НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ Российский патент 2011 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P35/00 A61P17/10 A61P17/08 A61P15/00 A61P19/02 A61P25/00 A61P25/28 A61P27/12 A61P17/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к применению производных тетрагидробензо[4,5]тиофен[2,3-d]пиримидинонов, в том числе и группы ранее неизвестных соединений, соответствующих общей формуле (I), для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования фермента, являющегося 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD), наиболее предпочтительно - требующего ингибирования фермента 17β-HSD типа 1, 17β-HSD типа 2 или 17β-HSD типа 3. В формуле (I)

X означает S или SO₂, R1 и R2 по отдельности выбирают из группы, включающей С₁-С₁₂алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может быть необязательно замещен заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С₁-С₁₂алкоксигруппы, тиола, С₁-С₁₂алкилтио-, арилоксигруппы, -СО-арила, -CO-OR, -O-COR, -O-СО-гетероарила и группы -N(R)₂; где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил и может быть необязательно замещена вплоть до 3 атомов галогена; где указанная гетероарильная группа представляет собой тиенил, фурил или пиридил; арил и арилС₁-С₁₂алкил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, инданила, инденила и флуоренила. Другие значения заместителей указаны в формуле изобретения. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Применение соединения формулы (I)

где X означает S или SO₂,
R1 и R2 по отдельности выбирают из группы, включающей
С₁-С₁₂алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может быть необязательно замещен заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, C₁-С₁₂алкоксигруппы, тиола, С₁-С₁₂алкилтио-, арилоксигруппы, -СО-арила, -CO-OR, -O-COR, -O-СО-гетероарила и группы -N(R)₂;
где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил и может быть необязательно замещена вплоть до 3 атомов галогена;
где указанная гетероарильная группа представляет собой тиенил, фурил или пиридил;
арил и арилС₁-С₁₂алкил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, инданила, инденила и флуоренила,
при этом алкильная часть может быть необязательно замещена одной
или двумя гидроксильными группами и
при этом арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до пяти, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, (C₁-С₁₂)алкоксигруппу, нитрогруппу, нитрил, (С₁-С₁₂)алкил, галогенированный (C₁-С₁₂)алкил, -SO₂N(R)₂ и (С₁-С₁₂)алкилсульфонил;
или где арил может быть необязательно замещен двумя группами, связанными со смежными атомами углерода и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5-, 6- или 7-членных колец, необязательно содержащих вплоть до трех гетероатомов, таких, как азот или кислород, причем число атомов азота составляет 0-3, и число атомов кислорода составляет каждое 0-2,
при этом циклическая система из колец может быть необязательно также замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₁₂)алкил, где гетероарил выбирают из группы,
включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (C₁-С₁₂)алкила, галогенированного (C₁-C₈)алкила, -CO-OR, арила или арилоксигруппы, при этом арильную группу выбирают из фенила или нафтила, и она может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех;
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, диоксолил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, дигидро-1H-пирролил и 1,3-дигидробензимидазолил,
при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₁₂)алкил, гидроксил, (С₁-С₁₂)алкоксигруппу и арил(С₁-С₁₂)алкил;
или R2 сам по себе может быть независимо выбран из -CO-R или -CO-O-R;
при этом R1 и R2 не могут одновременно быть незамещенным алкилом;
углеводородная цепочка -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- шестичленного кольца является насыщенной или содержит одну или две двойные связи между атомами углерода;
R3 и R4 по отдельности выбирают из группы, включающей водород, оксогруппу, тиогруппу, галоген или дигалоген, -CO-R, предпочтительно СНО, -CO-OR, нитрил, -CO-N(R)₂, -O-CO-R, -OR, -SR, -N(R)₂, -(С₁-С₁₂)алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может необязательно содержать заместители, вплоть до трех, выбранные по отдельности из группы, состоящей из гидроксила, (C₁-С₁₂)алкоксигруппы, тиола и -N(R)₂;
где R представляет собой водород, (С₁-С₁₂)алкил, фенил(С₁-С₄)алкил или фенил, необязательно замещенный по фенильному кольцу заместителями, вплоть до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и (С₁-С₄)алкоксигруппы, предпочтительно метоксигруппы;
R5 означает водород и
R6 означает водород или галоген,
для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования фермента, являющегося 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD).

2. Соединение формулы (I)
,
где X означает S, SO или SO₂,
R1 и R2 по отдельности выбирают из группы, включающей
С₁-С₁₂алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может быть необязательно замещен заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, C₁-С₁₂алкоксигруппы, тиола, С₁-С₁₂алкилтио-, арилоксигруппы, -СО-арила, -CO-OR, -O-COR, -ОСО-гетероарила и группы -N(R)₂;
где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил и может быть необязательно замещена вплоть до 3 атомов галогена;
где указанная гетероарильная группа представляет собой тиенил, фурил или пиридил;
арил и арилС₁-С₁₂алкил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, инданила, инденила и флуоренила,
при этом алкильная часть может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами, и при этом арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до пяти, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, (С₁-С₁₂)алкоксигруппу, нитрогруппу, нитрил, (С₁-С₁₂)алкил, галогенированный (С₁-С₁₂)алкил, -SO₂N(R)₂ и (С₁-С₁₂)алкилсульфонил;
или где арил может быть необязательно замещен двумя группами, связанными со смежными атомами углерода и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5-, 6- или 7-членных колец, необязательно содержащих вплоть до трех гетероатомов, таких, как азот или кислород, причем число атомов азота составляет 0-3 и число атомов кислорода составляет каждое 0-2,
при этом циклическая система из колец может быть необязательно также замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₁₂)алкил, где гетероарил выбирают из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₁₂)алкила, галогенированного (С₁-С₈)алкил, -CO-OR, арила или арилоксигруппы,
при этом арильную группу выбирают из фенила или нафтила, и она может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех;
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, диоксолил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, дигидро-1H-пирролил и 1,3-дигидробензимидазолил, при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₁₂)алкил, гидроксил, (С₁-С₁₂)алкоксигруппу и арил(С₁-С₁₂)алкил;
или R2 сам по себе может быть независимо выбран из -CO-R или -CO-O-R;
причем R1 и R2 не могут одновременно быть незамещенным алкилом и
при этом R2 должен быть отличным от метила, если все заместители R3, R5 и R6 одновременно означают водород, и R4 означает водород или метил;
R3 и R4 по отдельности выбирают из группы, включающей водород, оксогруппу, тиогруппу, галоген или дигалоген, -CO-R, предпочтительно СНО, -CO-OR, нитрил, -CO-N(R)₂, -O-CO-R, -OR, -SR, -N(R)₂, -(С₁-С₁₂)алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может необязательно содержать заместители, вплоть до трех, выбранные по отдельности из группы, состоящей из гидроксила, (С₁-С₁₂)алкоксигруппы, тиола и -N(R)₂;
где R означает водород, (С₁-С₁₂)алкил, фенил(С₁-С₄)алкил или фенил,
необязательно замещенный по фенильному кольцу заместителями, вплоть до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и
(С₁-С₄)алкоксигруппы, предпочтительно метоксигруппы,
R5 означает водород,
R6 означает водород или галоген, и
углеводородная цепочка -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- шестичленного кольца является насыщенной или содержит одну или две двойные связи между атомами углерода;
при этом шестичленное кольцо, включающее углеводородную цепочку -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, должно быть ароматическим кольцом, если все заместители R3, R4, R5 и R6 являются одновременно атомами водорода;
для использования при лечении и/или предупреждении зависимого от стероидного гормона заболевания или нарушения, предпочтительно зависимого от стероидного гормона заболевания или нарушения, требующего ингибирования фермента, являющегося 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD), наиболее предпочтительно - требующего ингибирования фермента 17β-HSD типа 1, 17β-HSD типа 2 или 17β-HSD типа 3.

3. Соединение формулы (I)
,
где Х означает S, SO или SO₂,
R1 и R2 по отдельности выбирают из группы, включающей
С₁-С₁₂алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным, и может быть необязательно замещен заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, C₁-С₁₂алкоксигруппы, тиола, С₁-С₁₂алкилтио-, арилоксигруппы, -СО-арила, -CO-OR, -O-COR, -O-СО-гетероарила и группы -N(R)₂;
где указанная арильная группа представляет собой фенил или нафтил и может быть необязательно замещена вплоть до 3 атомов галогена;
где указанная гетероарильная группа представляет собой тиенил, фурил или пиридил;
арил и арилС₁-С₁₂алкил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, инданила, инденила и флуоренила, при этом алкильная часть может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами, и при этом арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до пяти, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, (С₁-С₁₂)алкоксигруппу, нитрогруппу, нитрил, (С₁-С₁₂)алкил, галогенированный (С₁-С₁₂)алкил, -SO₂N(R)₂ и (С₁-С₁₂)алкилсульфонил;
или где арил может быть необязательно замещен двумя группами, связанными со смежными атомами углерода и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5-, 6- или 7-членных колец, необязательно содержащих вплоть до трех гетероатомов, таких, как азот или кислород, причем число атомов азота составляет 0-3, и число атомов кислорода составляет каждое 0-2,
при этом циклическая система из колец может быть необязательно также замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₁₂)алкил, где гетероарил выбирают из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₁₂)алкила, галогенированного (С₁-С₈)алкила, -CO-OR, арила или арилоксигруппы, при этом арильную группу выбирают из фенила или нафтила, и она может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех;
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, диоксолил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, дигидро-1Н-пирролил и 1,3-дигидробензимидазолил, при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₁₂)алкил, гидроксил, (С₁-С₁₂)алкоксигруппу и арил(С₁-С₁₂)алкил;
или R2 сам по себе может быть независимо выбран из -CO-R или -CO-O-R;
причем R1 и R2 не могут одновременно быть незамещенным алкилом, и при этом R2 должен быть отличным от метила, если все заместители R3, R5 и R6 одновременно означают водород, и R4 означает водород или метил;
R3 и R4 по отдельности выбирают из группы, включающей водород, оксогруппу, тиогруппу, галоген или дигалоген, -CO-R, предпочтительно СНО, -CO-OR, нитрил, -CO-N(R)₂, -O-CO-R, -OR, -SR, -N(R)₂, -(С₁-С₁₂)алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и может необязательно содержать заместители, вплоть до трех, выбранные по отдельности из группы, состоящей из гидроксила, (С₁-С₁₂)алкоксигруппы, тиола и -N(R)₂;
где R означает водород, (С₁-С₁₂)алкил, фенил(С₁-С₄)алкил или фенил, необязательно замещенный по фенильному кольцу заместителями, вплоть до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и (С₁-С₄)алкоксигруппы, предпочтительно метоксигруппы,
R5 означает водород,
R6 означает водород или галоген, и
углеводородная цепочка -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- шестичленного кольца является насыщенной или содержит одну или две двойные связи между атомами углерода;
при этом шестичленное кольцо, включающее углеводородную цепочку -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, должно быть ароматическим кольцом, если все заместители R3, R4, R5 и R6 являются одновременно атомами водорода;
при условии, что упомянутое соединение не означает метиловый эфир (3-бензил-7-трет-бутил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-уксусной кислоты или 2,3-дибензил-7-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-4]пиримидин-4-он.

4. Соединение формулы (I) по п.3, где шестичленное кольцо, содержащее углеводородную цепочку -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, является ароматическим кольцом.

5. Соединение формулы (I) по п.3, где шестичленное кольцо, содержащее углеводородную цепочку -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, отлично от ароматического кольца, и где по крайней мере один из заместителей от R3 до R6 отличен от атома водорода.

6. Соединение формулы (I) по п.3, где R2 выбирают из группы, включающей -(C₁-С₈)алкил, который может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и который может необязательно содержать заместители, вплоть до трех, выбранные по отдельности из группы, содержащей гидроксил, (C₁-С₈)алкоксигруппу, тиол, (С₁-С₈)алкилтиогруппу, арилоксигруппу, -СО-O-(С₁-С₈)алкил и -O-CO-R',
при этом упомянутая арильная группа является фенилом или нафтилом и может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех;
арил и арил(С₁-С₈)алкил, где арил выбирают из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, инданил, инденил и флуоренил,
при этом арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до пяти, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, (C₁-С₈)алкоксигруппу, нитрогруппу, нитрил, галогенированный (С₁-С₈)алкил, -SO₂-N(R')₂, гетероарил и гетероарил(С₁-С₈)алкил, который выбирают из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, (C₁-С₈)алкил, галогенированный (С₁-С₈)алкил, арил или арилоксигруппу,
при этом арильную группу выбирают из фенила или нафтила, и она может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех;
-CO-R',
и
-CO-O-R',
где R' означает водород или (С₁-С₈)алкил.

7. Соединение формулы (I) по п.6, где R2 означает
i) остаток формулы (II)
,
где R7 означает водород, галоген, гидроксил или (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу,
R8 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил,
R9 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или -SO₂-N(C₁-C₄алкил)₂,
R10 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил,
R11 означает водород, галоген, гидроксил или (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или
ii) -(С₁-С₈)алкил, где алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным;
-(С₁-С₄)алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей
-CO-O-R'',
-OR'',
-O-Ar, где Ar означает фенил, необязательно замещенный галогеном,
-O-CO-R'',
фенил или бифенил, необязательно замещенные по фенильной группе (C₁-С₄)алкоксигруппами, вплоть до трех, предпочтительно метоксигруппами,
-CO-O-R'',
-CO-R'', предпочтительно -СНО,
-нафтил,
-гетероарил, который может быть выбран из группы, включающей тиенил, фурил, пиридинил, бензотиенил и пиразолил,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, (C₁-С₄)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил, фенил и феноксигруппу,
при этом фенильная группа может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех, где R'' означает водород или (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил или этил.

8. Соединение формулы (I) по п.7, где R2 выбирают из группы, включающей фенил, метоксифенил, триметоксифенил, тригидроксифенил, 3,5-дигидрокси-4-метоксифенил, 2-бром-3,4,5-триметоксифенил, 2-бром-5-метоксифенил, 2-хлор-3,4,5-триметоксифенил, цианофенил, фторфенил, ди(трифторметил)фенил, дифторфенил, дихлорфенил, 4-N,N-дипропилсульфонамид, метил, циклопропил, циклопентилэтил, 1-этилпентил, 2-метилпроп-1-енил, пропил, бензил, фенетил, бифенилметил, диметоксибензил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил, бензотиенил, бромтиенил, 1-фенил-5-трифторметил-4Н-пиразол-4-ил, 2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил, гидроксиметил, ацетилоксиметил, метоксиметил, -СН₂-СО-O-СН₃, -СН₂-СО-O-СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂-СО-O-СН₂-СН₃, 1-(3-хлорфенокси)-1-метилэтил, -СНО и -СО-О-СН₃.

9. Соединение формулы (I) по п.8, где R2 означает метоксифенил, триметоксифенил, 2-бром-3,4,5-триметоксифенил, 2-хлор-3,4,5-триметоксифенил, тиенил или пропил.

10. Соединение формулы (I) по п.3, где R1 выбирают из группы, включающей -(С₁-С₈)алкил, который может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным и который может необязательно содержать заместители, вплоть до трех, выбранные по отдельности из группы, включающей гидроксил, (C₁-С₈)алкоксигруппу, тиол, -NH₂, (С₁-С₈)алкилтиогруппу, арилоксигруппу, -СО-арил, -СО-O-(С₁-С₈)алкил, -O-СО-(С₁-С₈)алкил, -O-СО-гетероарил и -N((С₁-С₈)алкил)₂, при этом упомянутая арильная группа означает фенил или нафтил и может быть необязательно замещена атомами галогена, вплоть до трех, при этом упомянутая гетероарильная группа означает тиенил, фурил или пиридинил;
арил и арил(С₁-С₈)алкил, арильную часть которого выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, инданила, инденила и флуоренила, где алкильная часть может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами, и
где арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до пяти, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, (C₁-С₈)алкоксигруппу, (С₁-С₈)алкилсульфонил, -SO₂-N(/C₁-C₈/алкил)₂, (С₁-С₈)алкил, галогенированный (С₁-С₈)алкил, или такой арил может быть необязательно замещен двумя группами, присоединенными к смежным атомам углерода и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5- или 6-членных колец, необязательно содержащих вплоть до трех гетероатомов, таких, как азот или кислород, причем число атомов азота составляет 0-3, и число атомов кислорода составляет каждое 0-2, при этом циклическая система из колец может быть необязательно также замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₈)алкил, где гетероарильную часть выбирают из группы, включающей хинолинил, тиазолил, пиримидинил, фурил, пиридинил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиразинил, индолил, изохинолинил, бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₈)алкила и -СО-O-(С₁-С₈)алкила;
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, диоксолил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, дигидро-1H-пирролил и 1,3-дигидробензимидазолил, при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₈)алкил, гидроксил, (C₁-C₈)алкоксигруппу и арил(С₁-С₈)алкил.

11. Соединение формулы (I) по п.10, где R1 выбирают из группы, включающей
-(С₁-С₈)алкил, где алкил может быть линейным, циклическим или разветвленным;
-(С₁-С₄)алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -O-R'', -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R'' и -N(R'')₂;
арил и арил(С₁-С₄)алкил, где арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, инданил и флуоренил,
где алкильная часть может быть необязательно замещена гидроксильной группой, и где арильная часть может быть замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена -O-R'', -SO₂-R'', -SO₂-N(R'')₂, или
такой арил может быть необязательно замещен двумя группами, присоединенными к смежным атомам углерода и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5- или 6-членных колец, необязательно содержащих вплоть до двух атомов кислорода, при этом циклическая система из колец может быть необязательно дополнительно замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильную часть выбирают из группы, включающей хинолинил, тиазолил, пиримидинил, фурил, пиридинил, пиразинил и тиенил,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, -(C₁-С₄)алкил и
-CO-O-R'';
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₄)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, включающей пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофурил и диоксолил,
при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, и -(С₁-С₄)алкил-Ar, предпочтительно бензил или фенетил;
где Ar означает фенил, необязательно замещенный галогеном или метоксигруппой,
HetAr означает тиенил, фурил, пиридинил, и
R'' означает водород или (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил или этил.

12. Соединение формулы (I) по п.11, где R1 выбирают из группы, включающей циклопропил, бутил, изобутил, 3-метилбутил, циклогексил, бензил, фенетил, 2-гидрокси-2-фенилэтил, метоксибензил, 5-бром-2-метоксибензил, 5-бром-2-гидроксибензил, 3,4-дихлорбензил, 3,4-дигидроксибензил, 4-метилсульфонилбензил, 4-аминосульфонилфенетил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил, фенил, флуоренил, инданил, 3-оксо-2,3-дигидробензофуранил, хинолинил, метилтиазолил, 2-СН₃-O-СО-пиразинил, фурилметил, пиридинилметил, тиенилэтил, тиенилметил, пиридинилэтил, бромфурилметил, бензилпиперидинил, морфолинилэтил, 2-оксо-пирролидинилпропил, тетрагидрофурилметил, 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, 2-оксо-2-фенилэтил, -СН₂-СН₂-СН₂-СО-О-СН₃, феноксиэтил, этиловый эфир тиофен-2-карбоновой кислоты и диметиламиноэтил.

13. Соединение формулы (I) по п.12, где R1 выбирают из группы, включающей изобутил, 3-метилбутил, бензил, тетрагидрофурилметил, фурилметил, 5-бромфуран-2-илметил, 5-бром-2-метоксибензил, этиловый эфир тиофен-2-карбоновой кислоты и метоксиэтил.

14. Соединение формулы (I) по п.3, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, оксогруппы, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', галогена, тиогруппы, -S-R' и -S-Ar,
где R' означает водород или (С₁-С₈)алкил,
Ar означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную или метоксигруппу.

15. Соединение формулы (I) по п.14, где R3 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, оксогруппу, хлор, бром, фенокси-, фенилтио-, (С₁-С₄)алкокси-, (C₁-С₄)алкилтиогруппу и -O-СО-(С₁-С₄)алкил.

16. Соединение формулы (I) по п.13, где R3 выбирают из группы, включающей гидроксил, оксогруппу, -O-СО-СН₃ и группу -S-этил.

17. Соединение формулы (I) по п.3, где R4 выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидроксилом;
-CO-R', -CO-O-R', галоген и дигалоген, где R' означает водород или (С₁-С₈)алкил.

18. Соединение формулы (I) по п.17, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -СО-Н, -СО-O-СН₂-СН₃, брома, диброма, хлора, дихлора, гидроксиметила и метила.

19. Соединение формулы (I) по п.18, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, брома и -СО-Н,

20. Соединение формулы (I) по п.3, где R6 означает водород.

21. Соединение формулы (I) по п.3
,
где X означает S или SO₂,
R1 выбирают из группы, включающей:
-(С₁-С₈)алкил, который может быть линейным, циклическим или разветвленным, -(C₁-С₄)алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -O-R'', -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R'' и -N(R'')₂, арил и арил(С₁-С₄)алкил, где арильную часть выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила и флуоренила,
где алкильная часть может быть необязательно замещена одной гидроксильной группой, и
где арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, -O-R''; -SO₂-R'', -SO₂-N(R'')₂, или
где арил может быть необязательно замещен двумя группами, присоединенными к смежным углеродным атомам и объединенными в насыщенную циклическую систему из 5- или 6-членных колец, необязательно содержащих до двух атомов кислорода, при этом циклическая система из колец может быть необязательно дополнительно замещена оксогруппой;
гетероарил и гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильную часть выбирают из группы, включающей хинолинил, тиазолил, пиримидинил, фурил, пиридинил, пиразинил и тиенил,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, гидроксил, -(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)алкил и
-CO-O-R'';
циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₄)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила и диоксолила,
при этом циклогетероалкильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до двух, выбранными по отдельности из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, и -(С₁-С₄)алкил-Ar, предпочтительно бензил или фенетил;
R2 выбирают из группы, включающей
i) остаток формулы (II)
,
где R7 означает водород, галоген, гидроксил или (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу,
R8 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил,
R9 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или N,N-ди(С₁-С₄)алкилсульфонамид,
R10 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, гидроксил, нитрил, галоген или галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил,
R11 означает водород, галоген, гидроксил или (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу; и
ii) -(C₁-C₈)алкил, который может быть линейным, циклическим, разветвленным или частично ненасыщенным;
-(С₁-С₄)алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO-O-R'', -OR'', -O-Ar, где Ar означает фенил, необязательно замещенный галогеном; -O-CO-R'' и фенила или бифенила, необязательно замещенных по фенильной группе (С₁-С₄)алкоксигруппами, вплоть до трех, предпочтительно метоксигруппами,
-CO-O-R'',
-CO-R'', предпочтительно -СНО,
-нафтил и
-гетероарил, который может быть выбран из группы, состоящей из тиенила, фурила, пиридинила, бензотиенила и пиразолила,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными по отдельности из группы, включающей галоген, (C₁-С₄)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметил, фенил и феноксигруппу,
при этом фенильная группа может быть замещена атомами галогена, вплоть до трех;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, оксогруппы, -O-R'', -O-Ar, -O-CO-R'', галогена, тиогруппы, групп -S-R'' и -S-Ar;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₄)алкила, необязательно замещенного гидроксилом; -CO-R'', -CO-O-R'', галогена и дигалогена;
где Ar означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы или метоксигруппы,
HetAr означает тиенил, фурил, пиридинил и
R'' означает водород или (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил или этил.

22. Соединение формулы (I) по п.21, где R1 выбирают из группы, включающей:
-(С₃-С₈)алкил, который может быть линейным, циклическим или разветвленным, -(C₁-С₄)алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкоксигруппы, гидроксила и -O-CO-HetAr, фенил(С₁-С₄)алкил,
где арильная часть может быть необязательно замещена заместителями, вплоть до трех, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)алкоксигруппы и гидроксила,
гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильную часть выбирают из группы, состоящей из пиримидинила, фурила, пиридинила и тиенила,
при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными по отдельности из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)алкоксигруппы и гидроксила, и
циклогетероалкил(С₁-С₄)алкил, где циклогетероалкильную часть выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила,
R2 выбирают из группы, включающей
i) остаток формулы (II)
,
где R7 означает водород, бром, хлор или фтор,
R8 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или гидроксил,
R9 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или гидроксил,
R10 означает водород, (С₁-С₄)алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или гидроксил,
R11 означает водород, и
ii) -(С₃-С₆)алкил, который может быть линейным, циклическим или разветвленным, необязательно замещенным группами -O-СО(С₁-С₄)алкил или
-СО-O-(С₁-С₄)алкил;
-гетероарил, который может быть выбран из группы, состоящей из тиенила, фурила, пиридинила, бензотиенила и пиразолила;
R3 выбирают из группы, включающей водород, оксогруппу, гидроксил, (C₁-С₄)алкоксигруппу, -O-СО(С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)алкилтиогруппу;
R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, СНО, -СО(С₁-С₄)алкил, и R6 означает водород или бром.

23. Соединение формулы (I) по п.22, где
R1 выбирают из группы, включающей изобутил, 3-метилбутил, бензил, тетрагидрофурилметил, фурилметил, 5-бромфуран-2-илметил, 5-бром-2-метоксибензил, этиловый эфир тиофен-2-карбоновой кислоты и метоксиэтил;
R2 выбирают из группы, включающей метоксифенил, триметоксифенил, 2-бром-3,4,5-триметоксифенил, 2-хлор-3,4,5-триметоксифенил, тиенил и пропил;
R3 выбирают из группы, включающей гидроксил, оксогруппу, -O-СО-СН₃ и -S-этил;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, брома и СНО, и R6 означает водород или бром.

24. Соединение формулы (I) по п.23, где
R1 означает линейный, циклический или разветвленный -(С₃-С₈)алкил,
R2 означает триметоксифенил, 2-бром-3,4,5-триметоксифенил или 2-хлор-3,4,5-триметоксифенил,
R3 означает водород или гидроксил,
R4 означает водород,
R6 означает водород или бром, и
где шестичленное кольцо, содержащее углеводородную цепочку -C(R3)-C(R4)-C(R5)-
C(R6)-, является ароматическим кольцом.

25. Соединение формулы (I) по п.3, где Х обозначает S.

26. Соединение формулы (I) по п.3, выбранное из группы, включающей
3-бензил-8-этилсульфанил-2-(n-метоксифенил)-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбальдегид,
3-бензил-2-(n-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбальдегид,
3-бензил-8-этилсульфанил-2-(n-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбальдегид,
3-бензил-8-гидрокси-2-тиофен-2-ил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(8-гидрокси-4-оксо-2-тиофен-2-ил-4Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил)-этиловый эфир тиофен-2-карбоновой кислоты,
3-бутил-8-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-8-гидрокси-2-пропил-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-4-оксо-2-пропил-3,4-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-8-иловый эфир уксусной кислоты,
3-(5-бромфуран-2-илметил)-8-гидрокси-2-пропил-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-(5-бромфуран-2-илметил)-4-оксо-2-пропил-3,4-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-8-иловый эфир уксусной кислоты,
8-гидрокси-3-изобутил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-2-(2-хлор-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
7-бром-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
8-гидрокси-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
5-бром-3-изобутил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
2-(2-хлор-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(2-хлор-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-3-(2-метилбутил)-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
7-бром-8-гидрокси-3-(2-метоксиэтил)-2-тиофен-2-ил-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бутил-8-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он и
3-бутил-2-(2,4-дифторфенил)-8-гидрокси-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он.

27. Соединение формулы (I), как определено в одном из пп.3-26, обладающее свойствами ингибитора фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD) типа 1, 17β-HSD типа 2 и/или 17β-HSD типа 3.

28. Применение соединения формулы (I), как определено в одном из пп.3-26, для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD) типа 1, типа 2 и/или типа 3.

29. Применение по п.28, где зависимое от стероидного гормона заболевание или нарушение выбирают из группы, включающей рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичников, рак матки, рак эндометрия и гиперплазию эндометрия, эндометриоз, фибромы матки, лейомиому матки, аденомиоз, дисменорею, меноррагию, метроррагию, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, угри, себорею, гирсутизм, андрогенную алопецию, преждевременное половое созревание, надпочечную гиперплазию, синдром поликистоза яичников и остеопороз.

30. Применение соединения формулы (I), как определено в одном из пп.3-26, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы, наиболее предпочтительно 17β-HSD типа 1, 17β-HSD типа 2 или 17β-HSD типа 3.

31. Применение по п.30, где зависимое от стероидного гормона заболевание или нарушение выбирают из группы, включающей рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичников, рак матки, рак эндометрия и гиперплазию эндометрия, эндометриоз, фибромы матки, лейомиому матки, аденомиоз, дисменорею, меноррагию, метроррагию, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, угри, себорею, гирсутизм, андрогенную алопецию, преждевременное половое созревание, надпочечную гиперплазию, синдром поликистоза яичников и остеопороз.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1, типа 2 или типа 3, содержащая в качестве активного средства по крайней мере одно из соединений формулы (I), как определено в одном из пп.3-26, и по крайней мере фармацевтически приемлемый носитель.