СОЕДИНЕНИЕ (7α,17β)-7-МЕТИЛ-17-[(1-ОКСОУНДЕЦИЛ)ОКСИ]ЭСТР-4-ЕН-3-ОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, НАБОР ДЛЯ МУЖСКОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Российский патент 2003 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

Данное изобретение относится к области андрогенных гормонов, более конкретно, к производным тестостерона.

Производные тестостерона известны. Сам по себе тестостерон, природный мужской гормон, имеет много известных недостатков в том, что касается способов введения. Он обладает непродолжительной активностью, нерастворим в обычных фармацевтически приемлемых средах и не очень эффективен. Более эффективный дигидротестостерон (5α-восстановленная форма тестостерона) считается опасным для здоровья, особенно по отношению простаты. До некоторой степени более растворимым производным является ундеканоат тестостерона, который известен в качестве действующего вещества в продукте Andriol^®.
Более эффективными андрогенами являются 7α-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) и родственные соединения, такие как раскрытые во французском патенте 4521 М и в патенте США 5342834. Однако МЕНТ имеет как недостаток плохую растворимость и короткую продолжительность действия.

Необходимы новые андрогенные гормоны, удовлетворяющие, помимо прочего, требованиям, связанным с новыми областями интересов, такими как мужская контрацепция и мужская ГЗТ (гормонозаместительная терапия). Так, например, мужская контрацепция может включать режим введения гормонов, в котором прогестаген служит для достижения контрацептического эффекта, а андроген служит для поддержания конечного пониженного уровня тестостерона. Другая возможность состоит в том, что мужскую контрацепцию осуществляют при помощи только андрогенного гормона. При таком регулярном приеме андрогена требуются андрогены, улучшенные в отношении эффективности и продолжительности действия, и для которых возможен практичный способ введения. Поскольку частое введение нежелательно, имеется потребность в андрогенах, обладающих такими физиологическими свойствами, чтобы их можно было перевести в раствор, в частности в раствор, в котором этот андроген можно ввести путем инъекции, предпочтительно один раз в неделю или реже, или перорально путем принятия капсулы, например, ежедневно. Это означает, что основное желательное свойство для нового андрогена состоит в том, чтобы он обладал улучшенной растворимостью в одной или более фармацевтически приемлемых жидкостях. Еще более желателен андроген, имеющий благоприятную взаимосвязь между эффективностью и растворимостью, поскольку низкоактивного андрогена потребуется растворить большее количество, чтобы получить такую же активность, как у более сильнодействующего андрогена. Это предполагает андроген, обладающий улучшенной относительной "растворенной эффективностью", называемой в дальнейшем ОРЭ, где ОРЭ данного андрогена в данной среде является результатом его андрогенной эффективности по отношению к эффективности природного мужского гормона тестостерона и его растворимости в этой среде относительно растворимости тестостерона.

Целью данного изобретения является представление андрогенного гормона, удовлетворяющего указанным выше требованиям. С этой целью изобретение представляет соединение (7α, 17β)-7-метил-17-[(1-оксоундецил)окси]эстр-4-ен-3-он, имеющее следующую структурную формулу:

Соединение по изобретению также называется ундеканоат 7α-метил-19-нортестостерона, сокращенно ундеканоат МЕНТ.

Соединение по изобретению обладает значительно более лучшей растворимостью, чем можно было ожидать, исходя из известных производных тестостерона. Более того соединение изобретения имеет неожиданно более высокий ОРЭ, чем известные соединения.

Соединение по изобретению можно получить этерификацией 17-ОН группы МЕНТ ундекановой кислотой или ее производными. Этерификацию можно провести с использованием методов, которые хорошо известны в данной области техники, или легко доступны из химической литературы, например, с использованием методов и катализаторов, описанных в Advanced Organic Chemistry, J. March, 4-е изд., с. 1281-1282, 1992. МЕНТ можно получить по описанию патента Франции 4521 М и патента США 5342834.

Изобретение относится также к соединению ундеканоат МЕНТ как лекарственному препарату. Поскольку соединение по изобретению является сильнодействующим андрогеном, его можно использовать, помимо прочего, в мужской контрацепции и гормонозаместительной терапии для мужчин или женщин. Таким образом, изобретение относится также к способу лечения андрогенной недостаточности путем введения мужчине или женщине эффективного количества ундеканоата МЕНТ. Изобретение также заключается в использовании ундеканоата МЕНТ для получения лекарственного препарата для лечения андрогенной недостаточности. В контексте изобретения термин "андрогенная недостаточность" нужно понимать в отношении всех видов заболеваний, расстройств и симптомов, при которых мужчина или женщина страдают от слишком низкого уровня тестостерона, такого как у человека с пониженной функцией половых желез. В частности, андрогенная недостаточность, подлежащая лечению с помощью соединения данного изобретения, заключается в понижении уровня тестостерона, которому подвергается человек мужского пола в результате старения (тогда соединение изобретения используют для гормонозаместительной терапии для мужчин), или когда он подвергается мужской контрацепции. В контексте мужской контрацепции соединение изобретения служит главным образом для нейтрализации эффекта систематической контрацепции мужскими гормонами, при которой стерилизующее средство, такое как прогестаген или ГВЛГ (гормон, выделяющий лютеинизирующий гормон) вводят регулярно, например ежедневно, или его используют в качестве единственного мужского контрацептивного вещества.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим ундеканоат МЕНТ и фармацевтически приемлемый носитель. Так, этот носитель может находиться в твердой или жидкой формах, а композиция может представлять собой дозированную единицу для перорального приема, такую как таблетка или предпочтительно раствор для перорального приема, например, в капсуле. Способы и композиции для приготовления подобных дозированных единиц хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, обычные способы изготовления таблеток и пилюль, содержащих активные ингредиенты, описаны в стандартной ссылке, Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed. , Mack Publishing Company, 1990, см., в частности, часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Соединение можно также вводить через имплантат, пластырь или любое другое подходящее приспособление для непрерывного выделения андрогенной композиции. Предпочтительной дозированной единицей для перорального приема является капсула, содержащая соединение по изобретению, растворенное в жидкой среде, как описано ниже.

Для извлечения максимальной пользы из андрогенной активности соединения предпочтительно введение соединения, растворенного в масле, то есть либо перорально, как описано выше, и особенно путем (внутримышечной) инъекции. Ундеканоат МЕНТ растворим в масляных средах, что делает его особенно подходящим для жидкой фармацевтической композиции, содержащей ундеканоат МЕНТ, растворенный в фармацевтически приемлемом масле. Подходящими маслами являются, например, арахисовое масло, олеиновая кислота, касторовое масло, кунжутное масло и т.п. Предпочтительно арахисовое масло.

В случае инъекции предпочтительным инъекционным устройством является безыгольная инъекционная система, например, такая, как описанная в патенте США 5599302. Для этой цели соединение можно также суспендировать в водной среде, но предпочтительными являются описанные выше растворы в масле. Способы и композиции для приготовления жидкостей, подходящих для парентерального введения, известны в данной области, см. например, Remington, с. 1545 и далее.

Для перорального введения можно использовать любые капсулы, изготовленные из фармацевтически приемлемого материала для стенок. Способы и композиции для изготовления капсул, пригодных для перорального приема, известны в данной области, смотри, например, Remington, с. 1658 и далее. Предпочтительным материалом является пластичный гель (softgel), такой как используемый в капсулах Andriol^®.
Изобретение относится также к способу лечения андрогенной недостаточности у мужчины путем инъекции или перорального приема дозированной единицы эффективного количества ундеканоата МЕНТ, растворенного в фармацевтически приемлемом масле. Кроме того, изобретение состоит в применении ундеканоата МЕНТ для получения лекарственного препарата для лечения андрогенной недостаточности у мужчины путем инъекции эффективного количества ундеканоата МЕНТ, растворенного в фармацевтически приемлемом масле, или путем перорального введения подобного раствора в масле.

Очевидно, что доза и режим введения ундеканоата МЕНТ или его фармацевтической композиции, необходимые для введения, будут зависеть от терапевтического эффекта, которого нужно достичь, и будут меняться от способа введения и возраста и состояния отдельного субъекта, которому нужно ввести лекарственный препарат, и/или конкретного контрацептивного или ГЗТ режима, при котором его используют. Обычные дозы составляют 100 мг или более за три месяца при внутримышечном введении и 50-250 мг, а более предпочтительно - 80 мг в день при пероральном введении.

Изобретение будет в дальнейшем объяснено со ссылкой на следующие примеры.

Пример 1 (7α, 17β)-7-метил- 17-[(1-оксоундецил)окси]эстр-4-ен-3-он
К раствору 1,58 г (7α, 17β)-7-метил-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-она при 0-5^oС прибавили при перемешивании общее количество 2,23 г коммерчески доступного ундеканоил хлорида. Реакционной смеси дали дойти до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После этого добавили лед и после перемешивания еще в течение двух часов реакционную смесь вылили в ледяную воду, содержащую 4 мл конц. Н₂SO₄, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промыли водой, холодным раствором 1н. NaOH и насыщенным раствором соли, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили в вакууме. Остаток подвергли хроматографии на силикагеле. В результате элюирования смесью гептан-этилацетат (4:1) и упаривания получили жирное твердое вещество, которое было собрано. Выход 1,42 г, [α]20D

(17β)-17-[(1-оксоундецил)окси]андрост-4-ен-3-он
"Ундеканоат тестостерона" коммерчески доступен.

Пример 2
Приблизительно 20-30 мг соединения растерли в порошок и затем растворили в настолько малом количестве растворителя, которое необходимо для растворения всех видимых частиц. Растворение довели до конца нагреванием на водяной бане при 50^oС и встряхивании на шейкере Vortex^TM в течение 15 мин. Растворимость вычислили путем определения растворенного количества соединения (в мг) на мл растворителя.

Сравнительный пример
Для определения ОРЭ использовали растворимость и андрогенную эффективность соединения по изобретению и трех контрольных соединений. Результаты приведены в таблицах 1 и 2 в конце описания. Что касается клинически желательных анаболических и антигонадотропных эффектов (андрогенных эффектов), МЕНТ в десять раз более эффективен, чем тестостерон, на крысах (Kumar N. et al, Endocrinology 130: 3677-3683 (1992) и J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 52: 105-112 (1995)) и обезьянах (Cummings D. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 4212-4219 (1998)). ОРЭ определяли следующим образом:

(эффективность соединения по сравнению с эффективностью тестостерона)
Из табл.1 следует, что растворимость ундеканоата МЕНТ в арахисовом масле намного больше, чем растворимость любого из других андрогенов. Растворимость ундеканоата МЕНТ в олеиновой кислоте также больше, чем ожидали, принимая во внимание растворимость известных андрогенов.

Изобретение представляет новый андроген (7α, 17β)-7-метил-17-[(1-оксоундецил)окси] эстр-4-ен-3-он (ундеканоат МЕНТ). Это соединение выгодно отличается от остальных производных тестостерона тем, что обладает хорошей растворимостью в масляных средах. В частности, оно проявляет хорошую растворенную эффективность по сравнению с тестостероном. Соединение особенно подходит для введения путем инъекции. 5 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Соединение (7α, 17β)-7-метил-17-[(1-оксоундецил)окси] эстр-4-ен-3-он (ундеканоат МЕНТ). 2. Ундеканоат МЕНТ в качестве лекарственного средства для контрацепции и гормонозаместительной терапии для мужчин и женщин. 3. Ундеканоант МЕНТ в качестве лекарственного средства для лечения андрогенной недостаточности. 4. Фармацевтическая композиция, проявляющая андрогенное действие, содержащая ундеканоат МЕНТ и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что носитель является жидкостью, в которой растворяется ундеканоат МЕНТ. 6. Набор для мужской контрацепции, включающий средства для введения прогестагена и средства для введения андрогена, отличающийся тем, что последний означает фармацевтическую композицию по п. 5.