СПОСОБ КОНСЕРВАЦИИ РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/08 A61L2/18 A61L2/22 

Изобретение касается способа консервации водных растворов лекарственных средств, подверженных бактериальному воздействию, в частности, белковой или углеводной природы, и может быть использовано в медицинской, пищевой и микробиологической промышленности.

Известно несколько основных способов консервации водных растворов лекарственных средств. Все они, в первую очередь, направлены на подавление роста и развития бактерий, для которых эти растворы могут оказаться источником жизнедеятельности.

Одним из самых распространенных способов консервации является термическая обработка водных раcтворов лекарственных средств. Она эффективна против вегетативных форм бактерий. В то же время, некоторые спорообразующие бактерии устойчивы при 120^oС, тогда как ряд биологически активных препаратов белковой природы при такой температуре дезактивируется уже за 20 минут [1].

После термообработки водные растворы препаратов могут храниться продолжительное время без бактерицидов при комнатной температуре, но в герметичной упаковке. При хранении растворов лекарственных средств в нестерильных условиях термическая обработка может продлить срок их годности всего от нескольких часов до нескольких дней.

Достаточно эффективным способом хранения водных растворов растворов лекарственных средств, в частности ферментов, является их хранение в замороженном состоянии при -70^oС.

Однако такой способ хранения требует специального холодильного оборудования и является весьма дорогостоящим.

Наиболее общим способом консервации водных растворов лекарственных средств является добавка в растворы бактерицидов, убивающих бактерии [1]. В этом случае водные растворы лекарственных препаратов могут храниться длительное время в открытом виде при комнатной температуре.

Число таких бактерицидов достаточно велико, однако, во-первых, их присутствие может вызвать побочные действия, во-вторых, они могут вступать в химическую реакцию с лекарственными препаратами, в третьих, добавки в препараты наиболее активных бактерицидов часто ограничивают применение растворов лекарственных средств по ряду основных областей применения, в частности углевода - гиалоуроновой кислоты при лечении глазных заболеваний [2]. При этом концентрация консерванта в растворе, как правило, на несколько порядков превышает концентрацию консервируемого средства [3].

Целью изобретения является продление срока хранения водных растворов лекарственных средств белковой или углеводной природы при комнатной температуре в нестерильных условиях.

Указанная цель достигается тем, что в водные растворы лекарственных средств в качестве консерванта вводят коллоидный раствор (или гидрозоль) кремниевой кислоты с рН 7,5-8,5; при более низких значениях рН раствора лекарственного средства происходит быстрое превращение раствора в жесткий трехмерный гель. Содержание кремниевой кислоты в смеси составляет 4-6%.

В описываемом способе образовавшийся гель на основе кремниевой кислоты является единственным консервантом. Он химически инертен к подавляющему большинству органических соединений и не вступает в реакцию с лекарственными средствами. Таким образом, лекарственные средства, находящиеся в растворе, после добавления в него кремниевой кислоты не претерпевают химических изменений. Наибольшая прочность геля и соответственно продолжительность хранения достигается в нейтральной области - при рН геля 5,5-7,5.

Особенность геля, образованного кремниевой кислотой и имеющего рН 5,5-7,5 при концентрации кремниевой кислоты не ниже 4%, заключается в том, что размер ячеек трехмерного геля не позволяет развиваться в них бактериям. В то же время, водорастворимые соединения с мол. массой до 500000 не вытесняются гелем и в водном растворе при рН 5,5-7,5 не адсорбируются на его поверхности.

При указанных концентрации и величине рН явление синерезиса, характерное для жестких гелей, минимально и составляет не выше 0,001% в сутки, что позволяет хранить в таком виде лекарственное средство в нестерильных условиях при комнатной температуре в течение нескольких месяцев. Повышение температуры ведет только к упрочению геля и не приводит к повышению вероятности бактериального заражения. Снижение температуры ведет к понижению жизнедеятельности бактерий, что дополнительно снижает вероятность бактериального заражения.

При необходимости из полученного геля может быть легко выделен исходный раствор. Поскольку гель неэластичный, он легко разрушается при механическом перемешивании с образованием двух фаз - жидкой, представляющей собой раствор лекарственного средства, и твердой, представляющей собой разрушенную решетку поликремниевой кислоты. В то же время, если емкость полностью заполнена гелем, гель не разрушается даже при интенсивном встряхивании. Во избежание попадания частиц в раствор поликремниевая кислота после разрушения геля может быть легко отделена фильтрацией. С целью минимальных потерь раствора лекарственного вещества при его регенерации количество кремневой кислоты в системе целесообразно не увеличивать выше 6%. Таким образом, оптимальное количество кремниевой кислоты для консервации растворов лекарственных средств в виде геля - 4-6% в системе.

Пример 1. 0,1 г инсулина с мол. массой 5800, выделенного из поджелудочной железы, растворяют в 20 мл воды с рН 5,35, добавляют 20 мл коллоидного раствора с рН 8,5, содержащего 12% кремниевой кислоты, смесь встряхивают до образования гомогенного раствора и выдерживают 5-10 минут до превращения раствора в жесткий гель. Для ускорения гелеобразования раствор может быть нагрет до температуры ниже температуры дезактивации лекарственного средства. Полученный гель выдерживают в течение двух месяцев при комнатной температуре, разбивают интенсивным перемешиванием стеклянной палочкой и отфильтровывают. По данным аминокислотного анализа, состав исходного инсулина и инсулина, выдержанного в указанных условиях, идентичен.

Пример 2. Смесь моносахаридов - по 0,1 г глюкозы, галактозы и маннозы растворяют в 10 мл воды с рН 6,0, добавляют 10 мл коллоидного раствора с рН 8,0, содержащего 8% кремниевой кислоты. Дальнейшую обработку ведут, как в примере 1. По данным бумажной хроматографии и газожидкостной хроматографии ацетатов сахаров, количественный и качественный состав смеси регенерированных сахаров идентичен исходному.

Пример 3. 1 г бактериального полисахарида ксантана (мол. масса ок. 500000) растворяют в 100 мл воды с рН 6,5, добавляют 100 мл 10% коллоидного раствора кремниевой кислоты с рН 7,5. Дальнейшую обработку ведут, как в примере 1. После фильтрации раствора его упаривают вдвое и добавляют этиловый спирт в соотношении 1: 1. Выпавший полисахарид отделяют, промывают этиловым спиртом, сушат. Получают 0,85 г полисахарида. По данным динамической вязкости 0,05% растворов исходного и выделенного после выдерживания в геле ксантана, деградация полисахарида не происходила.

Литература
1. Патент РФ 2091068, A 61 K 31/21, 27.09.1997.

2. Патент РФ 2051154, С 08 В 37/08, 27.12.1995.

3. Патент РФ 2008354, C 12 N 9/96, 28.02.1994.

Изобретение относится к фармакологии и касается способа консервации растворов лекарственных средств путем введения в них в качестве консерванта коллоидного раствора кремниевой кислоты с рН 7,5-8,5 при концентрации кремниевой кислоты в полученной системе 4-6%. Образующийся жесткий гель не позволяет развиваться бактериям. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ консервации водных растворов лекарственных средств с помощью введения в них консерванта, отличающийся тем, что в качестве консерванта используют коллоидный раствор кремниевой кислоты с рН 7,5-8,5 при концентрации кремниевой кислоты в полученной смеси 4-6% с последующим превращением полученной смеси в жесткий гель.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для выделения водного раствора лекарственного средства из жесткого геля последний разрушают и отделяют образующуюся жидкую фазу, содержащую лекарственное средство.