Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 223 753

(13)

(51)

МПК

A61K31/00(2000-01-01)

A61K38/00(2000-01-01)

G01N33/68(2000-01-01)

A61P35/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000111434/15, 1998-10-05

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-10-05

(22)

дата подачи заявки

1998-10-05

(45)

опубликовано

2004-02-20

(72)

авторы

Гюнтер ЭкхардКучер БернгардМакмэйхон ДжеральдЭпп Гаральд

(73)

патентообладатели

Центарис Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 5217999 A1, 23.11.1994O.JANYA et alMedChem., 1996, v.39, (6), p.1331-1338.

СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ФУНКЦИИ СЕРИН/ТРЕОНИН ПРОТЕИНКИНАЗЫ СОЕДИНЕНИЯМИ НА ОСНОВЕ 5-АЗАХИНОКСАЛИНА, СПОСОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ СОЕДИНЕНИЙ, МОДУЛИРУЮЩИХ ФУНКЦИЮ СЕРИН/ТРЕОНИН ПРОТЕИНКИНАЗЫ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ 5-АЗАХИНОКСАЛИНА И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/00 A61K38/00 G01N33/68 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2223753C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)л

Иллюстрации к изобретению RU 2 223 753 C2

Реферат патента 2004 года СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ФУНКЦИИ СЕРИН/ТРЕОНИН ПРОТЕИНКИНАЗЫ СОЕДИНЕНИЯМИ НА ОСНОВЕ 5-АЗАХИНОКСАЛИНА, СПОСОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ СОЕДИНЕНИЙ, МОДУЛИРУЮЩИХ ФУНКЦИЮ СЕРИН/ТРЕОНИН ПРОТЕИНКИНАЗЫ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ 5-АЗАХИНОКСАЛИНА И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА

Изобретение относится к медицинской химии, точнее к способам модулирования функции серин/треонин протеинкиназ соединениями на основе 5-азахиноксалина. Способы включают использование клеток, экспрессирующих серин/треонин протеинкиназу, такую как RAF. Кроме того, в изобретении описаны способы профилактики и лечения, связанные с нарушением метаболизма серин/треонин протеинкиназы при патологических состояний в организме с помощью соединения, определенного в изобретении. Изобретение относится также к соединениям на основе 5-азахиноксалина и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, регулирующих функцию серин/треонин протеинкиназу. 4 с. и 36 с.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения RU 2 223 753 C2

1. Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы, включающий контактирование клеток, экспрессирующих названный фермент, с соединением на основе 5-азахиноксалина.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.3. Способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, отличающийся тем, что включает контактирование клеток, экспрессирующих упомянутую серин/треонин протеинкиназу, с упомянутым соединением и мониторинг эффекта на упомянутые клетки.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточного фенотипа.5. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточной пролиферации.6. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения каталитической активности упомянутой серин/треонин протеинкиназы.7. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения взаимодействия между упомянутой серин/треонин протеинкиназой и природным связывающим партнером.8. Способ по п.3, отличающийся тем, что лизируют упомянутые клетки с получением лизата, содержащего серин/треонин протеинкиназу, адсорбируют упомянутую серин/треонин протеинкиназу на антителе, инкубируют адсорбированную серин/треонин протеинкиназу с субстратом или субстратами и адсорбируют упомянутый субстрат или субстраты на твердом носителе или антителе, причем мониторинг упомянутого эффекта на упомянутые клетки включает измерение концентрации фосфата в упомянутом субстрате или субстратах.9. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF, при этом проводят лизирование упомянутых клеток с получением лизата, содержащего RAF, адсорбцию упомянутой RAF на антителе, инкубирование упомянутой адсорбированной RAF с МЕК и МАРК и адсорбцию упомянутых МЕК и МАРК на твердом носителе или антителах, причем упомянутая стадия измерения эффекта на упомянутые клетки включает мониторинг концентрации фосфата в упомянутых МЕК и МАРК.10. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина имеет структуру, представленную формулой I

где (a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо пo выбopу зaмeщенo одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX₂X₃, где Х₂ и Х₃ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х₄, где Х₄ выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновую кислоту формулы -(X₅)_n-COOH или сложный эфир формулы -(Х₆)_n-СОО-Х₇, где X₅, X₆ и Х₇ независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X₈)_n-OH или алкоксиостаток формулы - (X₈)_n-O-Х₉, где X₈ и X₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ₁₀, где Х₁₀ выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO₂NX₁₁X₁₂, где Х₁₁ и Х₁₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO₂-X₁₃, где Х₁₃ выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и

(б) Х₁ выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что упомянутые R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки и (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что упомянутые R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) фенил, по выбору замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, нитро, карбоксилат, гидрокси и алкокси остатки.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что упомянутый Х₁ является азотом или кислородом.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что упомянутые заместители R₆и X₁объединены с образованием остатка R₆X₁, а R₁и R₂ выбирают из группы, включающей заместители, представленные в таблице:

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.

16. Способ профилактики или лечения патологического состояния организма, отличающийся тем, что в упомянутый организм вводят соединения на основе 5-азахиноксалина формулы I

где (a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX₂X₃, где X₂ и X₃ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х₄, где Х₄ выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновая кислота формулы -(Х₅)_n-СООН или сложный эфир формулы -(X₆)_n-COO-X₇, где X₅, X₆ и Х₇ независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (Х₈)_n-ОН или алкоксиостаток формулы - (X₈)_n-O-Х₉, где X₈ и Х₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ₁₀, где Х₁₀ выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO₂NX₁₁X₁₂, где Х₁₁ и Х₁₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO₂-X₁₃, где Х₁₃ выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и

(б) Х₁ выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутые R₁, R₂, R₃, R₄ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что упомянутые R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей (i) метил, по выбору замещенный фенильной группой, которая по выбору замещена заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки и (ii) фенил, по выбору замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутый X₁ является азотом или кислородом.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутые заместители R₆ и Х₁ объединены с образованием остатка, который выбирают из группы, включающей заместители SAQAR, представленные в таблице по п.14.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.

22. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым организмом является млекопитающее.

23. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание или фиброзное нарушение.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание, выбираемое из группы, включающей рак легких, рак яичников, рак молочной железы, рак мозга, рак внутриаксиального мозга, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, саркома, саркома ксеродермы, меланома и глиома.

25. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутое патологическое состояние связано с отклонением от нормы пути трансдукции сигнала, характеризующегося взаимодействием междусерин/треонинпротеинкиназой и природным связывающим партнером.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.

27. Соединение на основе 5-азахиноксалина, имеющее структуру, представленную формулой I

где (a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX₂X₃, где X₂ и Х₃ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х₄, где Х₄ выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновую кислоту формулы -(X₅)_n-COOH или сложный эфир формулы -(Х₆)_n-СОО-Х₇, где X₅, X₆ и Х₇ независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X₈)_n-OH или алкоксиостаток формулы -(X₈)_n-O-Х₉, где X₈ и Х₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ₁₀, где Х₁₀ выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO₂NX₁₁X₁₂, где Х₁₁ и X₁₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SО₂-Х₁₃, где Х₁₃ выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и

(б) Х₁ выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.

28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что упомянутые R₁, R₂, R₃, R₄ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, нитро и сложноэфирные остатки.

29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что упомянутые R₃ и R₄ являются водородом.

30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что упомянутые R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей (i) метил, по выбору замещенный фенильной группой, по выбору земещенной заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки и (ii) фенил, по выбору замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки.

31. Соединение по п.29, отличающееся тем, что упомянутые R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, фенил и 4-гидроксифенил.

32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что Х₁ является азотом или кислородом.

33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что упомянутые заместители R₆ и Х₁ объединены с образованием остатка, который выбирают из группы, включающей заместители SAQAR, представленные в таблице по п.14.

34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.

35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение на основе 5-азахиноксалина, охарактеризованное в пп.27-34, или его соль и физиологически приемлемый носитель или разбавитель.

36. Способ синтеза соединения по п.27, отличающийся тем, что первый реагент взаимодействует со вторым реагентом в растворителе и в присутствии основания с образованием первого промежуточного производного, причем первым реагентом является 2-амино-6-хлор-3-нитропиридин, а вторым реагентом является спирт или амин, упомянутое первое промежуточное производное вводят в реакцию с третьим реагентом в присутствии катализатора и восстанавливающего реагента, причем третьим реагентом является 1,2-дион, и очищают продукт.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутый второй реагент выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.

38. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутый третий реагент выбирают из группы, включающей 4-гидроксифенилглиоксаль, 1-фенил-1,2-пропандион и бензил.

39. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутым восстанавливающим реагентом является водород.

40. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутым катализатором является никель Ренея.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2223753C2

US 5217999 A1, 23.11.1994
O.JANYA et al
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п.	1921	Богач Б.И.	SU3A1
Med
Chem., 1996, v.39, (6), p.1331-1338.

RU 2 223 753 C2

Авторы

Гюнтер Экхард

Кучер Бернгард

Макмэйхон Джеральд

Эпп Гаральд

Даты

2004-02-20—Публикация

1998-10-05—Подача

название	год	авторы	номер документа
МОДУЛЯТОРЫ СЕРИН-ТРЕОНИНПРОТЕИНКИНАЗ И PARP	2013	Чуа Питер К. Пьер Фабрис Виттен Джеффри П.	RU2681209C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ	2004	Хирвела Леена Йоханссон Нина Коскимиес Паси Пентикайнен Олли Танели Нирёнен Томми Салминен Тиина Аннамария Йонсон Марк Стуарт Лехтовуори Пекка	RU2412190C2
ПИРРОЛОПИРИМИДИНЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2006	Ледебур Марк В. Пирс Альберт К. Бемис Гай У. Фармер Люк Дж. Ван Тяньшэн Мессерсмит Дэвид Даффи Джон П. Ван Цзянь Салитуро Франческо Г.	RU2434871C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2001	Дэвис Роберт Беббингтон Дэвид Негтел Рональд Вэннамэйкер Марион Ли Пэн Форестер Корнелия Пирс Элберт Кэй Дэвид	RU2340611C2
БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ	2006	Бинч Хэйли Мортимор Майкл Робинсон Дэниел Стамос Дин Эверит Саймон	RU2415853C2
ПИРРОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ERK ПРОТЕИНКИНАЗ, ИХ СИНТЕЗ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2005	Мартинес-Ботелла Габриэль Хэйл Майкл Р. Мальте Франсуа Танг Цин Страуб Джудит	RU2376299C2
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ	2012	Бенджахад Абделла Мусси Ален Шевенье Эмманюэль Пикуль Вилли Лерме Анна Пез Дидье Мартин Джейсон Сандринелли Франк	RU2612972C2
ТРИАЗОЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ	2005	Дэвис Роберт Дж. Форстер Корнелия Дж. Эрност Майкл Дж. Ван Цзянь	RU2393155C2
НЕКОТОРЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2017	Чжао, Синдун Ли, Туншуан Чэнь, Чжифан Тань, Жуй Чэнь, Лин Ван, Сяньлун Ян, Лицзюнь Чжоу, Цзувэнь Лю, Яньсинь Линь, Минь Сунь, Цзин Ван, Вэйбо	RU2738837C2
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2006	Рэнь Пинда Грей Натанаэл С. Ван Ся Чжан Гуобао	RU2383545C2

Описание патента на изобретение RU2223753C2

Похожие патенты RU2223753C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 223 753 C2

Формула изобретения RU 2 223 753 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2223753C2

RU 2 223 753 C2