ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ФОРМОТЕРОЛ И БУДЕСОНИД, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО СОСТОЯНИЯ АСТМЫ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/57 A61K31/167 A61P11/06 

Описание патента на изобретение RU2222332C2

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению композиции для облегчения симптомов в случае необходимости, содержащей в смеси
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид;
для изготовления лекарства для применения при предотвращении или лечении острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы.

Данное изобретение также относится к способу предотвращения или лечения острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы, при котором путем ингаляции вводят композицию, содержащую первый и второй активные ингредиенты, как определено ранее.

Предпосылки изобретения
Несмотря на прогресс, достигнутый в информированности об астме, и внедрение сильных и эффективных противоастматических лекарств, астма остается недостаточно изученным и часто плохо поддающимся лечению заболеванием. Существуют новые достижения в лечении этого заболевания, которые являются результатом осознания того, что астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание. В настоящее время терапия направлена как на контролирование симптомов, так и на уменьшение воспаления. Эти симптомы могут контролироваться агонистами β2-адренорецепторов, такими как тербуталин, сальбутамол, формотерол и сальметерол. Профилактическое лечение, как правило, обеспечивается стероидами, такими как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и будесонид.

Несмотря на современное поддерживающее лечение, слишком много пациентов, страдающих от астмы, не долечиваются по множеству причин, что негативно воздействует на качество их жизни. Слишком сложное лечение с использованием различных терапий и лекарственных средств может привести к неправильному пониманию и проблемам общения между пациентом и доктором. Недостаточное согласие представляет собой обычное явление. Более высокая образованность пациента может частично препятствовать этому, но не полностью решает проблему. Новый и более простой подход к лечению астмы может таким образом оказать огромную помощь многим пациентам, страдающим респираторным заболеванием, в особенности астмой. Комбинация будесонида и формотерола в одном средстве, как предложено в РСТ заявках WO 93/11773 и WO 98/15280 (обе от Astra AB, Швеция), представляет благоприятный путь для усовершенствования современного лечения астмы с высокими показателями безопасности. Тем не менее хотя лечение такой комбинацией имеет достаточную регулярность, например дважды в сутки, многие пациенты в настоящее время и позже оказываются в острых ситуациях с более высокой частотой и тяжестью обострении, когда необходима дополнительная лекарственная терапия. Такая дополнительная лекарственная терапия часто представляет собой терапию агонистом β2-адренорецептора быстрого действия, как правило, тербуталином или сальбутамолом. Таким образом, необходимо второе лекарство, и это может в целом негативно влиять на согласие пациента. Таким образом, существует необходимость в четком подходе к осуществлению поддерживающего лечения вместе с осуществлением лечения острых ситуаций.

Краткое изложение сущности изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение подходящей композиции для изготовления лекарства для лечения острых приступов астмы в качестве дополнительного к поддерживающему лечению.

Более конкретно, в соответствии с данным изобретением предложено применение композиции для облегчения симптомов в случае необходимости, содержащей в смеси
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид;
для изготовления лекарства для применения при предотвращении или лечении острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы.

Применение настоящей композиции в случае необходимости относится к применению указанной композиции во время одного или более чем одного из следующих состояний:
1) острого состояния астмы, т.е. приступов острой астмы,
2) интермиттирующей астмы и/или
3) коротких периодов (эпизодов) острых приступов бронхоспазмов при хронической астме.

Приступы острой астмы могут возникать нерегулярно при воздействии какого-либо агента, например, во время сезона опыления, вирусной инфекции, холодного воздуха, парфюмерии или любого другого агента(ов), вызывающих приступ астмы у пациента.

Применение композиций, содержащих активные соединения (а) и (б), для лечения острых состояний астмы, интермиттирующей астмы и приступов хронической астмы в дополнение к лечению хронической астмы на регулярной основе теми же самыми активными соединениями (а) и (б) или одним или более чем одним отличающимся активным соединением, предпочтительно выбранным из действующих в течение короткого времени β-агонистов, действующих в течение длительного времени β-агонистов и глюкокортикостероидов, находится в объеме настоящего изобретения.

Авторы изобретения рассматривают в качестве профилактического применение, когда предполагается, что пациент сталкивается с состояниями, вызывающими астму, например намерен делать физические упражнения или войти в задымленные условия.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения способ предотвращения или лечения острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы, в случае необходимости, при котором пациенту путем ингаляции вводят эффективное количество композиции, содержащей в смеси:
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что лекарство можно вводить в случае необходимости пациенту с острым приступом астмы.

Как изложено выше, рекомендуемая схема приема лекарственного средства, описанная в предшествующем уровне техники, составляет дважды в сутки. Рекомендация такой дозы возникла в результате беспокойства о том, чтобы не вводить слишком большое количество активных соединений. Тем не менее в настоящем изобретении обнаружено, что возможно вводить пациенту эту смесь так часто, как это необходимо.

Комбинацию формотерола и будесонида можно использовать в качестве средства лекарственной помощи. Ухудшению симптомов можно препятствовать путем дополнительного применения комбинации для облегчения симптомов, например, во время обострений, с дополнительным стероидным компонентом, поступающим как можно скорее для подавления увеличившегося воспаления дыхательных путей. Длительное действие формотерола уменьшает риск слишком частого дозирования. Принимая в случае необходимости комбинацию будесонид/формотерол, можно уменьшить тяжесть обострении. Такое применение по показаниям (Pro Re Nata, PRN) сводит к минимуму сложность прогнозирования того, какие пациенты будут контролироваться низкой дозой вдыхаемых стероидов скорее, чем увеличение дозы стероидов, перед добавлением β2-агониста длительного действия. Недолеченность вдыхаемыми глюкокортикостероидами, сопровождаемая слишком низкой поддерживающей дозой, будет более или менее "саморегулируемой" благодаря спасительному использованию в соответствии с настоящим изобретением. PRN применение комбинации всегда оказывает некоторые благоприятные противовоспалительные эффекты, даже если оно используется пациентом только по срочным показаниям. Таким образом, лечение пациентов, страдающих респираторным заболеванием, в особенности астмой (включая аллергические состояния, например эпизодическая или интермиттирующая астма), будет заключаться в применении комбинации формотерол/будесонид для поддерживающего лечения, а также в качестве необходимой основы (по срочным показаниям), например, для предотвращения астмы, вызванной упражнениями и/или аллергенами.

Подробное описание изобретения
Формотерол представляет собой соединение, которое может существовать в нескольких стереохимических формах. Настоящее изобретение включает в себя отдельные стереоизомеры, а также их смеси. Предполагается, что настоящее изобретение включает в себя геометрические изомеры, конформационные изомеры, рацематы, диастереомеры и энантиомеры, в частности R.R энантиомер формотерола.

Физиологически приемлемые соли формотерола включают в себя соли присоединения кислот, образованные из неорганичеких и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидрокси-нафталин-карбоксилат или олеат. Формотерол предпочтительно используется в форме его соли фумарата и в виде дигидрата этой соли.

Настоящее изобретение также охватывает композиции, содержащие 22R эпимер будесонида в качестве второго активного ингредиента.

Подходящая стандартная доза формотерола (в виде дигидрата фумарата) находится в диапазоне 1 - 48 мкг, предпочтительно 2 - 24 мкг и более предпочтительно между 3 и 12 мкг. Суточная доза формотерола (в виде дигидрата фумарата), включающая в себя поддерживающее лечение, должна находиться в диапазоне 1 - 100 мкг, предпочтительно 2 - 60 мкг и более предпочтительно 3 - 48 мкг.

Подходящая стандартная доза будесонида находится в диапазоне 20 - 1600 мкг, подходящей является доза 30 - 800 мкг, предпочтительно 50 - 400 мкг и более предпочтительно между 100 и 200 мкг. Суточная доза будесонида, включающая в себя поддерживающее лечение, должна находиться в диапазоне 20 - 4800 мкг, предпочтительно 30 - 3200 мкг и более предпочтительно 40 - 1600 мкг. Конкретная схема приема лекарственного средства будет зависеть от пациента (возраст, пол, масса и т.д.) и тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая астма и т.д.).

Молярное отношение первого активного ингредиента (которым является формотерол) ко второму активному ингредиенту по изобретению соответственно находится в диапазоне 1:1 - 1:100, предпочтительно 1:1 - 1:70 и более предпочтительно 1:1 - 1:50.

Предпочтительно смесь содержит одну или более чем одну фармацевтически приемлемую добавку, разбавитель или носитель, более предпочтительно в количестве 50 - 4000 мкг в каждой дозе, наиболее предпочтительно в количестве 100 - 2000 мкг и наиболее предпочтительно 100 - 1000 мкг. Примеры подходящих добавок, разбавителей или носителей включают в себя лактозу, декстран, маннит или глюкозу. Предпочтительно используют лактозу и более предпочтительно в виде моногидрата.

Один или более чем один ингредиент смеси может находиться в форме сухого порошка, более предпочтительно сухого порошка из мелких частиц, наиболее предпочтительно сухого порошка из агломерированных мелких частиц. В качестве альтернативы, один или более чем один активный ингредиент (а) или (б) находится в форме упорядоченной смеси с разбавителем, добавкой или носителем. Ингредиенты, используемые в данном изобретении, можно получить в этих предпочтительных формах, используя способы, известные специалистам в области техники. Размер частиц активных ингредиентов предпочтительно составляет менее чем 10 мкм.

Введение может осуществляться путем ингаляции перорально или интраназально. Ингредиенты системы предпочтительно адаптированы к тому, чтобы их вводили из сухого порошкового ингалятора, дозирующего ингалятора под давлением или распылителя.

Когда ингредиенты системы адаптированы к тому, чтобы их вводили из ингалятора под давлением, они предпочтительно представлены в форме мелких частиц. Они растворены или предпочтительно суспендированы в жидкой смеси пропеллента. Пропелленты, которые можно использовать, включают в себя хлорфторуглероды, углеводороды или фторуглеводороды. Особенно предпочтительные пропелленты представляют собой Р134а (тетрафторэтан), Р152а (дифторэтан) и Р227 (гептафторпропан), каждый из которых можно использовать отдельно или в комбинации. Их возможно используют в комбинации с одним или более чем одним другим пропеллентом, и/или одним или более чем одним поверхностно-активным веществом, и/или одним или более чем одним другим эксципиентом, например этанолом, смазывающим веществом, антиоксидантом и/или стабилизатором.

Когда ингредиенты системы по данному изобретению адаптированы к тому, чтобы их вводили посредством распылителя, они могут находиться в форме распыляемой водной суспензии или раствора с или без подходящего регулирования рН или концентрации, либо в виде стандартной дозы, либо в виде мультидозируемого препарата.

Примеры
Ингредиенты могут быть приготовлены, как иллюстрируется в следующих примерах, которые, как предполагается, не ограничивают объем данного изобретения.

В примерах очень тонкое измельчение осуществляют обычным способом, так что диапазон размеров частиц для каждого компонента является подходящим для введения путем ингаляции. Turbuhaler® представляет собой товарный знак Astra АВ.

Пример 1
4,5 Части по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 915 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 80 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler®.

Пример 2
9 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 831 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 160 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler®.

Пример 3
6 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 894 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 100 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler®.

Пример 4
12 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 788 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 200 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа no EP-A-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler®.

Пример 5
Пациент, находящийся на поддерживающем лечении с использованием фиксированной комбинации дигидрата фумарата формотерола/будесонида в дозе 4,5/80 мкг или 4,5/160 мкг дважды в сутки дополнительно использует ту же самую комбинацию либо по срочным показаниям один раз или два раза в сутки для лечения спорадического ухудшения симптомов, либо в случае необходимости для лечения обострений в течение одной или двух недель с максимальной суточной дозой 36/640 мкг (8 вдохов по 4,5/80 мкг) и 36/1280 мкг (8 вдохов по 4,5/160 мкг) соответственно.

Пример 6
Пациент с интермиттирующей астмой использует фиксированную комбинацию дигидрата фумарата формотерола/будесонида в качестве единственного лекарства, принимаемого в случае необходимости вплоть до прекращения астмы. Самая высокая рекомендуемая суточная доза составляет или 36/640 мкг (8 вдохов по 4,5/80 мкг), или 36/1280 мкг (8 вдохов по 4,5/160 мкг) в течение периода времени, не превышающего 8-120 недель. Если симптомы все еще сохраняются после этого периода времени, следует рассмотреть постоянное поддерживающее лечение.

Похожие патенты RU2222332C2

название год авторы номер документа
НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БУДЕЗОНИДА И ФОРМОТЕРОЛА 1998
  • Бауэр Карл-Аксель
  • Трофаст Ян
RU2199322C2
НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, ИМЕЮЩИЙ НАСЫПНУЮ ОБЪЕМНУЮ ПЛОТНОСТЬ ОТ 0,28 ДО 0,38 Г/МЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 1998
  • Трофаст Ян
RU2194497C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ФОРМОТЕРОЛ И СОЛЬ ТИОТРОПИЯ 2000
  • Хассан Айан Франсис
  • Кларк Джереми Гай
  • Гюноуд Бернард
RU2238085C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ФОРМОТЕРОЛ И ПРОПИОНАТ ФЛУТИКАЗОНА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ 2000
  • Кларк Джереми Гай
  • Данахай Хенри Льюк
  • Хассан Айан Франсис
RU2249454C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ 2000
  • Хассан Айан Франсис
  • Кларк Джереми Гай
  • Данахай Хенри Льюк
RU2270670C2
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, ИМЕЮЩИЙ НАСЫПНУЮ ОБЪЕМНУЮ ПЛОТНОСТЬ ОТ 0,28 ДО 0,38 Г/МЛ, СОДЕРЖАЩИЙ ФОРМОТЕРОЛ 1998
  • Трофаст Ян
RU2180220C2
КОМБИНАЦИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ 2005
  • Геде Иоахим
  • Кнота Петер Йорген
  • Маус Иоахим
  • Селеньи Иштван
RU2438660C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЭРОЗОЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ФОРМОТЕРОЛА И БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТА 2010
  • Брамбилла Гаэтано
RU2650175C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ 2003
  • Говинд Нэйна
  • Марлоу Мария
RU2301673C2
КОМБИНАЦИЯ СОЕДИНЕНИЙ, КОТОРЫЕ МОЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСОБЕННО ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (COPD) И АСТМЫ 2006
  • Эрикссон Томас
  • Ханссон Йохан
RU2414222C2

Реферат патента 2004 года ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ФОРМОТЕРОЛ И БУДЕСОНИД, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО СОСТОЯНИЯ АСТМЫ

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается лечения острого приступа бронхиальной астмы (БА). Для этого предлагается композиция, содержащая формотерол или его фармацевтически приемлемую соль и будесонид. Изобретение также относится к способу лечения острого состояния астмы, при котором путем ингаляции вводят композицию, содержащую первый и второй активные ингредиенты, как определено ранее. Способ обеспечивает купирование приступа БА при устранении побочных эффектов лечения. 2 з. и 22 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 222 332 C2

1. Применение композиции, содержащей в смеси (а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль или сольват или сольват такой соли; (б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид; в качестве активного компонента лекарства для лечения острого состояния астмы.2. Применение по п.1, где молярное отношение (а) к (б), рассчитанное как отношение формотерола к будесониду, составляет 1:4-1:70.3. Применение по п.1 или 2, где первый активный ингредиент представляет собой дигидрат фумарата формотерола.4. Применение по любому из пп.1-3, где первый активный ингредиент представляет собой R,R энантиомер формотерола.5. Применение по любому из пп.1-4, где стандартная доза формотерола, рассчитанная для дигидрата фумарата формотерола, находится в диапазоне 1-48 мкг, предпочтительно между 3 и 12 мкг.6. Применение по любому из пп.1-5, где суточная доза формотерола, включающая в себя поддерживающее лечение, рассчитанная для дигидрата фумарата формотерола, находится в диапазоне 1-100 мкг, предпочтительно 2-60 мкг.7. Применение по любому из пп.1-6, где второй активный ингредиент представляет собой 22R эпимер будесонида.8. Применение по любому из пп.1-7, где стандартная доза будесонида находится в диапазоне 20-1600 мкг, предпочтительно между 50 мкг и 400 мкг.9. Применение по любому из пп.1-8, где суточная доза будесонида, включающая в себя поддерживающее лечение, находится в диапазоне 20-4800 мкг, предпочтительно 30-3200 мкг.10. Применение по любому из пп.1-9, где размер частиц активных ингредиентов (а) и (б) составляет менее чем 10 мкм.11. Применение по любому из пп.1-10, где композиция дополнительно содержит одну или более чем одну фармацевтически приемлемую добавку, разбавитель или носитель.12. Применение по п.11, где фармацевтически приемлемая добавка, разбавитель или носитель представляет собой моногидрат лактозы.13. Способ лечения острого состояния астмы, при котором пациенту путем ингаляции вводят эффективное количество композиции, содержащей в смеси (а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль или сольват или сольват такой соли; (б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид.14. Способ по п.13, где молярное отношение (а) к (б), рассчитанное как отношение формотерола к будесониду, составляет 1:1-1:100, предпочтительно 1:1-1:70.15. Способ по п.13 или 14, где первый активный ингредиент представляет собой дигидрат фумарата формотерола.16. Способ по любому из пп.13-15, где первый активный ингредиент представляет собой R,R энантиомер формотерола.17. Способ по любому из пп.13-16, где стандартная доза формотерола, рассчитанная для дигидрата фумарата формотерола, находится в диапазоне 1-48 мкг, предпочтительно между 3 и 12 мкг.18. Способ по любому из пп.13-17, где суточная доза формотерола, включающая в себя поддерживающее лечение, рассчитанная для дигидрата фумарата формотерола, находится в диапазоне 1-100 мкг, предпочтительно 2-60 мкг.19. Способ по любому из пп.13-18, где второй активный ингредиент представляет собой 22R эпимер будесонида.20. Способ по любому из пп.13-19, где стандартная доза будесонида находится в диапазоне 20-1600 мкг, предпочтительно между 50 и 400 мкг.21. Способ по любому из пп.13-20, где суточная доза будесонида, включающая в себя поддерживающее лечение, находится в диапазоне 20-4800 мкг, предпочтительно 30-3200 мкг.22. Способ по любому из пп.13-21, где размер частиц активных ингредиентов (а) и (б) составляет менее чем 10 мкм.23. Способ по любому из пп.13-22, где композиция дополнительно содержит одну или более чем одну фармацевтически приемлемую добавку, разбавитель или носитель.24. Способ по п.23, где фармацевтически приемлемая добавка, разбавитель или носитель представляет собой моногидрат лактозы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2222332C2

Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
SU93A1
PAUWELS R.A
et al
Effect of inhaled formoterol and budesonide on execerbations of astma
N.Engl
J.Med., 1997, Nov
Насос 1917
  • Кирпичников В.Д.
  • Классон Р.Э.
SU13A1
abdtract
ФЕДОСЕЕВ Г.Б
и др
Бронхиальная астма
- Л.: Медицина, 1988, с.231-232
SEARS M.R
Asthma treatment: inhaled beta-agonists
Can
Respir
J
Способ и аппарат для получения гидразобензола или его гомологов 1922
  • В. Малер
SU1998A1

RU 2 222 332 C2

Авторы

Экстрём Томми

Даты

2004-01-27Публикация

1999-06-10Подача