КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ УНДЕКАНОАТ ТЕСТОСТЕРОНА И КАСТОРОВОЕ МАСЛО Российский патент 2005 года по МПК A61K9/48 A61K31/568 A61K47/44 A61P5/26 

Описание патента на изобретение RU2246296C2

Настоящее изобретение относится к области композиций андрогена для перорального введения. Такие композиции вновь вызвали внимание в связи с разработкой препаратов для мужской контрацепции и ГЗТ мужчин (гормональной заместительной терапии). В обоих случаях андроген может, в частности, использоваться как замена эндогенного тестостерона. Таким образом, например, в мужской ГЗТ андроген вводят, чтобы облегчить нежелательные эффекты (частичного) дефицита андрогена, который может являться следствием возраста. Андрогены также можно использовать для лечения женщин, например в качестве андрогенной заместительной терапии постклимактерических женщин.

Пероральные препараты андрогенов являются редкими, единственный имеющийся на рынке пероральный природный продукт тестостерона представляет собой раствор ундеканоата тестостерона (УТ) в олеиновой кислоте. Данный продукт, который известен в различных странах под различными торговыми марками, например Andriol® или Restandol®, представляет собой препаративную форму в мягкой желатиновой капсуле, содержащую 40 мг УТ, растворенного в олеиновой кислоте. Для достижения и поддержания приемлемых уровней тестостерона в крови ежедневно следует принимать 3-4 такие капсулы. Режим, включающий в себя такое огромное количество отдельных приемов препарата, не очень удобен для практического использования УТ в качестве подходящего продукта для ГЗТ, не говоря уже о приемлемости такого способа в контрацепции.

Задачей изобретения является решение проблемы обеспечения перорально активной композиции андрогена, которая хорошо абсорбируется в человеческом теле. В особенности изобретение нацелено на разработку композиции УТ, которая обладает большей активностью чем известная УТ композиция, на которую ссылались выше.

Чтобы удовлетворять данным и другим целям, изобретение предлагает фармацевтическую композицию в виде капсулы для перорального введения, включающую ундеканоат тестостерона в качестве активного ингредиента, растворенный в фармацевтически приемлемом жидком носителе, где жидкий носитель является касторовым маслом. Хотя в одном варианте реализации изобретения касторовое масло может быть единственным жидким носителем, также можно сочетать касторовое масло с другими жидкими носителями. Однако желательно, чтобы касторовое масло являлось основным компонентом жидкого носителя, т.е. составляло более чем 50% масс. указанного носителя.

Выбор касторового масла в качестве жидкого носителя, в сочетании с выбором ундеканоата тестостерона в качестве андрогена, дает раствор, который может содержать примерно 200-250 мг УТ на мл. Это составляет приблизительно от 127 до 137 мг тестостерона на мл, что является новым достижением для любого перорально вводимого раствора тестостерона в любой форме. Следовательно, изобретение в одном аспекте включает фармацевтическую рецептуру в виде капсулы для перорального введения, содержащую ундеканоат тестостерона в качестве активного ингредиента, растворенный в фармацевтически приемлемом жидком носителе с концентрацией 200-250 мг/мл.

Отмечается, что Exp. Clin. Endocrinol. Diabetis 105 Suppl.1,21,1997 и Eur. J. Endocrinol. 132:514-9 (195) упоминает раствор для инъекции с концентрацией 250 мг/мл УТ в касторовом масле. Однако это нисколько не показывает возможность достижения аналогичных уровней УТ при пероральном введении. Это представляет собой отдельные области фармацевтических рецептур и, более того, инъекция непосредственно в мышцу не может использоваться как модель введения пероральным способом. Кроме того, более удивительным является, что касторовое масло представляет собой особенно удобный носитель для данного типа введения, так как его обычным действием является слабительное действие. Конечно, данное свойство является полностью противоположным целям настоящего изобретения, которые заключаются в том, чтобы заставить что-то (в данном случае УТ) поступить и абсорбироваться в человеческом теле, а не заставить это покинуть тело, вызывая экскрекцию. Следовательно, является полностью неожиданным, что касторовое масло оказывается очень удобным носителем для перорального введения УТ, который хорошо поглощается.

Изобретение также включает использование ундеканоата тестостерона для изготовления медицинского препарата в форме для перорального раствора, где ундеканоат тестостерона растворяют в фармацевтически приемлемом жидком носителе, которое отличается тем, что жидкий носитель содержит, по меньшей мере, 50% по массе касторового масла. В другом аспекте, изобретение представляет собой способ лечения, включающий введение ундеканоата тестостерона мужчине или женщине при необходимости доставки андрогена, отличающийся тем, что ундеканоат тестостерона вводят перорально в форме раствора в носителе, причем последний содержит, по меньшей мере, 50% масс. касторового масла. Для достижения оптимального введения УТ капсулы следует принимать предпочтительно в течение или непосредственно после приема пищи.

Во всех вышеперечисленных аспектах предпочтительным является, чтобы кроме УТ и касторового масла капсулы включают добавки, такие как описанные в WO 97/40823 и WO 95/24893. Наиболее предпочтительным является использование в качестве основы композиции, особой комбинации касторового масла и липофильного поверхностно-активного вещества, поскольку такая комбинация обеспечивает жидкий растворитель для растворения УТ, дающий наиболее стабильные композиции, которые наилучшим образом способствуют лимфатической абсорбции. Таким образом, предпочтительной композицией является та, в которой УТ растворяют в жидком растворителе, который содержит от 50 до 70% масс. касторового масла и от 30 до 50% масс. липофильного поверхностно-активного вещества, имеющего ГЛБ<10, и, необязательно, от 0 до 20% масс. гидрофильного поверхностно-активного вещества, где в жидком растворителе по существу нет свободной жирной кислоты и он содержит менее чем 10% масс. этанола. Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества, имеющие ГЛБ<10, известны специалистам в данной области. Данные вещества включают моно- и/или диглицериды жирных кислот, а также моно- и/или диглицериды жирных кислот, в которых остающиеся свободные ОН группы глицерина могут быть этерифицированы, с получением эфиров уксусной, янтарной, молочной, лимонной и/или винной кислот; моно- и/или диэфиры пропиленгликоля с жирными кислотами; этоксилаты касторового масла или гидрогенизированного касторового масла (низкое содержание этоксилата, ГЛБ<10); кислоты и сложные эфиры этоксилатов, полученные реакцией этиленоксида с жирными кислотами или сложные эфиры глицерина с жирными кислотами; сложные эфиры сорбита с жирными кислотами; ненасыщенные полигликолизированные глицериды (если ГЛБ<10); этоксилаты спиртов (если ГЛБ<10); сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (если ГЛБ<10). Липофильное поверхностно-активное вещество предпочтительно используют в количестве, в интервале от 35 до 45% от массы жидкого растворителя. Предпочтительным липофильным поверхностно-активным веществом является лаурогликоль (монолаурат пропиленгликоля). Необязательные гидрофильные поверхностно-активные вещества также известны специалистам в данной области. В настоящем изобретении можно использовать любое фармацевтически приемлемое гидрофильное поверхностно-активное вещество (т.е. имеющее значение ГЛБ больше чем 10). Композиции могут содержать незначительные количества других добавок, например антиоксидантов, таких как d-α-токоферол, ВНА, ВНТ; со-растворители, такие как этанол и Transcutol (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), пластификаторы, такие как пропиленгликоль, и т.д.

Композиции по изобретению можно легко получить известными методами, например, описанными в WO 95/24893. Содержащие композиции капсулы можно изготовить известными способами. Желатиновые мягкие гели, как в случае Andriol®, являются предпочтительными, но стенка капсулы может быть изготовлена из любого фармацевтически приемлемого материала для мягкой или твердой оболочки. Методы инкапсулирования с использованием мягких гелей описаны в Theory and Practice of Industrial Pharmacy - Lachman & Leibermann, 2nd Edition, опубликованной Henry Kimpton Publishers, London. Методы инкапсулирования путем заполнения жидкостью твердой оболочки описаны в Hardcapsules - Development and Technology - изданной К. Ridgeway, опубликованной Pharmaceutical Press 1987.

Далее изобретение дополнительно иллюстрировано следующим примером.

ПРИМЕР

Следующие ингредиенты добавляют в подходящее перемешивающее устройство (Unimix) и нагревают до 40°С:

Касторовое масло ВР 53 части по массе

Лаурогликоль FCC 35 частей по массе

Ундеканоат тестостерона 12 частей по массе

После полного растворения полученным в результате раствором заполняют 330 мкл капсулы из мягкого желатина, используя стандартное оборудование. Получают стабильную композицию, из которой УТ хорошо абсорбируется перорально.

Похожие патенты RU2246296C2

название год авторы номер документа
ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЛИПОСБАЛАНСИРОВАННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ТЕСТОСТЕРОНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ 2014
  • Начаегари Сатиш Кумар
  • Гилияр Чандрашекар
  • Пател Радж
  • Начиаппан Чидамбарам
  • Венкатешваран Сринивансан
  • Пател Махеш В.
RU2722592C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ДЛЯ ГИДРОФОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И КОМПОЗИЦИЙ, ИХ СОДЕРЖАЩИХ 2006
  • Дадли Роберт И.
  • Константинидес Панайотис П.
RU2623206C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ДЛЯ ГИДРОФОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И КОМПОЗИЦИЙ, ИХ СОДЕРЖАЩИХ 2006
  • Дадли Роберт И.
  • Константинидес Панайотис П.
RU2429850C2
СОЕДИНЕНИЕ (7α,17β)-7-МЕТИЛ-17-[(1-ОКСОУНДЕЦИЛ)ОКСИ]ЭСТР-4-ЕН-3-ОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, НАБОР ДЛЯ МУЖСКОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ 1999
  • Лейсен Дирк
  • Ван Дер Ворт Хендрикус Адрианус Антониус
RU2216546C2
ОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ТЕСТОСТЕРОНА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТКА ТЕСТОСТЕРОНА С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 2010
  • Дудлей Роберт Е.
  • Константинидес Панайотис П.
RU2642244C2
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СЛОЖНЫЙ ЭФИР 17-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА, И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ 2012
  • Гилияр Чандрашекар
  • Венкатешваран Сринивансан
  • Чикмас Басаварай
  • Начаегари Сатиш Кумар
  • Начиаппан Чидамбарам
  • Пател Махеш В.
RU2640912C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ПРИМЕНЕНИЕ ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2012
  • Чоу Диана Шу-Лиан
  • Ако Роланд А.
  • Риоо Дзе Пхил
  • Чу Чун Квонг
  • Ван Чжэн
RU2602296C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩАЯ МИКРОЭМУЛЬСИЮ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНЫМ МАТЕРИАЛОМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1989
  • Янг В.Чо
  • Майкл Дж.Флинн
RU2122403C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ ПЛОХОРАСТВОРИМОГО АКТИВНОГО АГЕНТА В СОСТАВЕ-НОСИТЕЛЕ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 1994
  • Позански Ульрих
RU2140291C1
СПОНТАННО ДИСПЕРГИРУЮЩИЕСЯ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ N-БЕНЗОИЛСТАУРОСПОРИН 2000
  • Грэм Пол Маттеуз
  • Барбара Хэберлин
RU2266121C2

Реферат патента 2005 года КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ УНДЕКАНОАТ ТЕСТОСТЕРОНА И КАСТОРОВОЕ МАСЛО

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде капсулы для перорального введения, включающей ундеканоат тестостерона (УТ) в качестве активного ингредиента, растворенный в фармацевтически приемлемом жидком носителе, которая отличается тем, что жидкий носитель включает, по меньшей мере, 50% масс. касторового масла. Выбор касторового масла в качестве жидкого носителя, в сочетании с выбором ундеканоата тестостерона в качестве андрогена, дает раствор, который может содержать примерно 200-250 мг/мл УТ, что является новым достижением для перорально вводимого раствора тестостерона. Раствор может также содержать липофильное поверхностно-активное вещество, такое как лаурогликоль. Композиция ундеканоата хорошо абсорбируется в человеческом теле и обладает большей активностью, чем известная композиция ундеканоата. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 246 296 C2

1. Фармацевтическая композиция в виде капсулы для перорального введения, включающая ундеканоат тестостерона в качестве активного ингредиента, растворенный в фармацевтически приемлемом жидком носителе, отличающаяся тем, что жидкий носитель включает, по меньшей мере, 50 мас.% касторового масла.2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что единственный жидкий носитель представляет собой касторовое масло.3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что жидкий носитель дополнительно включает от 30 до 50 мас.% липофильного поверхностно-активного вещества, имеющего значение ГЛБ ниже 10.4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что липофильное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурогликоль.5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ундеканоат тестостерона растворяют с концентрацией 200-250 мг/мл.6. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального введения по п.1, включающий растворение ундеканоата тестостерона в фармацевтически приемлемом жидком носителе, включающем, по меньшей мере, 50 мас.% касторового масла.7. Способ лечения, включающий введение ундеканоата тестостерона мужчине при необходимости доставки андрогена, отличающийся тем, что ундеканоат тестостерона вводят перорально в форме раствора в носителе, причем последний включает, по меньшей мере, 50 мас.% касторового масла.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2246296C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах 1913
  • Евстафьев Ф.Ф.
SU95A1
RU 97103529 А, 27.03.1999.

RU 2 246 296 C2

Авторы

Нейс Де Хенрик

Чандлер Сьюзн

Перри Элизабет Энн

Фердинандо Джозефин Джоан Кристин

Даты

2005-02-20Публикация

2000-03-27Подача