Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 220 954

(13)

(51)

МПК

C07C275/42(2000-01-01)

A61K31/17(2000-01-01)

A61P5/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000119738/04, 1998-12-23

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-12-23

(22)

дата подачи заявки

1998-12-23

(45)

опубликовано

2004-01-10

(72)

авторы

Эстлс Питер ЧарльзХаррис Нейл ВикторМорли Эндрю Дэвид

(73)

патентообладатели

Авентис Фарма Лимитед

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

RU 96119576 C1, 20.02.1999

ЗАМЕЩЕННЫЕ β-АЛАНИНЫ Российский патент 2004 года по МПК C07C275/42 A61K31/17 A61P5/00

Описание патента на изобретение RU2220954C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)

Иллюстрации к изобретению RU 2 220 954 C2

Реферат патента 2004 года ЗАМЕЩЕННЫЕ β-АЛАНИНЫ

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где R¹ является водородом или низшим алкилом; X¹, X² и X⁶ независимо представляют CR²; один из X³, X⁴ и X⁵ представляет CR³ и другие независимо представляют CR², где R² является водородом, низшим алкилом или низшим алкокси; и R³ представляет группу -L¹-(CH₂)n-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y, в которой R⁴ является арилом или гетероарилом, или R⁴ является алкилом или алкенилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, R⁵ или NH-C(=O)R⁷, или R⁴ является циклоалкилом или гетероциклоалкилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из оксо, R⁶ или -L-R⁶; R⁵ является карбокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -ZR⁷ или -NY¹Y²; R⁶ является арилом или гетероциклоалкилом; R⁷ является алкилом или арилом; L² является алкиленом; Y¹ и Y² независимо являются водородом, алкилом или арилом; или группа -NY¹Y² может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может быть необязательно замещенным одним или более заместителем, выбранным из оксо или алкила; и (ii) может также содержать О в качестве дополнительного гетероатома; Z представляет О и L¹ представляет R⁹-R¹⁰ - связь, в которой R⁹ является прямой или разветвленной C_1-6 алкиленовой цепью, R¹⁰ является -C(=Z)-NR¹¹-; R¹¹ представляет водород или R⁴; Y представляет карбоксигруппу, n - целое число от 1 до 6; и его пролекарствам, и фармацевтически приемлемым солям, сольватам таких соединений и их пролекарствам; соединениям формулы Iа, где один из X⁴ или X⁵ группа
C-R⁹-CON(R¹¹)-CH₂-CON(R⁴)-CH₂-CH₂-Y X¹ и X² - CR²; X³ и X⁶ = СН; другая группа X⁴ или X⁵ = СН; фармацевтической композиции, обладающей способностью регулировать взаимодействие VCAM-1 и фибронектина с интегрином VLA-4 (α₁β₁); и способам лечения человека или животных, страдающих или предрасположенных к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии. 5 с. и 25 з.п. ф-лы, 16 табл.

Формула изобретения RU 2 220 954 C2

1. Соединение общей формулы (I)

где R¹ является водородом или низшим алкилом;

X¹, X² и X⁶ независимо представляют CR²;

один из X³, X⁴ и X⁵ представляет CR³ и другие независимо представляют CR², где R² является водородом, низшим алкилом или низшим алкокси;

R³ представляет группу

-L^l-(CH₂)n-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y,

в которой R⁴ является арилом или гетероарилом или R⁴ является алкилом или алкенилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, R⁵ или NH-C(=O)R⁷, или R⁴ является циклоалкилом или гетероциклоалкилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из оксо, R⁶ или -L²-R⁶;

R⁵ является карбокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -ZR⁷ или -NY¹Y²;

R⁶ является арилом или гетероциклоалкилом;

R⁷ является алкилом или арилом;

L² является алкиленом;

Y¹ и Y² независимо являются водородом, алкилом или арилом или группа -NY¹Y² может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из оксо или алкила, и (ii) может также содержать О в качестве дополнительного гетероатома;

Z представляет О;

L¹ представляет -R⁹-R¹⁰-связь, в которой R⁹ является прямой или разветвленной C_1-6 алкиленовой цепью;

R¹⁰ является -C(=Z)-NR¹¹-;

R¹¹ представляет водород или R⁴;

Y представляет карбоксигруппу,

n - целое число от 1 до 6;

и его пролекарства, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их пролекарств.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором Х¹ представляет CR², где R² является С_1-4алкилом или С_1-4 алкокси.

4. Соединение по п.3, в котором R² является метилом.

5. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором X² представляет CR², где R² является С_1-4 алкилом или С_1-4 алкокси.

6. Соединение по п.5, в котором R² является метокси.

7. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором X³ представляет СН.

8. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором X⁶ представляет СН.

9. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором один из X⁴ и X⁵ представляет CR³ и другой представляет СН.

10. Соединение по п.9, в котором в группе R³ фрагмент L¹ представляет -R⁹-R¹⁰- связь, где R⁹ представляет прямую или разветвленную С_1-6алкиленовую цепь, и R¹⁰ представляет -С(=O)-NR¹¹, где R¹¹ выбирают из одной из следующих групп:

(i) водорода;

(ii) С_1-6 алкила;

(iii) C_1-6 алкила, замещенного R⁵, где R⁵ является арилом;

(iv) C_1-6 алкила, замещенного R⁵, где R⁵ является гетероарилом;

(v) C_1-6 алкила, замещенного R⁵, где R⁵ является циклоалкилом;

(vi) C_1-6 алкила, замещенного R⁵, где R⁵ является карбокси, или

(vii) C_1-6 алкила, замещенного R⁵, где R⁵ является -NY¹Y².

11. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором в группе R³ n является 1.

12. Соединения формулы (Iа)

в которых R⁴, R⁹, R¹¹ и Y являются такими, как определено в п.1;

X¹ и Х² каждый независимо представляет CR² (где каждая группа R² является такой, как определено в одном из пп.1, 3, 4, 5 или 6) и -R⁹-CON(R¹¹)-CH₂-CON(R⁴)-CH₂-CH₂-Y присоединяется к кольцу в 3- или 4-м положении,

и их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iа) и их пролекарства.

13. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором R⁹ представляет прямой или разветвленный С_1-4 алкилен.

14. Соединение по п.13, в котором R⁹ представляет метилен.

15. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором R¹¹ представляет водород, прямой или разветвленный С_1-4 алкил, прямой или разветвленный С_1-3 алкил, замещенный арилом, гетероарилом, С_3-8цик-лоалкилом или карбокси, или прямой, или разветвленный С_2-3 алкил, замещенный -NY¹Y².

16. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором R¹¹ представляет водород.

17. Соединение по одному из предшествующих пунктов, в котором R⁴представляет прямой или разветвленный С_1-6алкил, замещенный R⁵, где R⁵ является арилом.

18. Соединение по п.17, в котором R⁴ представляет 3,4-диС_1-3 алкоксибензил.

19. Соединение по одному из пп.12-18, в котором группа -R⁹-C(=O)-N(R¹¹)-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y присоединяется к 4-му положению кольца.

20. Соединение по п.12, в котором R⁴ представляет С_1-10 алкил, C_1-6 алкил, замещенный арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, С_1-6 алкокси, галогеном или -NY¹Y², или R⁴представляет С_1-4 алкенил; R¹¹ представляет водород, С_1-4 алкил, C_1-3 алкил, замещенный арилом, гетероарилом, С_3-8 циклоалкилом или карбокси, или R¹¹ представляет С_2-3 алкил, замещенный -NY¹Y²; R⁹ представляет С_1-4 алкилен; X¹ представляет CR², где R² является C_1-4алкилом; X² представляет CR², где R² является С_1-4алкокси; Y представляет карбокси; и группа -R-C(=O)-N(R⁴)-CH₂-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y присоединяется к 4-му положению кольца; и их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их пролекарства.

21. Соединение по п.1, выбранное из следующего:

3-{[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-N-метиламино)ацетил]-[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-проп-1-ил]амино}-пропионовой кислоты (соединение А);

3-{(3,4-диметоксибензил)-[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил-N-метиламино)ацетил]амино}пропионовой кислоты (соединение С);

3-{[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)ацетил]-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-проп-1-ил]амино}пропионовой кислоты (соединение D);

3-[(2,3-диметоксибензил)-([2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетиламино}ацетил)амино]пропионовой кислоты (соединение АО);

3-[N-(3,4-диметоксибензил)-2-{2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)-фенил]ацетиламино}ацетамидо]пропионовой кислоты (соединение BD);

3-{[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-N-метиламино)-ацетил]-(3-карбоксипроп-1-ил)амино}пропионовой кислоты (соединение KW);

3-{(3-этокси-4-метоксибензил)-[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)ацетил]амино}пропионовой кислоты (соединение LE);

3-{(3,4-диэтоксибензил)-[({[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил}амино)ацетил]амино}пропионовой кислоты (соединение LF),

и их пролекарств, и фармацевтически приемлемых солей и сольватов таких соединений и их пролекарств.

22. 3-[N-(3,4-диметоксибензил)-2-{2-[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)-фенил]ацетиламино}ацетамидо]пропионовая кислота (соединение BD) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью регулировать взаимодействие VCAM-I и фибронектина с интегрином VLA-4 (α₁β₁), содержащая эффективное количество соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

24. Соединение по п.1 или соответствующее пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват такого соединения, или его пролекарства для использования при лечении пациента, страдающего от или предрасположенного к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии, осуществляемой при участии α₄β₁.

25. Композиция по п.23 для использования при лечении пациента, страдающего от или предрасположенного к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии, осуществляемой при участии α₄β₁.

26. Соединение по п.1 для использования при лечении воспалительных заболеваний.

27. Соединение по п.1 для использования при лечении астмы.

28. Соединение по п.1, или соответствующее пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват такого соединения, или его пролекарство, используемое в производстве медицинского препарата для лечения пациента, страдающего от или предрасположенного к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии, осуществляемой при участии α₄β₁.

29. Соединение по п.1, или соответствующее пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват такого соединения, или его пролекарство, используемое в производстве медицинского препарата для лечения астмы.

30. Способ лечения человека или животных, страдающих от или предрасположенных к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии, осуществляемой при участии α₄β₁, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1, или соответствующего пролекарства, или фармацевтически приемлемой соли, или сольвата такого соединения, или его пролекарства.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2220954C2

RU 96119576 C1, 20.02.1999
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов	1917	Латышев И.И.	SU97A1
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов	1917	Латышев И.И.	SU97A1

RU 2 220 954 C2

Авторы

Эстлс Питер Чарльз

Харрис Нейл Виктор

Морли Эндрю Дэвид

Даты

2004-01-10—Публикация

1998-12-23—Подача

название	год	авторы	номер документа
ЗАМЕЩЕННЫЕ АНИЛИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1998	Эстлз Питер Чарльз Кларк Дэвид Эдвард Коллиз Алан Джон Кокс Пол Джозеф Иствуд Пол Джозеф Харрис Нейл Виктор Лай Джастин Йеун Квай Морли Эндрю Дэвид Портер Барри	RU2233269C2
АЗАБИЦИКЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ ИНГИБИРОВАНИЕ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1999	Бурза Жан-Доминик Коммерсон Ален Филош Брюно Жак Кристоф Харрис Нейл Виктор Маккарти Клайв	RU2226526C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИНА	2013	Кулиса Клер Луиз Брукингс Дэниел Кристофер Форд Дэниел Джеймс Франклин Ричард Джереми Ройберсон Джеймс Томас Гавалкар Анант Рамрао	RU2656209C2
КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРОВ FBPАЗЫ И СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ИНСУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА	1999	Эрион Марк Д. Ван Пулье Пауль	RU2227749C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА	1997	Синкаи Хисаси Озеки Хидеказу Фурукава Нобору	RU2174114C2
НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ	2010	Рен Пингда Лиу Йи Уилсон Трой Эдвард Ли Лианшенг Чан Катрина Роммель Кристиан	RU2582676C2
АНАЛОГИ ЦИКЛОПАМИНА	2007	Остэд Брайан К. Бенке Марк Л. Кастро Альфредо К. Шаретт Андре Б. Гроган Майкл Дж. Джанардананнаир Сомараджаннаир Лескарбо Андре Пелюзо Стефан Тремблэй Мартин Р.	RU2486194C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЛОЖНОЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БИМАТОПРОСТА	2012	Вудвард Дэвид Ф. Ванг Дженни В. Гарст Майкл Е. Берк Роберт М. Гэк Тодд С. Полосо Неил Дж.	RU2599249C2
ИМИДАЗОЛИЛ-ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦЕТАЛИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1998	Бамбораф Пол Линдсэй Коллис Алан Джон Холли Фрэнк Льюис Ричард Алан Литгое Дэвид Джон Маккенна Джэффри Марк Маклэй Йэйн Макфарлейн Портер Барри Рэтклифф Эндрю Джэймс Уоллэйс Пол Эндрю	RU2221795C2
ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ	2003	Астон Никола Мэри Бамборо Пол Уокер Энн Луиз	RU2309951C2