ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОР АЛЬДЕГИДРЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АСЕ Российский патент 2003 года по МПК A61K45/06 A61K31/165 A61K38/55 A61P3/10 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, включающим ингибитор альдегидредуктазы (ARI) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), которые применимы для профилактики и лечения осложнений сахарного диабета.

Сахарный диабет является хроническим заболеванием, характеризующимся гипергликемией и осложнениями, которые включают диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую катаракту и тому подобное. Несмотря на то, что различные исследователи изучали независимое применение в подобных условиях ингибиторов АСЕ или ингибиторов альдегидредуктазы, никто не предлагал сочетанную терапию, обеспечиваемую данным изобретением.

Длительное введение ингибитора АСЕ в терапевтически эффективной дозе может быть вредно или вызывать у некоторых пациентов побочные эффекты, например это может приводить к существенному ухудшению функции почек, вызывать гиперкалие-мию, нейтропению, ангионевротический отек, сыпь или диарею, или вызывать сухой кашель. Прием ARI также может вызывать вредные или побочные эффекты при дозе, необходимой для достаточного ингибирования альдегидредуктазы с целью оказания необходимого полезного терапевтического действия. Настоящее изобретение уменьшает количество проблем, связанных с приемом ARI или ингибитора АСЕ, и/или обеспечивает средства для получения терапевтического эффекта, существенно большего, чем эффект, получаемый другим способом при введении каждого средства по отдельности. Кроме того, диабетические осложнения запускают сложный механизм или ряд механизмов, которые инициируют каскад биохимических изменений, которые, в свою очередь, ведут к структурным изменениям. В результате этого группа пациентов может быть иной. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает дополнительное преимущество, которое позволяет специальным образом приспосабливать лечение к нуждам конкретной группы пациентов.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, отличающуюся тем, что включает ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.

Подходящие ингибиторы альдегидредуктазы, пригодные для композиций настоящего изобретения, включают, например, эпалрестат, толрестат, понолрестат, зополрестат, AD-5467, SNK-860, AND-138, AS-3201, зенарестат, сорбинил, метосорбинил, имирестат, миналрестат WAY-121509 и ZD5522 (3',5'-диметил-4'-нитрометилсульфонил-2-(2-толил)ацетанилид, полученный, как описано в Европейской Патентной заявке, публикация 469887, Примеры 3 и 60), или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным ингибитором альдегидредуктазы является, например, ZD5522.

Подходящие ингибиторы АСЕ, пригодные для композиций настоящего изобретения, включают, например, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, либензаприл, моэксиприл, пентоприл, периндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, зофеноприл, церонаприл, эналаприл, индолаприл, лизиноприл, алацеприл и цилазаприл или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным ингибитором АСЕ является, например лизиноприл.

Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию, отличающуюся тем, что содержит любой из определенных выше ингибиторов альдегидредуктазы и любой из определенных выше ингибиторов АСЕ вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. Согласно этому независимые аспекты настоящего изобретения включают также следующие композиции:
(1) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит эпалрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(2) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит толрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(3) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит понолрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(4) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зополрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(5) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AD-5467 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(6) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит SNK-860 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(7) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AND-138 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(8) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AS-3201 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(9) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зенарестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(10) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит сорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(11) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит метосорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(12) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит имирестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(13) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит миналрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.

Предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения отличается тем, что содержит ингибитор альдегидредуктазы ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор АСЕ (включая любые ингибиторы АСЕ, подробно перечисленные выше) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.

Особо предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения отличается тем, что содержит ингибитор альдегидредуктазы ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор АСЕ лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.

Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемыми солями ингибиторов альдегидредуктазы и ингибиторов АСЕ являются соли физиологически приемлемых оснований и/или кислот, хорошо известных специалистам в области фармацевтической технологии. Подходящие соли физиологически приемлемых оснований включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция и магния, соли аммония и соли подходящих органических оснований, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин и триэтаноламин. Подходящие соли физиологически приемлемых кислот включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрогалогениды (в особенности гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты и фосфаты и соли органических кислот.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться стандартным способом, например перорально или парентерально, с использованием общепринятых дозированных форм системного действия, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии, стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций. Эти дозированные формы включают необходимый носитель, наполнитель, смазывающий агент, буфер, разбавитель, антиоксидант, диспергирующий агент или подобное.

В особенности предпочтительны композиции для перорального введения.

Дозы ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ, которые можно вводить в соответствии с настоящим изобретением, зависят от многих факторов, например возраста и веса пациента, тяжести подлежащего лечению состояния, а также способа введения дозированной формы, схемы лечения и желаемого результата и еще от эффективности использованных в данной композиции конкретных веществ, ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Кроме того, необходимо принимать во внимание рекомендованные максимальные суточные дозы ингибиторов АСЕ.

Стандартная дозированная форма препарата, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, от 0,1 до 500 мг ингибитора альдегидредуктазы и от 0,1 до 500 мг ингибитора АСЕ. Предпочтительная стандартная дозированная форма препарата содержит 0,1-100 мг ингибитора альдегидредуктазы и 0,1-100 мг ингибитора АСЕ.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать до шести раз в сутки, обычно 1-4 раза в сутки и, предпочтительно, 1-2 раза в сутки, таким образом обычно вводят дозу ингибитора альдегидредуктазы от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0, 1 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг в сутки, и дозу ингибитора АСЕ от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг в сутки.

Настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ (или продукт, включающий их) для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения осложнений сахарного диабета. В одном аспекте настоящего изобретения ингибитор альдегидредуктазы или его фармацевтически приемлемая соль, и ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемая соль, представлены в смеси в одной фармацевтической дозированной форме. В другом аспекте настоящего изобретения относится к введению отдельных стандартных доз ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ для достижения необходимого терапевтического эффекта. Такие отдельные стандартные дозы можно принимать одновременно или последовательно, как назначит лечащий врач. Предпочтительно принимать оба вещества, ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ, перорально. Настоящее изобретение относится также к средству для лечения осложнений сахарного диабета, отличающийся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активных агентов ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ в количествах, дающих синергический терапевтический эффект.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации фармацевтических композиций для сочетанной терапии осложнений сахарного диабета, комбинации, отличающейся тем, что состоит из фармацевтической композиции, включающей ингибитор альдегидредуктазы, и фармацевтической композиции, включающей ингибитор АСЕ. Конкретные осложнения сахарного диабета включают, например, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию и диабетическую ретинопатию.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ для приготовления фармацевтической композиции с целью использования при лечении осложнений сахарного диабета.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения осложнений сахарного диабета (таких как диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия или диабетическая ретинопатия), при этом терапевтически эффективное количество ингибитора альдегидредуктазы в комбинации с ингибитором АСЕ принимают системным способом, перорально или парентерально. Если подвергающийся лечению пациент имеет нормальное артериальное давление, ингибитор АСЕ вводят в меньшем количестве, чем требуется для снижения кровяного давления. Если подвергающийся лечению пациент имеет повышенное артериальное давление, предпочтительно ингибитор АСЕ вводят в количествах, обычно используемых для лечения гипертензии. Настоящее изобретения относится к новому способу лечения осложнений сахарного диабета и количеству ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ, необходимому для совместного приема при сочетанной терапии, ниже обычно используемых, таким образом сведены к минимуму какие-либо вредные или побочные эффекты.

Эффект фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно оценить, применяя одну или более хорошо известных в практике моделей осложнений сахарного диабета. Фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно применимы для профилактики, замедления развития или восстановления нарушений нервной функции, обнаруженных у больных диабетом, и следовательно, особенно применимы при лечении диабетической невропатии. Это можно показать, например, путем измерения таких показателей, как скорость проводимости нерва, амплитуда нерва, количественная проверка чувствительности, проверка автономной функции и морфометрические изменения. Экспериментально можно провести исследования, аналогичные описанным в Diabetologia, 1992, т.35, стр.12-18 и 1994, т.37, стр.651-663.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики развития болезненных состояний, связанных с ухудшением скорости нервной проводимости, у нуждающихся в таком лечении теплокровных животных (включая человека), который отличается тем, что включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества комбинаций ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ с целью производства лекарственного препарата для использования в лечении или профилактике развития болезненных состояний, связанных с уменьшением скорости нервной проводимости.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ восстановления сниженной скорости нервной проводимости у нуждающихся в таком лечении теплокровных животных (включая человека), который отличается тем, что включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества комбинаций ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ с целью производства лекарственного препарата для использования при восстановлении сниженной скорости нервной проводимости.

Следующие далее неограничительные Примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1.

Подходящие фармацевтические композиции ингибитора альдегидредуктазы (ARI), такого как ZD5522, включают следующее.

Таблетка 1, мг:
ARI - 100
Лактоза Ph.Eur. - 182,75
Кросскармелоза натрия - 12,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 2, мг:
ARI - 50
Лактоза Ph, Eur. - 223,75
Кросскармелоза натрия - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% паста, мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 3, мг:
ARI - 1,0
Лактоза Ph.Eur. - 93,25
Кросскармелоза натрия - 4,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
Капсула 1, мг:
ART - 10
Лактоза Ph.Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
ПРИМЕР 2.

Подходящие фармацевтические композиции ингибитора АСЕ включают следующее.

Таблетка 1.

Ингибитор АСЕ - 100
Кукурузный крахмал - 50
Желатин - 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Стеарат магния - 2,5
Таблетка 2.

Ингибитор АСЕ - 20
Предварительно желатинированный крахмал - 82
Микрокристаллическая целлюлоза - 82
Стеарат магния - 1
ПРИМЕР 3.

Подходящие фармацевтические композиции, содержащие ARI и ингибитор АСЕ, в дозированной форме включают следующее.

Таблетка.

ARI - 70
Ингибитор АСЕ - 10
Кукурузный крахмал - 40
Желатин - 6
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Стеарат магния - 2,0
ПРИМЕР 4.

Пациента, нуждающегося в лечении диабетической невропатии, лечат ZD5522 (70 мг) и лизиноприлом (10 мг) - Каждое соединение вводят два раза в сутки.

ПРИМЕР 5.

Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 19 недель в начале исследования) делят на животных без диабета (обычная контрольная группа) и животных, приобретших диабет в результате внутрибрюшинного введения стрептозотоцина (40-45 мг/кг, растворенного в стерильном физиологическом растворе), Диабет подтверждают через 24 часа путем определения гипергликемии и глюкозурии (Visidex II и Diastix; Ames, Slough, UK). Диабетических крыс еженедельно исследуют и ежедневно взвешивают. Животных отсеивают, если концентрация глюкозы в плазме составляет <20 мМ, или если вес тела постоянно увеличивается более 3 суток. Образцы берут из хвостовой вены или сонной артерии после заключительных экспериментов по определению глюкозы в плазме (способ GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Germany). 6 недель животных не лечат от диабета, после чего группы крыс обрабатывают в течение следующих 2 недель лизиноприлом (0,3 мк/кг в сутки) или ингибитором альдегидредуктазы ZD5522 (0,25 мг/кг в сутки), или комбинацией двух лекарств, растворенных в питьевой воде.

В конце периода обработки крысам делают анестезию посредством внутрибрюшинной инъекции тиобутабарбитона (50-100 мг/кг). В трахею вводят канюлю для искусственной вентиляции, а канюлю в сонной артерии используют для контроля за средним системным кровяным давлением. Измеряют скорость проводимости двигательного нерва (как описал ранее Cameron и др., Diabetologia, 1993, т. 36, стр.299-304) между седалищной выемкой и коленом в нервном ответвлении к большеберцовой передней мышце, которое является типичным для всего седалищного нерва в смысле чувствительности к диабету и результатов лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Скорость проводимости нерва (среднее значение + среднеквадратичное отклонение) составляет 64,4+0,5 м/c у контрольных крыс без диабета и снижается до 50,9±0,5 м/с у необработанных диабетических животных (р<0,001). Лечение лизиноприлом или ZD5522 дает небольшое (~20%), но статистически существенное, увеличение скорости проводимости до 53,9±0,6 (р<0,01) и 53,7±0,3 (р<0,001) м/с соответственно. При совместной обработке скорость проводимости находится внутри диапазона величин для животных без диабета 63,85±0,41 (р<0,001 относительно контрольной диабетической группы). Такое увеличение скорости проводимости существенно больше, чем предсказанное из простого сложения эффектов двух лекарств (56/1 м/с, р<0,0001, t-тест для одного образца).

Предложено: фармацевтическая композиция, включающая ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ при их определенном соотношении для лечения диабетической нейропатии. Новое средство значительно увеличивает скорость нервной проводимости за счет синергидного действия компонентов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 4 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для лечения диабетической нейропатии, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 500 мг ингибитора альдозоредуктазы и от 0,1 до 500 мг ингибитора ангиотензинпревращающего фермента вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор альдозоредуктазы выбирают из эпалрестата, толрестата, понолрестата, зополрестата, AD-5467, SNK-860, AND-138, AS-3201, зенарестата, сорбинила, метосорбинила, имирестата, миналрестата и ZD5522 или их фармацевтически приемлемых солей. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента выбирают из беназеприла, беназеприлата, каптоприла, делаприла, фентиаприла, фозиноприла, либензаприла, моэксиприла, пентоприла, периндоприла, пивоприла, хинаприла, хинаприлата, рамиприла, спираприла, спираприлата, зофеноприла, церонаприла, эналаприла, индолаприла, лизиноприла, алацеприла и цилазаприла или их фармацевтически приемлемых солей. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что ингибитор альдозоредуктазы представляет собой ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента представляет лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль.