СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА Российский патент 2003 года по МПК A61N5/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции иммунных нарушений, в частности, у больных атопическим дерматитом.

В настоящее время известно, что развитие атопических дерматитов связано с возникновением иммунного дисбаланса, который в значительной мере определяет течение и исход заболевания. В этой связи иммунокоррекция представляет собой одно из важнейших направлений в тактике лечения атопического дерматита (Суворова К. Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. //Русский медицинский журнал. -1998, 6, с. 1-9).

Известно, в частности, использование при лечении атопического дерматита широкополосного общего УФ-облучения, и аутотрансфузия УФ-облученной крови (Механизмы влияния облученной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных. Сборник научных трудов под редакцией Ганелиной И.Е. и Самойловой К.А. - Л.: Наука, 1986, 264 с.).

Однако применение способов УФ-облучения в некоторых случаях не влияет на развитие заболевания, а в ряде случаев приводит к резкому обострению данного заболевания, отягощающему состояние больного.

Наиболее близким к предлагаемому является общеизвестный способ иммунокоррекции кожных заболеваний, использующий комбинированное воздействие на организм УФ-излучения в узких спектральных диапазонах (300-320 нм и 340-400 нм) (Krutmann J. Phototherapy for atopic dermatitis.// Dermatological therapy., 1996, v.1, p. 24-31).

Основным недостатком этого способа является использование комбинированного УФ-излучения в терапии атопического дерматита либо в период обострения заболевания (при 300-320 нм) либо в период полной ремиссии (при 340-400 нм).

Использование УФ-облучения в приведенных диапазонах волн обосновывалось авторами в большинстве случаев наблюдаемой нормализацией (снижением) продуцирования Т-хелперами в период обострения интерлейкина-4 (при 300-320 нм) и при ремиссии гамма-интерферона (при 340-400 нм). В переходный период от обострения заболевания до состояния полной ремиссии использование УФ-облучения в этих областях влечет за собой усиление дисбаланса цитокинов, что приводит к повторному обострению заболевания или к хронизации процесса. Для данной группы больных период перехода от обострения заболевания до состояния полной ремиссии длительный и растягивается на несколько месяцев. Поэтому применение такого способа УФ-терапии в этот период не только не эффективно, но противопоказано.

Целью изобретения является получение стойкого и стабильного результата при лечении атопического дерматита с применением УФ-облучения.

Эта цель достигается тем, что больному проводят оценку внутриклеточного рН нейтрофилов крови и при значениях внутриклеточного рН нейтрофилов от 7,2 ед. рН и выше назначают УФ-облучение избирательным спектром с фильтром 334±5 нм, а в случае рН ниже 7,2 использование УФ-терапии считают нецелесообразным.

Способ поясняется на следующих примерах.

Пример 1.

Больной А. 16 лет. Поступил с жалобами на высыпание на коже кистей и лица, сопровождающееся зудом.

Из анамнеза заболевания: болел с раннего детского возраста, обострения в весенне-осенний период, лечился амбулаторно и стационарно с хорошим по времени эффектом, отмечал улучшение в летнее время года.

Локальный статус: поражение кистей хронического воспалительного характера; сыпь не обильная полиморфная, локализация преимущественно на коже кистей и лица; кожа кистей и запястий застойно гиперемирована и лихенифицирована, инфильтрирована; по периферии немногочисленные лихенойдные паппулы; в очагах имеются единичные болезненные трещины; на поверхности очагов шелушения отрубевидными беловатыми чешуйками; кожа лица гиперемирована, покрыта отрубевидными чешуйками, единичными гемморагическими корочками; волосы и ногти не поражены.

Клинический диагноз: атопический дерматит.

Общий анализ крови: лейкоциты - 7060/мкл, нейтрофилы - 41,7%, лимфоциты - 46,8%, моноциты - 7,7%, эозинофилы - 3,3%, базофилы - 0,5%, эритроциты - 5503000/мкл, гемоглобин - 166,1 г/л, цветной показатель - 0,9, тромбоциты - 274400/мкл.

Биохимический анализ крови: общий белок - 7,7 г/дл, альбумин - 4,4 г/дл, глюкоза - 97 мг/дл, общий билирубин - 0,6 мг/дл, прямой билирубин - 0,1 мг/дл.

Больному проводят оценку внутриклеточного рН нейтрофилов крови с использованием флуоресцентного микроскопа "Люмам-И3" по методу Литинской Л.Л. с соавторами (Литинская Л.Л., Векслер А.М., Иконникова А.И., Туровецкий В.Б. и др. Микроскопический вариант прижизненной рН-метрии индивидуальных клеток с использованием ФДА. /Деп.науч.раб., 1984, вып.12, реф. 52-67-343, с.26).

Приготовление образцов для исследования. Проводили забор 1 мл периферической крови из локтевой вены в утренние часы натощак. Фракцию нейтрофилов выделяли в градиете плотности путем наслоения исследуемой крови на раствор фикол-триомбраста (Ficol-400, "Fharmacia", 6 мл) с последующим центрифугированием при 400 g и комнатной температуре. Полученная суспензия клеток раскапывалась в количестве 0,05 мл на предметные стекла, добавлялся флуоресцеиндиацетат (Serva, 0,01 мл, концентрация 10 мкг/мл) и инкубировалась в темной камере 45 минут. Далее нейтрофилы трехкратно отмывались раствром Хенкса от несвязанного флуоресцеиндиацетата и стекла с отмытыми клетками помещались в камеру флуоресцентного микроскопа "Люмам-И3" для определения внутриклеточного рН.

Для определения численных значений внутриклеточных рН предварительно строилась каллибровочная кривая с использованием нейтрофилов здоровых доноров, выделенных по вышеописанной методике и набора инкубационных сред на основе раствора Хенкса со значениями рН: 6,5; 6,8; 7,0; 7,2; 7,4; 7,6; 7,8. Для выравнивания величины вне- и внутриклеточного рН нейтрофилов в 0,1 мл клеточной суспензии добавлялось 5 мкл ионофора - нигерецин. Каллибровочная кривая представляла собой график зависимости отношения интенсивности флуоресценции нейтрофилов при длинах волн 520 к 568 нм (величина КрН) от значений их внутриклеточных рН.

Для больного А. рН нейтрофилов, определенный вышеописанным методом, равен 7,40 ед. рН.

В связи с полученным значением рН больному А назначено УФ-облучение. Для облучения использовался облучатель ОУШ-I со встроенной ультрафиолетовой лампой ДРТ-400. Облучение производилось ультрафиолетовым светом с длиной волны 334±5 нм, выделяемой с помощью интерференционного светофильтра. Время облучения 90 с. Проведен курс из 10 сеансов, по одному ежедневно.

Больному назначена обычная медикаментозная терапия: тавегил 0,001 по 1 таблетке 2 раза в день; супрастин 0,025 по 1 таблетке на ночь; аевит по 1 капсуле 2 раза в день; местно 2% дерматоловый крем; УФ-терапия (334 нм) ежедневно по 90 с, количество процедур - 10.

Больной выписан через 3 недели в состоянии близком к полному клиническому излечению.

Пример 2.

Больной В. 15 лет. Поступил в клинику с жалобами на высыпания в локтевых и подколенных сгибах, а также в области кожи голеностопных суставов, сопровождающиеся зудом.

Из анамнеза заболевания: болел с трехмесячного возраста, процесс носил локализованный характер, обострения наблюдались в осенне-весенний период, в летнее время наблюдалась полная ремиссия.

Локальный статус: сыпь обильная полиморфная, локализована на коже локтевых и подколенных сгибах, в области голеностопных суставов, на коже задней поверхности шеи; в указанных областях кожа гиперемирована, инфильтрирована, лихенифицирована, имеются обильные экскреации покрытые серозно-геморрагическими корочками; в очагах наслоения мелко-пластинчатых беловатых чешуек; ногти кистей имеют "полированный" вид; волосы не изменены.

Клинический диагноз: атопический дерматит.

Общий анализ крови: лейкоциты - 9080/мкл, нейтрофилы - 42,6%, лимфоциты - 41,4%, моноциты - 10,3%, эозинофилы - 5,3%, базофилы - 0,5%, эритроциты - 4848000/мкл, гемоглобин - 141,0 г/л, цветной показатель - 0,87, тромбоциты - 250400/мкл.

Биохимический анализ крови: общий белок - 6,0 г/дл, альбумин - 4,3 г/дл, глюкоза - 98 мг/дл, общий билирубин - 0,4 мг/дл, прямой билирубин - 0,1 мг/дл.

Больному В. определен внутриклеточный рН нейтрофилов крови так же, как описано в примере 1.

У больного В. внутриклеточный рН нейтрофилов равен 7,38 ед. рН.

Исходя из полученного значения рН больному В. назначена УФ-терапия (334±5 нм) ежедневно по 90 с, количество процедур - 10.

Больному В. проведена стандартная медикаментозная терапия: тавегил 0,001 по 1 таблетке 2 раза в день; кетотифен 0,001 по 1 таблетке в день; аевит по 1 капсуле 2 раза в день; местно крем с висмутом.

Больной В. выписан через 3 недели в состоянии значительного улучшения при хорошей переносимости терапии.

Пример 3.

Больной С. 20 лет. Поступил с жалобами на высыпания на тыле кистей и верхней половины спины, сопровождающиеся зудом, и плохой сон.

Из анамнеза заболевания: болел с раннего детского возраста; процесс носил ограниченный характер; лечился амбулаторно, преимущественно местными препаратами. Настоящее обострение длится больше 10 месяцев. Во время пребывания на курорте в субтропиках улучшения не наблюдалось. Применял ланолиновый крем, афлодерм без выраженного эффекта.

Локальный статус: процесс носит хронический воспалительный характер, локализован на тыле кистей и верхней половины грудной клетки; очаги без четких границ розового цвета неправильных очертаний; в пределах очагов выраженная инфильтрация, лихенификация, наслоения беловатых чешуек, трещинки, геморрагические корочки; резкий зуд; ногти кистей имеют "полированный" вид.

Клинический диагноз: атопический дерматит.

Общий анализ крови: лейкоциты - 7680/мкл, нейтрофилы - 47,2%, лимфоциты - 34,6%, моноциты - 9,7%, эозинофилы - 8,0%, базофилы - 0,5%, эритроциты - 4898000/мкл, гемоглобин - 149,0 г/л, цветной показатель - 0,93, тромбоциты - 288300/мкл.

Биохимический анализ крови: общий белок - 5,7 г/дл, альбумин - 4,9 г/дл, глюкоза - 93 мг/дл, общий билирубин - 0,5 мг/дл, прямой билирубин - 0,1 мг/дл.

Патогенные грибки не обнаружены.

Проведено определение внутриклеточного рН нейтрофилов, аналогичное описанному в примере 1. Внутриклеточное рН равно 7,11 ед. рН.

Исходя из полученного значения внутриклеточного рН УФ-терапия назначена не была.

В результате проведенной медикаментозной терапии через три недели лечения значительного улучшения состояния больного не наблюдалось.

Этому больному на четвертой неделе лечения было назначено УФ-облучение по ранее существующей методике в спектре диапазона облучения 300-320 нм.

В результате было отмечено обострение заболевания сразу после первого сеанса облучения, и больной был вновь переведен исключительно на медикаментозную терапию.

Из группы в 12 больных с атопическим дерматитом, направленных на УФ-облучение, отбирались только больные с внутриклеточным рН нейтрофилов крови более чем 7,2 ед. рН (8 человек). Во всех этих случаях получен положительный эффект.

В целом процес реабилитации у больных с показаниями к УФ-терапии (334±5 нм) проходил лучше и значительно быстрее, чем у пациентов, при лечении которых применялись известные способы лечения, что свидетельствует о преимуществе предложенного способа. Кроме того, предлагаемый способ позволяет выявлять индивидуально выраженные противопоказания (внутриклеточный рН нейтрофилов ниже 7,2 ед. рН) и тем самым практически исключает осложнения при лечении больных ультрафиолетовым излучением.

Несмотря на достаточно широкое применение УФ-излучения в дерматологии, эффективность использования УФ в лечении атопического дерматита была противоречивой. В некоторых случаях получали положительный терапевтический эффект, но в ряде случаев наблюдали тяжелое обострение заболевания. Нами впервые выявлено закономерное воздействие УФ-облучения на кислотно-щелочной баланс нейтрофилов при атопическом дерматите и определен узкий спектр значений 334±5 нм УФ-излучения при лечении атопического дерматита, дающий стабильный терапевтический эффект. Несмотря на кажущуюся простоту предложенного способа лечения атопического дерматита, он не очевиден для специалистов, работающих в данной области.

В частности, УФ-облучение стандартно применяется в диапазонах от 300 до 320 нм и от 340 до 400 нм.

Практически во всех случаях применение УФ-облучения было ориентировано на нормализацию уровня цитокинов в крови, в период обострения у больных АД преобладают Т-хелперы второго типа, которые продуцируют высокий уровень ИЛ-4, в то время как в период ремиссии - Т-хелперы первого типа, продуцирующие гамма-интерферон. Использование комбинированного воздействия УФ-излучения в ранее применявшихся диапазонах приводит к подавлению соответственно продукции Т-хелперов либо первого, либо второго типа, тем самым нормализуя состав цитокинов. Однако наши исследования показали, что в патогенезе атопического дерматита весьма существенную роль играют кослотно-щелочной баланс основных клеток воспаления - нейтрофилов.

Вместе с тем традиционные спектры облучения были избраны в связи с широким применением УФ при самых различных заболеваниях (не только в дерматологии) и связанной с этим определенной каллибровкой аппаратуры.

Нами впервые было установлено, при лечении атопического дерматита наиболее эффективным оказалось облучение 334±5 нм. Причем этот спектр облучения при лечении атопического дерматита ранее никогда не использовался.

Впервые нами показано, что при УФ-облучении клеток происходит подкисление внутриклеточного содержимого, зависящего от дозы облучения. Снижение внутриклеточного рН нейтрофилов до 6,7 ед. рН приводит к гибели клеток. Напротив, незначительное снижение данного параметра до 6,9-7,0 ед. рН вызывает их праймирование, что в конечном итоге повышает степень цитотоксичности и увеличивает скорость деструкции фагоцитированного материала, что крайне важно при атопическом дерматите.

Кроме того, при таком подкислении цитоплазмы происходит задержка апоптоза и продлевается функциональная жизнь нейтрофилов. Поэтому при выборе способа терапевтического воздействия и расчете доз облучения необходимо руководствоваться величиной внутриклеточного рН нейтрофилов.

Впервые показано, что больных с атопическим дерматитом можно разделить на две группы с повышенным (1 группа) и сниженным (2 группа) уровнями внутриклеточного рН по сравнению с нормой. Показано, что УФ-облучение при 334±5 нм приводит к снижению внутриклеточного рН нейтрофилов крови в отдельных группах больных. Причем рН больных первой группы достигает величины достоверно неотличимой от таковых в контрольных клетках (здоровые доноры), в то же время исходно сниженный уровень внутриклеточного рН второй группы снижается до более низких значений. Таким образом, показано, что исходное значение рН нейтрофилов крови больных является важным показателем в применении УФ-терапии данного спектрального диапазона. В случае если нейтрофилы больных атопическим дерматитом имеют рН не ниже контрольных, то применение УФ-облучения рекомендуется, в противном случае следует отказаться от данного терапевтического воздействия.

Предложенный способ лечения атопического дерматита на основе УФ-облучения является способом выбора. Он прост, недорог, доступен в эксплуатации. При этом необходимо проводить УФ-терапию при 334±5 нм, что можно легко осуществить при добавлении соответствующего светофильтра в стандартные УФ-установки.

Изобретение относится к медицине, дерматологии. Проводят оценку внутриклеточного рН нейтрофилов крови больного. При величине внутриклеточного рН от 7,2 ед. и выше назначают УФ-облучение избирательным спектром с фильтром 334±5 нм. Способ предупреждает осложнения.

Способ лечения атопического дерматита на основе УФ-облучения, включающий местное лечение мазевыми средствами и общеукрепляющую терапию, отличающийся тем, что больному проводят оценку внутриклеточного рН нейтрофилов крови и при значениях внутриклеточного рН нейтрофилов от 7,2 ед рН и выше назначают УФ-облучение избирательным спектром с фильтром 334±5 нм, а в случае рН ниже 7,2 использование УФ-терапии считают нецелесообразным.