ПРОИЗВОДНОЕ 11-(ФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫЙ)ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

Изобретение относится к 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9- диеновому производному, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей его, а также к использованию указанного производного в производстве лекарственного средства.

В технике известны различные производные 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена. Например, в Германском Патенте DE 3307143 описываются стероиды, которые могут нести множество заместителей в 11-м, 13-м, 16-м и 17-м положениях. В соответствии с патентом DE 3307143 указанные стероидные производные обладают выраженным сродством к глюкортикоидному и прогестероновому рецептору, а также обладают достаточным сродством к андрогеновому рецептору. Кроме того, в DE 3307143 показано, что стероидные производные имеют антиглюкокортикоидную активность.

Однако Филиберт с соавт. [Agarwal МК (ed): Antihormones in Health and Disease. Front Honm. Res. Basel, Karger, 1991, vol. 19, pp 1-17] обнаружил, что 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные, раскрытые в DE 3307143, являются in vivo не очень активными глюкокортикоидными стероидами (т.е. 11-(м-метоксифенил)- и 11-(м-метилтиофенил)-производными) или обладают относительно высоким сродством к прогестероновым рецепторам (такие, как 11-(п- метоксифенил)- и 11-(п-метилфенил)- производные). Эти свойства серьезно ограничивают терапевтический потенциал указанных соединений. Так, низкая активность производных in vivo приводит к необходимости вводить высокие дозы при использовании их для лечения. А это скорее всего приведет к повышению частоты развития побочных реакций. Кроме того, высокое сродство к прогестероновым рецепторам может привести к развитию (анти)прогестагенной активности, при которой соединение может проявлять более чем одну (анти)гормональную активность, что, в свою очередь, ограничивает его клиническое применение, особенно при длительной терапии.

Таким образом, имеется потребность в соединениях, обладающих высоким сродством при связывании с глюкокортикоидным рецептором и, кроме того, высокой анти-глюкокортикоидной активностью in vivo, тогда как другие виды гормональной активности, такие как андрогенная и прогестагенная активность, должны быть выражены слабо.

Найдено, что 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные формулы I

где А представляет собой остаток 5-ти- или 6-тичленного кольца, содержащего 2 гетероатома, которые не связаны друг с другом и отбираются независимо из O и S, при этом упомянутое кольцо может быть не обязательно замещено одним или более атомами галогена, или А представляет собой остаток 5-ти- или 6-тичленного кольца, в котором отсутствуют двойные C-C связи, и который содержит 1 гетероатом, отобранный из O и S, при этом указанный гетероатом связан с фенильной группой в позиции, указанной стрелкой, а кольцо может быть не обязательно замещено одним или более атомами галогена; R₁ обозначает H или 1-оксо(1-4C)алкил; R₂ обозначает H, (1-8C)алкил, галоген или CF₃; X отбирается из (H, ОН), O и NOH; а прерывающаяся линия представляет собой возможную связь, демонстрируют специфичное высокое сродство к связыванию с глюкокортикоидным рецептором и обладают высокой активностью in vivo, проявляя преобладающую антиглюкокортикоидную активность.

Соединения не имеют ощутимого сродства к минералокортикоидному, прогестероновому, эстрогеновому и андрогеновому рецепторам, что характерно для тех из них, которые дают побочную реакцию.

11-(Замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные настоящего изобретения могут найти применение для профилактики и лечения глюкокортикоидзависимых заболеваний или симптомов, таких как синдром Кушинга, диабет, глаукома, нарушения сна, депрессия, беспокойство, атеросклероз, гипертензия, ожирение, остеопороз и синдром абстиненции при приеме наркотиков и других смесей.

Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные, в которых гетероатом(ы) представляе(ю)т собой О, а 5- или 6-членное кольцо не обязательно замещено одним или более атомами фтора; R₁ обозначает H; а X обозначает O или NOH.

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются 11-(замещенный фенил) эстра-4,9- диеновые производные, в которых А представляет собой остаток 5-тичленного кольца. В частности, предпочтительны 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные, в которых А содержит 2 гетероатома, являющихся O.

Особенно предпочтительны 11-(замещенный фенил)-эстpa-4,9-диеновые производные, в которых R₂ обозначает метил, а пунктирная линия обозначает связь.

Наиболее предпочтительным соединением является (11β, 17β- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил) эстра-4,9- диен-3-он.

Термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода. Фтор является предпочтительным галогеном в кольце А, а в том случае, когда R₂ является галогеном, предпочтителен хлор. Термины (1-4C)алкил и (1-8C)алкил, используемые в определениях соответственно R₁ и R₂, обозначают алкильные группы, включающие соответственно 1-4 и 1-8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, октил.

11-(Замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновые производные могут быть приготовлены в соответствии с настоящим изобретением с помощью способа, по которому соединение формулы II

где A, R₂ и пунктирная линия соответствуют значениям в определениях, приведенных ранее, R₁ обозначает H, а P обозначает защищенную кетогруппу, подвергают дегидрированию и снятию защиты, после чего 17β- OH не обязательно этерифицируют в реакции с соответствующей карбоновой кислотой с получением производного, в котором R₁ обозначает 1-оксо(1-4C)алкил, а 3-оксогруппу не обязательно превращают в соответствующее 3-гидрокси- или 3-оксимное производное. 3-оксогруппа может быть восстановлена с получением 3-гидрокси-производного с использованием подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия. 3- Оксимные производные могут быть получены обработкой гидроксиламином в подходящем растворителе, таком как пиридин.

Производные формулы II могут быть получены хорошо известными методами и использованы далее для получения стероидов.

Удобный способ получения производных формулы II использует в качестве исходного соединения эстра-4,9-диен-3,17-ди-он. Селективное восстановление 17-кетогруппы в 17β- OH, 17α- H с помощью боргидрида натрия с последующей защитой 3-кетогруппы посредством ацетолизации с этиленгликолем, триэтилортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой и окислением 17-гидрокси группы с помощью хлорхромата пиридиния дает 3-кетозащищенный эстра- 5(10),9(11)-диен-3,17-дион. Алкинилирование 17-ого положения (приводящее к образованию 17α- алкинил, 17β- OH производного) с последующим эпоксидированием 5(10) двойной связи с помощью перекиси водорода, трифторацетофенона и пиридина в дихлорметане по методу, описанному в заявке на Европейский патент EP 0298020, дает 3-кетозащищенный 5α, 10α- эпокси -17α- алкинил -17β- гидрокси-эстр- 9(11)-ен-3-он.

Затем из указанного эпоксидного производного получают соединения формулы II, например, путем взаимодействия с металлорганическим соединением формулы

где X обозначает (щелочной) металл, такой как литий или магнийгалогенид, предпочтительно бромид магния.

В технике известны подходящие защищающие группы и способы их удаления, в частности они приведены в работе Грина [T.W. Green: Protective Grups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981)] . Наиболее подходящими защищающими группами, используемыми для защиты кетогрупп, являются ацетали, т.е. 1,2-этиленкеталь.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены энтерально или парентерально человеку предпочтительно в дневной дозировке 0,001-100 мг на кг веса тела, более предпочтительно в дозировке 0,01-10 мг на кг веса тела. Смешанные с фармацевтически приемлемыми добавками, как описано в ссылке на стандартный метод (Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company, 1990, см. особенно Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), указанные соединения могут быть спрессованы в твердые дозированные формы, такие как пилюли, таблетки, или приготовлены в виде капсул или суппозиториев. С применением фармацевтически приемлемых жидкостей указанные соединения могут также вноситься в виде раствора, суспензии, эмульсии с целью использования их в качестве инъецируемых препаратов или глазных капель, а также в виде спрея, в частности назального спрея.

Для изготовления дозированных форм, например таблеток, применяют традиционные добавки, такие как наполнители, красители, полимерные связующие вещества и др. В целом, может быть использована любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не затрагивает функцию активных соединений.

Подходящие для введения композиций носители включают используемые в соответствующих количествах лактозу, крахмал, производные целлюлозы и др. или их смеси.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.

Пример 1. (11β, 17β-)- 11-(1,3-Бензодиаксол-5-ил)-17-гидрокси- 17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он.

а) Раствор этилмагнийбромида (полученного при взаимодействии 19,3 г Mg (788 ммоля) и 58 мл этилбромида (775 ммол)) в 1 л ТГФ охлаждают до температуры 0-5^oC. Через этот раствор Гриньяра медленно барботируют 83 мл (1,46 моля) пропина (предварительно конденсированного в цилиндре, охлажденном в бане сухой лед/ацетон). Затем по каплям к охлажденному во льду раствору добавляют 50 г (159 ммоля) эстр-5(10),9(11)-диен-3,17-диона 3-(циклический 1,2-этандиилацеталь) (EP 0683172), растворенного в 200 мл ТГФ. В течение одного часа перемешивают смесь при температуре окружающей среды. Дальнейшая обработка включает вливание смеси в насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом (2 раза). Органические слои промывают солевым раствором, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с получением 58,4 г неочищенного 17α- пропинил -17β- гидрокси-эстра-5(10),9(11)-диен-3-она 3- (цикло-1,2- этандиилацеталь).

б) Полученный по п. а) продукт растворяют в 809 мл дихлорметана. Затем добавляют 4,8 мл пиридина, 15,2 мл трифторацетофенона и 219 мл 30% перекиси водорода и энергично перемешивают полученную двухфазную систему при температуре окружающей среды в течение 36 часов. Далее смесь вливают в воду, органический слой отделяют и дважды промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия. Высушивание с безводным сульфатом магния, фильтрование и выпаривание дают полутвердый остаток. Кристаллизацией из диэтилового эфира получают 29,4 г 5α, 10α- эпокси -17α- пропинил -17β- гидрокси-эстр-9(11)-ен-3-она 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь), Т.пл. 191^oC.

в) 534 мг CuCl Добавляют при температуре 0-5^oC к раствору 3,4-(метилендиоксо)фенилмагния бромида (приготовленного из 1,9 г (77,6 ммоля) Mg и 9,27 (77,0 ммоля) 4-бром-1,2-(метилендиоксо) бензола) в 125 мл сухого ТГФ. После перемешивания в течение 30 минут при температуре 0-5^oC добавляют 9,5 г (25,7 ммоля) 5α, 10α- эпокси -17α- пропинил -17β- гидрокси-эстр-9(11)-ен-3-она 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь), растворенный в 125 мл сухого ТГФ при поддержании температуры ниже 10^oC. Проводят перемешивание в течение одного часа при температуре окружающей среды. Дальнейшая обработка включает вливание смеси в насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этиленацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают с безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Растирание остатка с гептаном дает 12,25 г 5α, 17β- гидрокси -11β- [1,3- бензодиоксол-5-ил] -17α- пропинил-эстр-9-ен-3-она (цикло-1,2- этандиилацеталь), достаточно чистый для целей использования на следующей стадии.

г) 5 г (10,2 ммоля) Соединения, полученного по п. 1в), растворяют в 150 мл ацетона. Раствор охлаждают до температуры 0-5^oC, добавляют 10 мл 6 N H₂SO₄ и перемешивают полученную смесь в течение одного часа. Затем охлажденный раствор вливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и далее экстрагируют смесь этилацетатом (2 раза). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают с безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Хроматография, проводимая со смесью гептан/этилацетат (8/2 объемн. %) в качестве элюента дает 3 г (11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1- пропинил)эстра-4,9-диен-3-она. Кристаллизация из диэтилового эфира приводит к получению 2,4 г кристаллов. Т.пл. 212,6-214^oC.

Пример 2. 3E и 3Z- (11β, 17β)- 11-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-17- гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она оксим.

1,3 г (3 ммоля) Продукта, полученного в примере 1 г), растворяют в 33 мл пиридина. Затем добавляют 1,05 г (15 ммоля) гидроксиламина гидрохлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого смесь вливают в воду, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Неочищенный оксим подвергают хроматографированию с использованием силикагеля и смеси гептан/этилацетат (7/3 объемн.%) в качестве элюента. В результате получают 1 г (3E, 11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)- 17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она оксима, обладающего удельным вращением [α]20D

= +64^oC (с= 0,5, диоксан), и 400 мг (3Z, 11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17- гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она оксима, имеющего удельное вращение [α]20D = +36^oC (с=0,5, диоксан).

Пример 3. (11β, 17β)- 11-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) -17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он.

а) В соответствии с процедурой, описанной в приеме 1в), на основе 6,02 г (28 ммоля) 6-бром-1,4-бензодиоксана, 729 мг (30 ммоля) Mg, 90 мг CuCl и 2,5 г (7 ммолей) эпоксида, полученного в примере 1б), получают 2,8 г 5α, 17β- дигидрокси -11β- [2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-ил] -17α- пропинил-эстр-9-ен-3-она 3-(цикло-1,2- этандиилацеталь).

б) В соответствии с описанной в примере 1г) процедурой проводят гидролиз полученного ранее материала с последующей хроматографической очисткой, что дает 2,22 г (11β, 17β)- 11-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она. Кристаллизация из диэтилового эфира/диизопропилового эфира дает 1,78 г кристаллов. Т.пл. 200-202^oC.

Пример 4. (11β, 17β)- 11-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси- 17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он.

а) В соответствии с процедурой, описанной в примере 1в), проводят при участии Cu катализатора реакцию Гриньяра 5,2 г 2,2- (дифторметилен-диоксо)фенилмагний бромида (см. J. Org. Chem., 37, 673, 1972) с 2 г 5α, 10α- эпокси -17α- пропинил- 17β- гидрокси-эстр- 9(11)-ен-3-он 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь), что дает 2,7 г 11β- (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил) -5α, 17β- дигидрокси -17α- пропинил-эстр-9-ен-3-она 3-(цикло-1,2- этандиилацеталь).

б) В соответствии с процедурой, описанной в примере 1г), проводят гидролиз полученного ранее материала с последующей хроматографической очисткой, что дает 1,5 г (11β, 17α)- 11-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен- 3-она, имеющего удельное вращение [α]20D

= +14^oC (с=1, диоксан).

Пример 5. (11β, 17β)- 11-[6-(2,3-Дигидробензофуранил)]-17- гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он.

а) В соответствии с процедурой, описанной в примере 1в), на основе 4,8 г (24 ммоля) 6-бром-2,3-дигидробензофурана на (vide infra), 583 мг (24 ммоля) Mg, 120 мг CuCl и 2,2 г (6 ммоля) эпоксида, приготовленного в примере 1б), получают 2,1 г 5α, 17β- дигидрокси-11β- (2,3-дигидробензофуран-6-ил)- 17α- пропинил-эстр- 9-ен-3-она 3-(цикло-1,2-этандиилацеталъ) в виде белого аморфного материала, который может кристаллизоваться из диэтилового эфира.

б) В соответствии с процедурой, описанной в примере 1г), проводят гидролиз полученного ранее материала с последующей хроматографической очисткой, что дает 1,46 г (11β, 17β)- 11-[6-(2,3- дигидробензофуранил)]-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен- 3-она в виде аморфного материала; [α]20D

= +48^oC (с=1, диоксан).

6-Бром-2,3-дигидробензофуран.

а) 2,3-Дигидро-6-трифторметилсульфонилокси-бензол. 4,8 г (10 ммоля) 6-Гидроксикумарана (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3620) и 23,6 г (192 ммоля) N, N-диметиламинопиридина растворяют в 400 мл сухого дихлорметана. Раствор охлаждают до температуры -60^oC и медленно, по каплям добавляют 8,52 мл трифлевого ангидрида, растворенного в 120 мл сухого дихлорметана. После перемешивания при температуре -60^oC в течение 45 минут реакцию гасят вливанием смеси в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Экстракция дихлорметаном и высушивание на сульфате натрия приводят к получению неочищенного трифлата. Хроматографическая очистка на колонке (силкагель с использованием смеси гептан/этилацетет, 9/1 объемн.%, в качестве элюента) дает 8,4 г чистого трифлата.

б) 2,3-Дигидро-6-триметилстаннил-бензол.

8,04 г (30 ммоля) Полученного ранее трифлата растворяют в 135 мл диоксана; добавляют 15 г гексаметилдитина (45 ммоля), 3,81 г (90 ммоля) хлорида лития и 700 мг Pd(ф₃P)₄ (ф - фенил), после чего смесь нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 17 часов. Добавляют еще одну порцию в 50 мг Pd(ф₃P)₄ и продолжают нагревание при температуре кипячения с обратным холодильником еще в течение 15 часов; результаты газовохроматографического анализа показывают полное завершение реакции. Обработку продолжают при добавлении 45 мл 1 М раствора фторида калия в воде, перемешивают смесь в течение 1 часа и затем фильтруют ее через целит. Последующие выпаривание и очистка хроматографией на колонке дают 8,1 г 2,3-дигидро-6-триметилстаннил- бензола.

в) 6-Бром-2,3-дигидробензофуран.

8,1 г (28,5 ммоля) 2,3-Дигидро-6-триметилстаннил-бензола растворяют в 100 мл сухого дихлорметана. Смесь охлаждают на льду и медленно добавляют раствор Br₂ в дихлорметане до получения устойчивой оранжевой окраски (добавляют приблизительно 1 экв.). Смесь концентрируют и чистят методом колоночной хроматографии с использованием гептана/этилацетата (95/5 объемн.%) в качестве элюента, получая при этом 4,5 г 6-бром-2,3-дигидробензофурана в виде бесцветного масла.

Пример 6. 11β, 17α- 11-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси- 19,21,27-тринорхолеста-4,9-диен-20(22)-ин-3-он.

а) Раствор 3,4-(метилендиоксо)фенилмагния бромида, приготовленного из 11,52 г (473 ммоля) магния и 57,64 мл (465 ммоля) 4-бром-1,2-метилендиоксобензола в 230 мл ТГФ, добавляют по каплям при температуре 0-5^oC к раствору 46 г (139,5 ммоля) 5α, 10α- эпокси-эстр-9(11)-ен-3,17-диона 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь) и 2,1 г CuCI в 465 мл сухого ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа при температуре 0-5^oC продолжают обработку вливанием смеси в насыщенный раствор хлорида аммония. Последующие экстракция этилацететом и высушивание с сульфатом магния дают неочищенный 5α- гидрокси 11β- (1,3-бензодиоксол-5-ил)эстр-9(10)-ен- 3,17-дион 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь). Очистка методом колоночной хроматографии дает 56,3 г чистого продукта в виде аморфной пены.

б) Раствор 7,1 мл гексина (60 ммоля) в 100 мл сухого ТГФ обрабатывают при температуре -50^oC с помощью 35,8 мл 1,4 М n-Buli с последующим добавлением по каплям раствора 4,52 г (10 ммоля), полученного в п. а) продукта, в 50 мл сухого ТГФ. Раствору дают нагреться до температуры -20^oC и по прошествии 2 часов реакция завершается, как показывают данные ТСХ. Обычная дальнейшая обработка дает 4,9 г 5α, 17β- дигидрокси -11β- (1,3-бензодиоксол-5-ил) -17α- гексинил-эстр-9 (10)-ен- 3, 17-диона 3-(циклический-1,2-этандиилацеталь), достаточно чистый для использования его на следующей стадии.

Аналогично получают: б1) 5α, 17β- дигидрокси-11 β- (1,3- бензодиоксол-5-ил) -17α- пентинил-эстр-9 (10)-ен-3,17-дион 3- (цикло-1,2-этандиилацеталь; б2) 5α, 17β- дигидрокси-11 β- (1,3- бензодиоксол-5-ил) -17α- октинил-эстр-9(10)-ен-3,17-дион 3-(цикло- 1,2-этандиилацеталь) и б3) 5α, 17β- дигидрокси-11 β- (1,3 бензодиоксол-5-ил) -17α- изопентинил-эстр-9(10)-ен-3,17-дион 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь).

в) 1,2 г продукта, полученного в п. б), растворяют в 60 мл ацетона. Раствор охлаждают до температуры 0-5^oC и добавляют 2,4 мл 6 N раствора H₂SO₄. Через 1 час смесь нейтрализуют добавлением 1 N раствора NaOH, затем проводят экстракцию этилацетатом, высушивают и выпаривают растворители. Хроматографическая очистка дает 660 мг чистого (11β, 17α)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-19,21,27- тринорхолеста-4,9-диен-20(22)-ин-3-она; [α]20D

= 26^oC (с = 1, диоксан).

Аналогично получают: в1) (11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5- ил)-17-гидрокси-17-(1-пентинил)эстра-4,9-диен-3-он, [α]20D

= 25,8^oC (с = 1, диоксан); в2) (11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17- гидрокси-17-(1-октинил)эстра-4,9-диен-3-он, [α]20D = 13,4^oC (с = 0,5, диоксан); в3) (11β, 17β)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-19,21- динорхолеста-4,9-диен-20(22)-ин-3-он, [α]20D = 22,7^oC (с = 0,5, диоксан).

Пример 7. (11β, 17α, 20E)- 11-(1,3-бензодиокоол-5-ил)-17-гидрокси- 19,21,27-тринорхолеста-4,9,20(22)-триен-3-он.

a) 342 мг (9 ммоля) LiAlH₄ Суспендируют в 35 мл сухого ТГФ; в условиях охлаждения на льду добавляют раствор 1,6 г материала, полученного в примере 6б), и нагревают смесь при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 24 часов. Дальнейшая обработка включает осторожное добавление 1,75 мл насыщенного раствора сульфата магния; в течение 1 часа проводят перемешивание; затем добавляют твердый сульфат магния и фильтруют полученную смесь через целит. Выпаривание и очистка методом колоночной хроматографии дают 700 мг неочищенного 20E -5α, 17β, дигидрокси -11β- [1,3- бензодиоксол-5-ил]- 17α- (1-гексенил)-эстр-9(10)-ен-3,17-диона 3(цикло-1,2-этандиилацеталь).

б) В соответствии с процедурой, описанной в примере 1г), полученный ранее материал превращают в (11β, 17α, 20E)- 11- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-19,21,27-тринорхолеста- 4,9,20-(22)-триен-3-он, который имеет вид аморфного твердого вещества; [α]20D

= 75,7^oC (с = 1, диоксан).

Пример 8. (11β, 17α, 20Z)- 11-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-17- гидрокси-19,21,27-тринорхолеста-4,9,20(22)-триен-3-он.

a) 1,9 г материала, полученного в примере 6б), растворяют в 50 мл этилацетата; добавляют 171 мг катализатора Линдлара и встряхивают смесь в атмосфере водорода до прекращения абсорбции. Смесь фильтруют через целит и выпаривают получая почти чистый 20Z, 5α, 17β- дигидрокси -11β- [1,3-бензодиоксол-5-ил] -17α- (1- гексенил)-эстр-9(10)-ен-3,17-дион 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь).

б) В соответствии о процедурой, описанной в примере 1г), превращают полученный ранее материал в искомый (11β, 17α, 20Z)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-19,21,27-тринорхолеста- 4,9,20(22)-триен-3-он, который имеет вид аморфного твердого вещества; [α]20D

= 107^oC (с = 0,5, диоксан).

Пример 9. (11β, 17α)- 11-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-21-хлор-17- гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

а) 12 мл 2,2 М Раствора метиллития в диэтиловом эфире охлаждают до 0^oC. К этому раствору медленно добавляют, поддерживая температуру ниже 10^oC, 1,32 транс-1,2-дихлорэтина, растворенного в 5,5 диэтилового эфира. Перемешивают смесь в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды; в течение этого времени происходит образование белой суспензии LiCl. Затем добавляют 1,5 г растворенного в сухом толуоле стероида, полученного в примере 6а), и нагревают полученную смесь при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Данные ТСХ указывают на полное завершение реакции. Затем смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, проводят экстракцию этилацетатом, высушивают и выпаривают, получая в итоге 1,5 г неочищенного 5α, 17β- дигидрокси -11β- [1,3-бензодиоксол-5-ил] -17α- хлорэтинил-эстр-9(10)-ен-3, 17-диона 3-(цикло-1,2-этандиилацеталь) в виде белого стеклообразного вещества.

б) Полученный в предыдущем эксперименте материал превращают по методу примера 1г) в неочищенный (11β, 17α)- 11-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-21-хлор-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9- диен-20-ин-3-он. Кристаллизация из диэтилового эфира дает 464 мг чистого соединения; Т.пл.: 209^oC.

Пример 10. (11β, 17α)- 11-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-21-трифторметил-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

а) В соответствии с описанной в литературе процедурой (J. Org. Chem., 1995, 19, 6051) 2 г (4,4 ммоля) стероида, полученного в примере 6а), 1,94 г (11 ммоля) 1-бром-1- трифторметилэтена и 20 ммолей LDA (приготовленного из 12,5 мл n-BuLi, 1,6 М раствор, и 3,1 мл N,N-диизопропиламина) превращают в 5α, 17β- дигидрокси -11β- [1,3-бензодиоксол-5- ил] -17α- трифторпропинил-эстр-9(10)-ен-3,17-дион 3-(цикло-1,2- этандиилацеталь); выход после чистки хроматографированием на колонке (гептан/этилацетат, 1/1 объемн.%) составляет 2 г.

б) Полученный на предыдущей стадии материал превращают в соответствии с процедурой примера 1г) в неочищенный (11β, 17α)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-21-трифторметил-17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он. После хроматографической очистки получают 800 мг чистого соединения в виде аморфного материала. [α]20D

= 38,1^oC (c = 0,5, диоксан).

Пример 11. Ниже в таблице представлены данные, показывающие сродство к рецепторам соединений настоящего изобретения, в частности к глюкокортикоидным рецепторам (ГР) относительно прогестероновых рецепторов (ПР). Сродство соединений настоящего изобретения к глюкокортикоидным рецепторам измеряли для указанного вида рецепторов, имеющихся в интактных клетках множественной миеломы человека, и сравнивали со сродством, характерным для дексаметазона (по методу, описанному H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., 1988, vol. 31, 567-571). Сродство соединений настоящего изобретения к прогестероновым рецепторам измеряли на цитоплазматических прогестероновых рецепторах, имеющихся в клетках опухоли молочной железы человека, и сравнивали полученные результаты со значением сродства, характерным для (16α)- 16-этил-21- гидрокси-19-норпрег-4-ен-3,20-диона (в соответствии с процедурой, приведенной E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., 1983, vol. 19, 1563-1570).

Из приведенных в таблице данных можно сделать вывод о том, что 11-(замещенный фенил) эстра-4,9-диеновые производные настоящего изобретения обладают специфичным и высоким сродством к глюкокортикоидному рецептору.

Пример 12. Антиглюкокортикоидная активность соединений настоящего изобретения была продемострирована в ряде тестов (в частности, в соответствии с процедурой, описанной H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., 1988, vol. 31, 567-571). Учитывались такие параметры, как вес тела, вес надпочечников, тимуса и селезенки. Результаты проведения последнего указанного теста следующие: при дозе 20 мг/кг соединение примера 1 в значительной степени ингибирует действие дексаметазона по всем четырем параметрам.

Пример 13. Капсула.

В качестве активного компонента используют (11β, 17β)- 11- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил-эстра-4,9- диен-3-он) согласно примеру 1.

Активный компонент, мг - 1 или 50
Гидроксипропилцеллюлоза (связующее), мг - 9.45
Кукурузный крахмал (диспергирующий агент), мг - 157.50
Стеарат магния (смазывающий агент), мг - 1.58
Лактоза (разбавитель), мг - 315.0 (общий вес)
Указанный выше фармацевтический состав получают путем тщательного смешения активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми добавками.

Изобретение относится к новому 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновому производному формулы I, где А - остаток 5- или 6-членного кольца, содержащего два гетероатома, которые не связаны друг с другом и независимо выбраны из O и S, причем указанное кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена, или остаток 5- или 6-членного кольца, в котором отсутствует двойная С-С связь, содержащий один гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с фенильной группой в положении, указанном звездочкой, и кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена; R₁ - водород; R₂ - водород, (С_1-8)-алкил, галоген или CF₃; X - O или NOH, пунктирная линия представляет собой возможную связь. Соединения настоящего изобретения обладают антиглюкокортикоидной активностью и могут быть использованы для лечения или профилактики глюкокортикоидзависимых заболеваний. Описываются также способ получения вышеуказанных соединений и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 3 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена формулы I

где A - остаток 5- или 6-членного кольца, содержащего два гетероатома, которые не связаны друг с другом и независимо выбраны из О и S, причем указанное кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена, или остаток 5- или 6-членного кольца, в котором отсутствует двойная C-C-связь, содержащий один гетероатом, выбранный из О и S, при этом гетероатом связан с фенильной группой в положении, указанном звездочкой, и кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена;
R₁ - водород;
R₂ - водород, (C_1-8)алкил, галоген или CF₃;
X - О или NOH;
пунктирная линия представляет собой возможную связь. 2. 11-(Фенилзамещенный)эстра-4,9-диеновое производное по п. 1, отличающееся тем, что в нем гетероатом(ы) представляе(ю)т собой О, 5- или 6-членное кольцо может быть не обязательно замещено одним или более атомами фтора, R₁ - H и X - О или NOH. 3. 11-(Фенилзамещенный)эстра-4,9-диеновое производное по п.1 или 2, отличающееся тем, что в нем A - остаток 5-членного кольца. 4. 11-(Фенилзамещенный)эстра-4,9-диеновое производное по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что в нем A содержит 2 гетероатома, представляющие собой О. 5. 11-(Фенилзамещенный)эстра-4,9-диеновое производное по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что в нем R₂ - метил, а пунктирная линия обозначает связь. 6. 11-(Фенилзамещенный)эстра-4,9-диеновое производное по п. 1, отличающеесятем,чтоонопредставляетсобой(11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он. 7. Способ получения производного 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена по одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что соединение формулы II

в котором A, R₂ и пунктирная линия имеют значения, определенные в п.1;
R₁ - водород;
P - защищенная кетогруппа,
подвергают дегидратации и снятию защиты с последующим необязательным превращением 3-оксогруппы в производное 3-оксима. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антиглюкокортикоидной активностью, включающая производные 11-(замещенный фенил)эстра-4,9-диена по любому из пп.1 - 6 и фармацевтически приемлемые добавки. 9. Производное 11β-фенилзамещенный-эстра-4,9-диена по любому из пп.1 - 6, обладающее антиглюкокортикоидной активностью.