковки, используемой на этой неделе. Другой ТПФН проводят через 1 час после введения дозы лекарства. Это условие моделирует ТПФН при максимальной концентрации. Образцы крови отбирают при остаточной (приблизительно через 8 часов после введения лекарства) и при максимальной (через 1 час после введения лекарства) концентрации. В течение всего исследования регулярно проводят другие стандартные лабораторные тесты.

Кровяное давление (с помощью манжеты для измерения давления) и частоту сердечных сокращений проверяют перед всеми ТПФН, во время проведения ТПФН, в течение последней минуты каждой стадии теста, при начале стенокардии, в точке максимальной физической нагрузки и во время восстановления (каждую минуту в течение 4-х минут, затем каждые 5 минут до тех пор, пока значение не вернется к основному значению). Частоту сердечных сокращений контролируют постоянно и стандартные электрокардиограммы с 12 отведениями записывают непосредственно перед физической нагрузкой пациента, выполняющего однообразные физические упражнения, в конце каждой стадии упражнений, при максимально переносимой физической нагрузке и по окончании физических упражнений.

Средние значения времени при однообразных физических упражнениях для 3 изучаемых физических переменных во время приема плацебо и при различных схемах введения доз ранолазина (ранолазин-плацебо) для всех больных при максимальной и остаточной концентрациях обобщены ниже в Таблице 2.

При максимальных концентрациях ранолазина в плазме все ТПФН-ишемические параметры пролонгированы в сравнении с плацебо, причем это наиболее заметно для времени до начала 1-мм понижения SТ-сегмента. При анализе по всем больным увеличение времени до начала стенокардии в сравнении с плацебо лежит в интервале от 0,32 до 0,39 минут (р≤0,01) и времени до начала 1-мм понижения SТ-сегмента лежит в интервале от 0,28 до 0,41 минуты (р≤0,02) для каждой из 3 схем введения ранолазина и всех объединенных схем. Также общая продолжительность физической нагрузки значительно возрастает в случае всех объединенных схем и отмечены тенденции аналогичного направления и величины для каждой схемы введения лекарства. В анализе согласно прописи каждый из 3 параметров ТПФН был пролонгирован (р≤0,01) в случае всех объединенных схем введения ранолазина. Все отдельные схемы введения доз ранолазина значительно продлевали время до 1-мм понижения ST-сегмента и незначительные тенденции аналогичного направления и соотношений найдены для времени начала стенокардии и продолжительности физических упражнений. В целом результаты анализа согласно прописи, за исключением величины эффекта, как оказалось, несколько выше результатов, полученных при монотерапии.

При остаточных концентрациях в плазме ранолазин имеет меньшее влияние на параметры теста на переносимость физической нагрузки. Результаты анализа по всем больным и анализа согласно прописи сравнительно совместимы, показывая тенденции к увеличению времени физической нагрузки. Но только время до 1-мм понижения SТ-сегмента для всех объединенных схем введения ранолазина при анализе по всем больным имеет статистическую значимость.

Ввиду более явных повышений параметров физической нагрузки, наблюдаемых при монотерапии с использованием ранолазина, проанализированы реакции на ранолазин среди пациентов, получавших различные сопутствующие противостенокардитические медикаменты. Такие post-hoc анализы проведены на данных при максимальной концентрации ранолазина, когда эффект улучшения времени физической нагрузки наиболее очевиден. Так как длительно действующие нитраты были отклонены первыми во время проведения однократной слепой квалификационной фазы, ни один пациент, получавший длительно действующие нитраты, не попал на двойное слепое лечение. Из больных, имевших максимальные данные по эффективности, 34% (107/312) больных получали бета-блокаторы во время двойного слепого лечения и 24% (75/312) получали кальциевые антагонисты.

Параметры теста на физическую нагрузку улучшались при максимальных концентрациях ранолазина (ранолазин-плацебо), независимо от того, принимали или не принимали больные бета-блокаторы. Эти улучшения были немного больше по величине у 205 больных, не принимавших бета-блокаторы, по сравнению со 107 больными, которые принимали бета-блокаторы. Но различия между больными, принимавшими бета-блокаторы, и больными, не принимавшими их, не достигали статистической значимости в случае любого из параметров физической нагрузки. У пациентов, не принимавших бета-блокаторы, все параметры физической нагрузки были лучше значительно при каждой из 3 схем введения ранолазина и также для всех объединенных схем введения ранолазина. Аналогичные тенденции наблюдаются у меньшего количества больных, принимавших бета-блокаторы. Анализ данных по физической нагрузке для больных, принимавших кальциевые антагонисты, в сравнении с больными, не принимавшими кальциевые антагонисты, приводит к таким же выводам.

Ниже в Таблице 3 обобщены данные по максимальным и остаточным концентрациям ранолазина в плазме из расчета на ди-гидрохлорид ранолазина по всем больным с учетом пола и для каждой схемы введения лекарства.

Средние значения максимальных концентраций в плазме лежат в интервале от 1346 до 2128 нг/мл из расчета на свободное основание ранолазина. Схема введения 400 мг три раза в день ассоциируется с наиболее высокими концентрациями ранолазина в плазме. Средние значения остаточных концентраций в плазме находятся в интервале от 235 до 514 мг/мл. Средние значения максимальных концентраций в плазме отчасти выше у женщин, чем у мужчин, но различия в значениях остаточных концентраций в плазме в зависимости от пола отсутствует.

При максимальных концентрациях ранолазина в плазме нет статистически достоверной разницы между любой из схем введения дозы ранолазина и плацебо в случае двойного продукта. Аналогично, при остаточных концентрациях ранолазина в плазме отсутствует статистически достоверная разница между 3 схемами введения ранолазина и плацебо при анализе согласно прописи при стоянии или максимальной физической нагрузке для двойного продукта.

Результаты этого исследования подтверждают то, что ранолазин является эффективным противостенокардитическим и противоишемическим соединением для больных с хронической постоянной стенокардией. При максимальных концентрациях в плазме три использованные схемы введения ранолазина увеличивали время до начала стенокардии и продолжительность физической нагрузки, а также время до 1-мм понижения SТ-сегмента в среднем приблизительно на 0,33 минуты в сравнении со временем, наблюдаемом в случае плацебо. Улучшения физических параметров наблюдаются в данном исследовании не только у больных, получавших сопутствующее лечение стенокардии (например, бета-блокаторами или кальциевыми антагонистами), но также и в подгруппе, которая подвергалась монотерапии ранолазином. У последних больных лечебный эффект, как оказалось, был несколько выше по величине. Это подтверждает тот факт, что ранолазин также может быть использован при монотерапии больных хронической постоянной стенокардией.

Гемодинамические выводы указывают на то, что улучшения физических параметров при максимальных концентрациях ранолазина в плазме не связаны с изменениями кровяного давления или частоты сердечных сокращений. Негемодинамический механизм действия ранолазина, следовательно, отличается от механизма действия других противостенокардитических лекарств, которые в настоящее время находят клиническое применение.

Особенно важно то, что мы документально подтвердили, что противостенокардитическое и противоишемическое действие изученного препарата ранолазина с немедленным действием не сохраняется в течение всего интервала между приемами лекарственного средства. Хотя время до начала понижения ST сегмента ишемического типа значительно продлевается и тенденции аналогичного направления отмечены для параметров теста на физическую нагрузку, эффект был минимальным при остаточных концентрациях ранолазина в плазме. Средние значения концентраций свободного основания ранолазина в плазме лежат в интервале от 1346 до 2128 нг/мл, тогда как средние значения остаточных концентраций в плазме лежат в интервале от 235 до 514 нг/мл. Очевидно, что более высокие средние значения концентраций в плазме, наблюдаемые при максимальном значении, связаны со значительными клиническими противостенокардитическими и противоишемическими эффектами, тогда как при концентрациях, наблюдаемых при минимальном уровне, такой связи нет.

Исходя из результатов настоящего эксперимента можно заключить, что пороговая концентрация свободного основания ранолазина в плазме для проявления противоишемической активности, определяемой во время теста на переносимость физической нагрузки, по-видимому, находится приблизительно около 550 нг/мл. Кроме того, вероятно, что концентрации ранолазина в плазме должны поддерживаться около или выше порогового значения в течение всего интервала между приемами лекарственного средства, чтобы гарантировать противостенокардитическую и противоишемическую активность при физической нагрузке во всем этом интервале.

Ранолазин также хорошо переносим при концентрациях в плазме, достигаемых в настоящем исследовании. По степени проявления отрицательных эффектов нет различий между схемами введения ранолазина и плацебо и не отмечено связанных с лекарством изменений в интервалах ЭКГ или комплексной морфологии. Кроме того, отсутствуют существенные клинические изменения концентрации глюкозы в крови, тестов на липидное число и функции печени, что подтверждает тот факт, что метаболическое влияние ранолазина не распространяется на системную глюкозную регуляцию или липидный метаболизм.

Ранолазин улучшает физические параметры без заметного влияния на частоту сердечных сокращений и кровяное давление больного хронической постоянной стенокардией. Вероятно, что должна быть достигнута пороговая концентрация ранолазина в плазме приблизительно около 550 нг/мл, чтобы обнаружить такие противостенокардитические и противоишемические эффекты. Ранолазин хорошо переносится в широком интервале концентраций в плазме. Оправдано дополнительное исследование с использованием больших доз препарата с пролонгированным действием, чтобы полностью оценить новый взгляд на метаболизм при лечении ишемии.

ПРИМЕР 5
I. Сравнение in vitro Препарата с НД и Препаратов с ПД
Препарат с НД, приготовленный в соответствии с Примером 1, и Препараты с ПД, приготовленные в соответствии с Примерами 2А-2С, испытаны на приборе для изучения растворения USP Apparatus 2 с использованием 900 мл 0,1 М соляной кислоты в качестве растворяющей жидкости для моделирования растворения в желудке.

Результаты, приведенные в Таблице 4, показывают, что Препарат с НД полностью растворяется в течение не более чем 0,5 часа (как и ожидается в случае препарата с немедленным действием), Препараты с ПД А, В и С имеют более длительное растворение при низком значении рН, что желательно для препаратов с пролонгированным действием.

II. Сравнение in vivo Препарата с НД и Препаратов с ПД
Разовые дозы Препарата с НД, приготовленного в соответствии с Примером 1, и Препаратов с ПД А и В, приготовленных в соответствии с Примером 2, были даны одиннадцати здоровым добровольцам, и концентрации ранолазина в их плазме измерялись через 0, 20, 40, 60, 90 и 120 минут, ежечасно до 6 часов, каждые два часа до восемнадцати часов и через двадцать четыре часа после введения (только для Препаратов с ПД). Полученные результаты представлены ниже в Таблице 5.

Из данных Таблицы 5 очевидно, что Препараты-ПД А, В и С настоящего изобретения имеют растворимость, которая делает их приемлемыми для введения ранолазина два раза в день.

ПРИМЕР 6
В этом Примере подробно описано спланированное с перекрыванием исследование разовой возрастающей дозы, в котором оценивается безопасность и фармакокинетический профиль пероральной разовой дозы Препарата с ПД свободного основания ранолазина Примера 2D. Людей делят на три группы. Группа 1 принимает 500, 750 и 1000 мг ранолазина-ПД. Группа 2 получает 1250 и 1750 мг ранолазина-ПД. Группа 3 получает 1500 и 2000 мг ранолазина-ПД. Каждая группа также имеет фазу приема плацебо со случайной выборкой. Средние фармакокинетические параметры после пероральных разовых доз ранолазина-ПД представлены ниже в Таблице 6.

Фармакокинетические результаты, представленные в Таблице 6, показывают, что ранолазин медленно высвобождается из препарата с ПД и поэтому абсорбция ранолазина ограничена скоростью растворения. Это приводит к пролонгированным профилям (концентрация лекарства в плазме)/время, наблюдаемым при всех уровнях доз с максимальными концентрациями в плазме через 4-6 часов после введения дозы. В интервале доз от 500 до 2000 мг средние значения С_макc и ППК_0-30 час увеличиваются приблизительно пропорционально дозе, хотя оказалось, что есть некоторые отклонения от пропорциональности в Группе 2.

ПРИМЕР 7
В этом Примере подробно описано двойное слепое контролируемое плацебо спланированное с перекрыванием исследование на добровольцах многократной возрастающей дозы с целью оценки введения лекарства два раза в день. Шести человекам давали 4 дня препарат ранолазина с ПД, приготовленный в соответствии с Примером 2D, в дозах 500, 750 и 1000 мг два раза в день, после чего следовала утренняя доза на 5 день. Фармакокинетические результаты представлены ниже в Таблице 7.

В соответствии с данными Таблицы 7, ранолазин медленно высвобождается из препарата с ПД и поэтому фармакокинетика ограничена скоростью растворения. Это приводит к продленным профилям (концентрация лекарства в плазме)/время с максимальными уровнями в плазме, наблюдаемыми через 2-4 часа после введения дозы.

Полученные результаты показывают, что полезные уровни ранолазина в плазме человека могут быть достигнуты путем введения препарата с ПД по схеме приема два раза в день.

ПРИМЕР 8
В этом Примере проведена оценка безопасности и переносимости введения препаратов рацемического свободного основания ранолазина Примера 2D. Также определены отдельные и средние концентрации рацемического ранолазина и его энантиомеров, (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамида.

Исследование проводят с использованием возрастающих доз лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием. До и в интервалах во время и после периода введения лекарства отбирают образцы крови для проведения оценки на содержание ранолазина и в продолжение всего опыта проверяют кровяное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ и симптомы. Обобщенные данные рассматриваются после каждой фазы до проведения следующей фазы исследования.

Восемь человек, все здоровые добровольцы мужского пола возрастом от 18 до 40 лет, начали и закончили исследование и были в распоряжении для проведения фармакокинетического анализа и оценки безопасности. Каждый человек получал дозы различных типов свободного основания ранолазина в форме таблеток с пролонгированным действием, в том числе таблетки на 500 и 750 мг или с подобранным плацебо, как необходимо (2х750 мг плюс 1х500 мг), чтобы получить стандартные пероральные дозы 1500 и 2000 мг.

На каждой фазе: одна доза два раза в день в течение четырех дней с разовой дозой на 5 день. На 5 день у каждого добровольца оценивали полный фармакокинетический профиль, включая кровяное давление в положении лежа на спине и вертикальном положении (КД) и частоту сердечных сокращений, ЭКГ, отрицательные эффекты, клиническую биохимию и гематологические результаты, результаты исследования мочи.

Стабильную стадию оценивают для каждого уровня доз с использованием С_48час, С_72час и С_96час и логарифмически преобразованных данных путем ковариационного анализа и оценки, значительно ли отличается коэффициент для времени (определяется как р<0,05) от 0. Такие исследования проводятся с использованием двустороннего t-анализа с учетом отклонения от ANOVA моделей. Стабильную стадию также оценивают путем сравнения значений C_48час, С_72час и С_96час с использованием ANOVA модели для смешанных эффектов и не преобразованных и логарифмически преобразованных данных. Для гемодинамических параметров средние значения в первый день до обработки дозой и данные на пятый день сравнивают по всем видам обработки посредством двухсторонних t-анализов с оценкой отклонения от ANOVA моделей для смешанных эффектов. Для сравнения схем лечения рассчитывают доверительные интервалы 90 и 95%. Для множественных сравнений корректировка данных не проводится.

Средние значения и стандартные отклонения фармакокинетических параметров свободного основания ранолазина на 5 день подробно представлены ниже в Таблице 8, и цифрами показаны средние значения профилей в плазме. Устойчивые уровни свободного основания ранолазина в плазме, как оказывается, достигаются на 4 день. В пределах интервала между введением лекарства имеет место медленное повышение до максимальных уровней с максимальными значениями t_макс, находящими в интервале от 1 до 6 часов после введения дозы лекарства. Затем уровни медленно понижаются, давая небольшую степень колебаний концентраций в плазме в интервале между введением лекарства. Оказалось, что отсутствуют различия в фармакокинетических параметрах (+)R и (-)S энантиомеров ранолазина после многократного введения препарата с ПД.

У некоторых из испытуемых появилось слишком много симптомов, чтобы завершить измерения КД при дозе ранолазина 1500 мг (n=3 из 8) и 2000 мг (n=2 из 8), обычно через 2-6 часов после введения лекарства. Статистически значимое снижение ортостатического систолического КД отмечено на 5 день при дозе 1500 мг (-9,8 мм рт.ст., 4 часа после введения лекарства) и при дозе 2000 мг (-8,4 мм рт. ст, 6 часов после введения лекарства). Хотя модели неблагоприятных событий аналогичны при приеме и ранолазина и плацебо, головная боль, головокружение и заложенный нос оказались более обычными симптомами в случае ранолазина.

Изобретение относится к области фармации и касается препарата ранолазина. Изобретение заключается в том. что препарат ранолазина с пролонгированным действием содержит однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества для образования пленки, которая обычно нерастворима в водной среде с рН ниже 4,5 и растворима в водной среде с рН выше 4,5. Препарат пригоден для введения ранолазиана два раза в день и может быть использован для регулирования скорости растворения ранолазина и для поддержания уровней ранолазина в плазме человека между 350 и 7500 нг/мл. Изобретение обеспечивает создание лекарственной формы с пролонгированным действием, при этом обеспечивая поддержание препарата в течение по меньшей мере 24 ч. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 9 табл.

1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая по меньшей мере приблизительно 50 вес. % ранолазина и по меньшей мере одно рН-зависимое связующее вещество, которое ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным действием, когда лекарственная форма с пролонгированным действием подвергается воздействию водной среды, имеющей значение рН желудка, и способствует высвобождению терапевтического количества ранолазина в водном растворе, имеющем значение рН выше приблизительно 4,5. 2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что включает не более чем две таблетки на дозу. 3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма со держит приблизительно 50-95 вес.% ранолазина. 4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 70-80 вес.% ранолазина. 5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рН-зависимое связующее вещество выбирают из сополимеров метакриловой кислоты, фталата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата поливинилпирролидина, а также их смесей. 6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рН-зависимое связующее вещество представляет сополимер метакриловой кислоты. 7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что сополимер метакриловой кислоты представляет сополимер метакриловой кислоты типа С (Фармакопея США). 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма включает приблизительно 5-12 вес.% сополимера метакриловой кислоты типа С (Фармакопея США). 9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма включает приблизительно 10 вес.% сополимера метакриловой кислоты. 10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит рН-независимое связующее вещество. 11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что рН-независимое связующее вещество выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поли(мет)акрилатных эфиров, поливинилпирролидона и их смесей. 12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что рН-независимое связующее вещество представляет гидроксипропилметилцеллюлозу. 13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 1-3 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы. 14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 2 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы. 15. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 650-850 мг ранолазина. 16. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 900-1100 мг ранолазина. 17. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 400-600 мг ранолазина. 18. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 300-1000 мг ранолазина. 19. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма представляет прессованную таблетку. 20. Прессованная таблетка, содержащая приблизительно 70-80 вес.% ранолазина, по меньшей мере одно рН-зависимое связующее вещество, выбранное из сополимеров метакриловой кислоты, фталата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата поливинилпирролидина и их смесей, и по меньшей мере одно рН-независимое связующее вещество, при этом прессованная таблетка содержит приблизительно 350-800 мг ранолазина.